Analyse d`images histopathologiques haute

Analyse d’images histopathologiques haute-r´esolution guid´ees par des
connaissances expertes pour l’aide au diagnostic
´
Etablissement de rattachement : Universit´e de Strasbourg (Unistra)
Directeur : C´edric Wemmert (Unistra - Maˆıtre de conf´erences HDR)
Encadrants : Benoˆıt Naegel (Unistra - Maˆıtre de conf´erences) - Germain Forestier (UHA - Maˆıtre de conf´erences)
Unit´e d’accueil : Laboratoire des Sciences de l’Ing´enieur, de l’Informatique et de l’Imagerie (ICube) UMR Unistra/CNRS
7357
Contexte
Les avanc´ees r´ecentes en analyse d’image donnent un potentiel consid´erable pour am´eliorer le diagnostic et le traitement
des patients atteints de cancer. Dans ce cadre, la disponibilit´e d’images de coupes histologiques enti`eres offre ainsi une
nouvelle dimension d’analyse [1, 2, 3]. Lors de travaux ant´erieurs, nous avons d´evelopp´e avec succ`es une m´ethode d’analyse
d’image orient´ee objet afin d’´evaluer la structure inflammatoire micro-environnemental (iTME) du cancer du sein `a partir
d’images microscopiques de biopsies [4]. Nous souhaitons ´etendre notre approche, en nous concentrant dans un premier
temps sur le cancer du sein h´er´editaire, afin de prouver la pertinence et l’int´erˆet de notre approche. Au del`a de l’´evaluation
classique du cancer du sein, la n´ecessit´e de disposer de techniques d’analyse permettant d’identifier les patients qui pourraient
b´en´eficier de nouvelles th´erapies ciblant le micro-environnement tumoral, apparaˆıt comme crucial. L’objectif de ce travail
sera de compl´eter les techniques d’´evaluation classiques de l’´evolution du cancer, en int´egrant des connaissances expertes
et des informations s´emantiques issues d’analyses spatiales et quantitatives d’images histopathologiques, informations ne
pouvant pas ˆetre obtenues par l’´evaluation visuelle directe ou par analyse manuelle.
Sujet
Le principal objectif de cette th`ese sera de proposer de nouvelles techniques d’analyse d’images guid´ees par des connais-
sances expertes afin d’am´eliorer le diagnostic de l’´evolution du cancer sur des ´echantillons de tissus. Les d´efis `a r´esoudre
pour atteindre cet objectif sont les suivants :
– L’int´egration de donn´ees complexes et multimodales (images, donn´ees cliniques, information mol´eculaire) ;
– La gestion de la qualit´e variable des donn´ees images en fonction du pr´etraitement des tissus, des colorants utilis´es,
de l’acquisition (bruit, ´eclairage), et d’autres facteurs qui ne peuvent que partiellement ˆetre contrˆol´es lors des ´etudes
cliniques utilisant de vrais ´echantillons de biopsie.
– L’analyse d’images `a des r´esolutions diff´erentes afin de d´etecter les diff´erents objets d’int´erˆet dans l’image, comme par
exemple la pr´esence de tissus normaux adjacents `a la tumeur, la classification des compartiments du stroma tumoral,
l’extraction et la classification des cellules, l’´evaluation des structures subcellulaires, etc.
– La mise en œuvre d’algorithmes d’analyse d’images orient´es objets afin de combler le foss´e s´emantique entre l’infor-
mation objective pr´esente dans les images (c’est-`a-dire les valeurs de pixel) et les structures de haut niveau utilis´ees
par l’expert pour les interpr´eter (par exemple les diff´erents types de cellules, leur distribution spatiale, etc).
– La formalisation des diff´erents niveaux de connaissances des experts pathologistes.
– La r´ealisation d’´etudes de concordance pour ´evaluer la robustesse de l’annotation des tissus par des pathologistes
experts et la qualit´e des r´esultats de l’approche propos´ee par rapport `a ces annotations manuelles.
Dans ce contexte, le travail de th`ese visera `a d´evelopper une approche globale pour mieux r´epondre `a ces d´efis. Pour cela,
nous proposons une approche innovante, ayant les 4 caract´eristiques originales :
1. Bas´ee sur la connaissance : Afin de r´eduire la participation des experts humains au cours du processus et rendre le pro-
cessus le plus automatique possible, il est n´ecessaire, d’une part, d’´etudier, de formaliser et d’utiliser ces connaissances
expertes sur les objets d’int´erˆet et leurs relations mutuelles, ind´ependamment de leurs repr´esentations dans l’ensemble
1

de donn´ees et, d’autre part, de d´efinir les m´ecanismes, `a l’aide de ces connaissances, n´ecessaires pour leur extraction
et leur reconnaissance. Une des pistes envisag´ees est d’utiliser une repr´esentation des connaissances sous la forme
d’ontologies qui seront par la suite utilis´ees lors des traitements. L’objectif est de guider, mais aussi de reconsid´erer le
processus d’analyse et d’identification des diff´erents objets d’int´erˆet en fonction de cette connaissance.
