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Biochimie structurale - Biochimie des lipides
Chapitre 5 :
Lipides hydrolysables
Docteur François LAPORTE
MED@TICE PCEM1 - Année 2006/2007
Faculté de Médecine de Grenoble - Tous droits réservés.
Lipides hydrolysables
Classification des lipides
Acetyl coenzyme A
Acides gras
Acides gras
Non estérifiés
Non hydrolysables
Isoprénoïdes
Eicosanoïdes
Prostaglandines
Leucotriènes
thromboxanes
prostacyclines
Diterpènes
Vitamine E
Vitamine K
Vitamine A
Triterpènes
Tétraterpènes
Stéroïdes
Caroténoïdes
B-carotène
Cholestérol
Lycopène
Hormones
Acides biliaires Cryptoxanthine
Vitamine D
Hydrolysables
Phospholipides
Phosphoglycérides
acylglycérides
glycérolipides
sphingomyéline
Glycolipides
gangliosides
cérébrosides
sulfatides
stérides
protéolipides
Structure - Composition
¾ La plupart des lipides naturels sont constitués d’acides
gras liés
- par une liaison ester à un alcool: f glycérol
f cholestérol
- par une liaison amide à une amine f sphingosine
¾ Ils peuvent comporter d’autres éléments hydrolysables:
- acide phosphorique
- bases organiques
- sucres
Classification
¾ Lipides simples (lipides neutres)
- l’hydrolyse de ces lipides donne au maximum
deux catégories de constituants
¾ Lipides complexes (lipides polaires)
- l’hydrolyse de ces lipides donne au moins trois
catégories de constituants
Esters du cholestérol
Estérification de la fonction alcool du carbone 3 du
cholestérol et le groupement carboxyle d’un acide gras.
Oléate de cholestérol
O
H3C
HO
- transport du cholestérol (lipoprotéines)
- stockage du cholestérol (foie, surrénales)
- accumulation dans les macrophages (C. spumeuses)
Formation des esters du cholestérol
¾ Lecithine-Cholesterol Acyltransférase (plasma)
Cholestérol +
phosphatidylcholine
Stérides +
Lysophosphatidylcholine
¾ Acyl-CoA:Cholesterol Acyltransférase (foie)
Cholestérol + acyl-CoA
Stérides + CoA-SH
acides gras estérifiant le cholestérol
16:0 18:0 18:1 18:2 20:4
Plasma (LCAT)
12
2
27
45
8
Foie (ACAT)
23
10
28
22
6
François Laporte juillet 2005
li id
8
PCEM 1 Biochimie des
Le glycérol
¾ Produit du catabolisme du glucose
¾ Tri-alcool (2 primaires, 1 secondaire)
¾ Pas de carbone asymétrique
H
H C OH
HO C H
H C OH
H
Triacylglycérols
¾ Lipides de réserve énergétique pour les
animaux (graisses) et les végétaux (huiles)
¾ Les 3 fonctions alcool du glycérol sont
estérifiées chacune avec un acide gras
H
O
O H C O C
H3C
C O C HO
H COC
H
CH3
CH3
Stéréochimie - Nomenclature
¾ Lorsque R1 ≠ R3 (cas le plus fréquent) le
carbone central est asymétrique
¾ Stereospecific numbering (sn)
H
1
H C OOCR1
2
2RCOO C H
3
H C OOCR3
H
Position sn-1
Position sn-2
Position sn-3
Distribution des acides gras
¾ 95% des TAG sont stockés dans le tissu adipeux
¾ AG saturés ≈ 36 % (position sn-1)
¾ AG mono-insaturés ≈ 53 % (position sn-2 et sn-3)
¾ AG poly-insaturés ≈ 8 % (position sn-3)
Distribution des acides gras (%) dans les TAG du tissu adipeux humain
Position
sn-1
sn-2
sn-3
14:0 16:0 16:1 18:0 18:1 18:2 18:3
4 42
3 15 27
6
1
6
1 12
2 55
4
2
4 18
5
6 56 10
1
d’’après W.W. Christie www.lipidlibrary.co.uk
Monoacylglycérols (1)
¾ Produits de la digestion des lipides par les lipases
¾ Aucune lipase n’est spécifique de sn-1 ou sn-3
¾ Hydrolyse des esters en position sn-1 et sn-3
H
H
1
H C OOCR1 Lipase
2RCOO
2
C H
3
H C OOCR3
H
pancréatique
H C OH
2RCOO
2
C H
H C OH
H
Monoacylglycérols (2)
¾ Les plus polaires des lipides simples
¾ Isomérisation en sn-1 et sn-3 des 2-acylglycérols
(inhibée in vitro par les ions borates BO33−)
¾ Tensioactifs utilisés dans l’alimentation (émulsifiants,
agents de texture E471, E472) et en cosmétique.
¾ Activité cannabimimétique du 2-arachidonoylglycérol
¾ Activité angiogénique du 1-butyrylglycérol produit au
cours de la différentiation des adipocytes
Diacylglycérols
¾ Stéréo-isomères sn-1,2-, sn-2,3-, sn-1,3-DAG
¾ Isomérisation (inhibée in vitro par les ions borates)
¾ sn-1,2-diacylglycérols
- Formés à partir des phosphatidylinositols.
- Messagers secondaires (signalisation cellulaire)
- Activateurs de la PKC.
- Riches en acide arachidonique
H 3C
H
O
O H
C O
C
C O
C
H
C OH
H
CH 3
H
sn-1,2-DAG
Glycérophospholipides
¾ Acide phosphorique estérifié en sn-3 du glycérol
± aminoalcool ou sucre alcool
¾ Acide gras (saturé) estérifié en sn-1
¾ Acide gras estérifié en sn-2 (insaturé)
H
O
CH3
O H C O C
H3C
C O C H O
H C O P O
Phosphatidyl-choline
H
O
CH3
+
N CH3
CH3
Structure des glycérophospholipides
Ac. phosphatidiques
Ac. lysophosphatidiques
Phosphatides
Lysophosphatides
Acides phosphatidiques
H
O
H C O C R1
1,2-diacyl-sn-glycérol3-phosphate
O
R2 C O C H
O
H C O P OH
H
O
• Caractère acide marqué
• Précurseurs des glycérophospholipides et des TAG
Acides lysophosphatidiques
H
O
H C O C R1
1-acyl-sn-glycérol-3-phosphate
HO C H
O
¾ Synthése par:
• les plaquettes activées
• les adipocytes
• les cellules tumorales ovariennes.
H C O P OH
H
O
¾ Induit prolifération, différenciation migration cellulaire
¾ Rôle dans le développement des métastase osseuses
glycérophosphatides
Dérivés des acides phosphatidiques dans
lesquels l’acide phosphorique est estérifié avec
un aminoalcool ou un sucre alcool
H
O
CH3
O H C O C
H3C
C O C H O
H C O P O
H
O
R
Alcools constituants les phosphatides
H
H
HO C
H
C
CH3
H
N CH3
H
H C
+
CH3
Choline
HO C H NH3+
H
Ethanolamine
O C O
OH OH
OH
H C
HO C H NH3+
H
Sérine
OH
OH
OH
Myo-inositol
Phosphatidylcholines
1,2-diacyl-sn-glycérol-3-phosphorylcholine (lécithines)
• le plus abondant des lipides membranaires (couche ext.)
• dipalmitoyl-phosphatidylcholine Ö surfactant pulmonaire
• electriquement neutres au pH physiologique
H
O
CH3
O H C O C
H3C
C O C H O
H C O P O
H
O
CH3
+
N CH3
CH3
Phosphatidyléthanolamines
1,2-diacyl-sn-glycérol-3-phosphoryléthanolamine (céphalines)
• abondant dans les membranes (couche interne)
• electriquement neutres au pH physiologique
• plus riche en acide arachidonique et DHA que les PC
H
O
CH3
O H C O C
H3C
C O C H O
H C O P O
H
O
NH3+
N-acyléthanolamines - Anandamide
N-arachidonoyléthanolamine
Anandamide
Δ9-tétrahydrocannabinol
O
N
H
OH
OH
O
• Endocannabinoïde, ligand des récepteurs CB1 et CB2
• Activités anti-inflammatoire, antidouleur, antitumorale ?