2. Multi-´echelle : Les microscopes standards fournissent des images cytologiques ayant des r´esolutions diff´erentes. Nous
proposons de profiter de cette quantit´e d’information en proposant un processus d’analyse multi-´echelle utilisant
la r´esolution la mieux adapt´ee pour extraire les diff´erents objets d’int´erˆet et les relations entre eux. L’objectif est
d’optimiser la qualit´e de l’analyse (extraction et identification) mais ´egalement de proposer des temps de calcul
raisonnables afin d’envisager une utilisation en milieu clinique.
3. Bas´ee sur les interactions spatiales : Nous sommes convaincus que les mod`eles conventionnels de diagnostic essentiel-
lement bas´es sur le comptage des cellules peuvent ˆetre enrichis par des informations spatiales. En effet, l’organisation
spatiale des diff´erents sous-types de cellules permet d’identifier la dynamique du processus biologique repr´esent´e dans
l’image. L’objectif sera de montrer que le microenvironnement des cellules joue un rˆole pronostique important.
4. ´ Evalu´ee par comparaison `a des donn´ees cliniques : L’´evaluation qualitative et quantitative du processus d’analyse et
de l’information fournie par les nouveaux sch´emas d´efinis est un aspect essentiel de ce travail. La difficult´e d’une
telle ´evaluation est l’int´egration de donn´ees h´et´erog`enes (images, donn´ees pathologiques et cliniques). L’objectif est
d’´evaluer la m´ethode sur une grande base de donn´ees cliniques disponibles et in situ sur les nouveaux cas re¸cus par le
centre de r´ef´erence allemand du cancer au cours de la th`ese.
Pour relever les d´efis d´ecrits ci-dessus, le candidat devra lever les verrous scientifiques suivants :
– Proposer et valider de nouveaux mod`eles d’interaction extraits des images histopathologiques qui pourraient aider
le pathologiste dans sa d´emarche de diagnostique. Ces mod`eles seront obtenus par des algorithmes d’apprentissage
automatique `a l’aide de m´etriques de distance biologiquement pertinentes et de la caract´erisation des relations spatiales
entre les objets d´etect´es dans les images, en fonction des connaissances immunologiques.
– Formaliser les connaissances expertes des pathologistes sous forme d’ontologies afin qu’elles soient accessibles et
utilisables lors du processus d’extraction. Cette formalisation devra permettre de combler le foss´e s´emantique entre
les mod`eles immunologiques des pathologistes, et les caract´eristiques extraites de l’image.
– D´efinir un processus de validation bas´e sur la comparaison des donn´ees cliniques de patients, donn´ees classiques de
pathologie et des motifs extraits des images.
Comme l’un des objectifs est de proposer un prototype de logiciel pour ´evaluer le potentiel de l’approche en environnement
clinique dans un centre de r´ef´erence allemand pour le cancer, les verrous technologiques suivants seront `a relever :
– D´efinir des algorithmes efficaces capables de traiter de tr`es grandes images (images enti`eres de coupes histologiques
env. 30000 ×30000 pixel) dans un d´elai raisonnable pour ˆetre utilis´es dans un contexte clinique ;
– D´efinir un processus d’analyse capable de s’adapter `a la qualit´e des donn´ees et des connaissances. Il est n´ecessaire
d’´evaluer la qualit´e des donn´ees pour identifier les donn´ees aberrantes et ´eventuellement adapter le processus lui-mˆeme,
en fonction de cette qualit´e.
Collaborations
Ce travail de th`ese sera r´ealis´e en collaboration avec les experts pathologistes du Hannover Medical School - Patho-
logy Institute, et en particulier avec le Dr. Friedrich Feuerhake avec lequel nous travaillons depuis trois ans sur l’analyse
automatique d’images histopathologiques.
R´ef´erences
[1] Farzad Ghaznavi, Andrew J Evans, Anant Madabhushi, and Michael D Feldman. Digital imaging in pathology : Whole-
slide imaging and beyond. Annual Review of Pathology : Mechanisms of Disease, 8(1), 2012.
[2] Vincent Roullier, Olivier L´ezoray, Vinh-Thong Ta, and Abderrahim Elmoataz. Multi-resolution graph-based analysis of
histopathological whole slide images : application to mitotic cell extraction and visualization. Computerized Medical
Imaging and Graphics, 35(7) :603–615, 2011.
[3] Ajay Nagesh Basavanhally, Shridar Ganesan, Shannon Agner, James Peter Monaco, Michael D Feldman, John E To-
maszewski, Gyan Bhanot, and Anant Madabhushi. Computerized image-based detection and grading of lymphocytic
infiltration in her2+ breast cancer histopathology. Biomedical Engineering, IEEE Transactions on, 57(3) :642–653, 2010.
[4] Juliane M. Kr¨uger, C´edric Wemmert, Ludovic Sternberger, Christel Bonnas, Gabriele Dietmann, Pierre Gan¸carski, and
Friedrich Feuerhake. Combat or surveillance ? evaluation of the heterogeneous inflammatory breast cancer microenvi-
ronment. The Journal of Pathology, 2013. to appear.
2