Synthèse de l’anandamide
CH2OOCR
CH2OOCR
R'COO CH O
COPO
H2 O
NH3+
R'COO CH O
COP
H2 O
PE
O
NH C-Ac Arachidonique
O
N-acyl-PE
O
CH2OOCAc Arachidonique
CH3
R'COO CH O
COPO
H2 O
+
HO
NH C-Ac Arachidonique
Anandamide
N CH3
CH3
PC
CH2OOCR
R'COO CH
Ac. phosphatidique
O
C O P OH
H2
O
Phosphatidylsérines
1,2-diacyl-sn-glycérol-3-phospho-L-sérine
• dans la couche interne des membranes (myéline)
• charge nette négative au pH physiologique
• C18:0 en sn-1
• C18:1 ou C20:4 (plasma), C22:6 (cerveau) en sn-2
H
O
O H C O C
H3C
C O C H O
H C O P O
H
O
COO
-
NH3+
CH3
Phosphatidylinositols (1)
sn-1-stearoyl-sn-2-arachidonoyl-sn-glycérophosphorylinositol
• constituant de la couche interne des membranes
• fortement polaires, charge nette négative au pH physiologique
H
O
O H C O C
H 3C
CH3
C O C H O
H C O P
H
O
OH
O
OH
OH
OH
OH
Phosphatidylinositols (2)
¾ jusqu’à 10% des phospholipides dans le cerveau
¾ 80% d’une seule molécule:
C18:0 en sn-1 et C20:4 en sn-2
¾ principale source d’acide arachidonique pour la
synthèse des eicosanoïdes
¾ source des phosphatidylinositol phosphates (PIP)
¾ source de diacylglycérol (avec les PIP)
¾ liaison avec les protéines membranaires:
- Ancrage par l’intermédiaire de résidus glucidiques
- Interactions électrostatiques non spécifiques
Phosphatidylinositol phosphates
• phosphorylation de l’inositol par des kinases spécifiques
• déphosphorylation par des phosphatases (cycle futile)
• 1 à 3% du phosphatidylinositol
P
Phosphatidylinositol 4-phosphate
Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate
(Phosphatidylinositol 3-phosphate)
O
6
OH
1
OH
2
OPO 3
5
4
OH
3
OPO 3
Mécanisme d’action des PIP
PIP2
PLC
DAG
IP3
OPO3 OH
OH
OPO3
P
O
OH
OH
OPO3
OH
OPO3
OH
OPO3
PKC
réponse
cellulaire
Ê Ca++
réponse
cellulaire
Lysophosphatides
• une mole d’acide gras par mole de lipide
• présents en faible concentration dans les tissus
• produits par hydrolyse enzymatique des phosphatides
• rôle dans la signalisation cellulaire (lyso PC, PS, PI)
• dérivés polaires
• toxiques (détergents)
H
O
CH3
H C O C
HO C H O
H C O P O
H
O
R
Hydrolyse par les phospholipases
Phospholipase A1
Phospholipase A2
H
O
H CO
C
CH3
O
H3C
C
OCH
O
HCO
P
H
O
Phospholipase C
O R
Phospholipase D
Hydrolyse chimique des phosphatides
Hydrolyse alcaline ménagée
H
O
H CO
C
CH3
O
H3C
C
OCH
O
HCO
P
H
O
Hydrolyse acide
O R
Hydrolyse alcaline
drastique
Diphosphatidylglycérols (cardiolipines)
1’,3’-bis(sn-3-phosphatidyl)-sn-glycérol (structure dimérique)
Acide phosphatidique
H
1a
O
Acide phosphatidique
H C O C R1
O
2a
O
R2 C O C H
3a
O
H2
3’
H C O P O C
H
O
2’
Phosphatidylglycérol
1b
R3 C O C H
CHOH O
1’
H
2b
O
H C O C R4
3b
C O P O C H
H2
O
H
Propriétés chimiques des cardiolipines
• au moins deux carbones asymétriques
¾ réactivité différente des phosphates 1’ et 3’
¾ pKa 1’ = 2,8 pKa 3’ = 7,5
• Contiennent uniquement des acides gras en C18
(80% d’acide linoléïque)
• Liaison hydrogène avec l’hydroxyle en 2’
• Les phospholipases sont plus efficaces sur la partie 3’
• La PLD donne 1 phosphatidylglycérol + 1 acide
phosphatidique
Rôle des cardiolipines
• Seul phospholipide synthétisé dans la mitochondrie
• 20% des phospholipides de la membrane interne des
mitochondries
• 10% des phospholipides du muscle cardiaque
• Interaction avec de nombreuses protéines de la
mitochondrie (cytochrome oxydase) Ö activation
d’enzymes impliquées dans la phosphorylation
oxydative (production d’ATP)
glycérolipides éthers
Un acide gras lié en position sn-1 par une liaison:
éther
R O (CH2)nCH3
(plasmanyl-lipides)
vinyl éther
R O C C (CH2)nCH3
H H
(plasmenyl-lipides)
• La liaison éther résiste à l’hydrolyse, alcaline ou acide
• La liaison vinyl éther forme des aldéhydes par
hydrolyse acide
H
R OH
+
O
C C (CH2)nCH3
H2
Alkyldiacylglycérols
H2C
R'OC O
O R1
Liaison éther (vinyl éther)
CH
C
H2
O COR''
Liaison ester
R1 = surtout acides gras saturés et monoinsaturés en
C16 et C18
• A l’état de traces dans les tissus animaux sauf dans le
foie de certains poissons (jusqu’à 30-50% des lipides:
réserves énergétiques, contrôle de la densité ?)
Plasmalogènes
Surtout esters de l’éthanolamine et de la choline
C16:0 majoritaire en position 1
C18:2 (et C20:4) majoritaires en position 2
• Constituants des membranes cellulaires
• Signalisation intracellulaire (PLA2 spécifique)
• Protection des membranes et des lipoprotéines contre
l’oxydation
• Modifient les propriétés des membranes:
diminuent la tension superficielle
favorisent la transition phase lamellaire Ö phase hexagonale
Platelet Activating Factor (PAF)
1-alkyl-2-acetyl-sn-glycéro-3-phosphocholine
O
H3C C O
H2C
CH
O R
O
CH
+3
CH2 O P O CH2 CH2 N CH3
CH3
O
• Messager primaire, stimule un récepteur spécifique
qui active une PLC Ö production de DAG et IP3
• Actif à très faible concentration (10−11 mol/L)
Métabolisme du PAF
O
H2C O R
R C O CH
O
CH
+ 3
CH2 O P O CH2 CH2 N CH3
CH3
O
PLA2
Alkylacylphosphocholine
Acyltransférase
H2C O R
HO CH
Acétylhydrolase
O
H2C O R
H3C C O CH
O
PAF
CH
+ 3
CH2 O P O CH2 CH2 N CH3
CH3
O
Lyso-PAF
O
CH
+ 3
CH2 O P O CH2 CH2 N CH3
CH3
O
Acétyltransférase
Principaux effets du PAF
¾Agrégant plaquettaire
¾Pro-inflammatoire (activation des leucocytes)
¾Hypertenseur vasoconstriction pulmonaire (asthme)
¾Augmente la perméabilité vasculaire (œdème)
¾Réaction allergique
¾Contraction des muscles lisses
• antagonistes du PAF:
benzodiazépines, terpènes végétaux, molécules de
synthèse.
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