Faut-il réaliser une radio-chimiothérapie adjuvante après exérèse d
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Evidence-based medicine Faut-il réaliser une radio-chimiothérapie adjuvante après exérèse d’un cancer du pancréas ? ce qu’il faut retenir L’intérêt de la radio-chimiothérapie après traitement chirurgical d’un cancer du pancréas avait été suggéré par des études anciennes. Elles étaient de faible effectif ou non randomisées. Deux essais randomisés plus récents n’ont pas montré de bénéfice sur la survie d’une radio-chimiothérapie Niveau de preuve 3 U ne minorité seulement des cancers du pancréas est résécable. Même dans ce cas, le pronostic reste péjoratif, avec environ 90 % de récidive. L’efficacité, jusqu’alors limitée de la chimiothérapie seule, et le recours à la radio-chimiothérapie dans les cancers du pancréas localement avancés, ont amené à tester cette association en situation adjuvante. DONNÉES DISPONIBLES Un essai randomisé américain du GITSG (1) avait suggéré que la réalisation d’une radio-chimiothérapie postopératoire (2 x 20 Gy en split course + 5FU bolus, puis 5FU pendant un an ) était associée à une augmentation de la durée de survie (tableau). Cette étude avait été arrêtée prématurément après seulement 43 patients du fait d’une augmentation significative de la médiane de survie par rapport à la chirurgie seule (dont la médiane de survie était particulièrement basse). Trente patients ultérieurs avaient reçu la même radiochimiothérapie, et leur médiane de survie (19 mois) était similaire à celle des patients traités dans l’essai précédent. D’autres séries non randomisées ont par la suite aussi suggéré une certaine efficacité de la radio-chimiothérapie adjuvante (2, 3). 22 adjuvante. Elles ne sont pas non plus exemptes de critiques méthodologiques. Des schémas d’association radio-chimiothérapie plus efficaces méritent encore d’être testés, aussi bien en préopératoire qu’en postopératoire. Un essai randomisé plus récent, ayant inclus 218 patients (4), avec un schéma de traitement similaire (mais sans 5FU prolongé), ne montrait globalement pas de différence significative de survie (tableau). Cet essai n’était pas non plus exempt de critiques méthodologiques. Les tumeurs ampullaires, dont le pronostic est meilleur, étaient incluables (45 % des patients). Il existait une tendance non significative en faveur du traitement pour les cancers du pancréas : la survie à 2 ans était de 34 % en cas de radiochimiothérapie, versus 26 % en cas de chirurgie seule (p = 0,1). L’essai de l’European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC 1) a tenté d’évaluer l’intérêt respectif de la chimiothérapie et de la radio-chimiothérapie adjuvante (5). Après résection pancréatique, les patients étaient randomisés entre radiochimiothérapie adjuvante (20 Gy en 10 fractions sur 2 semaines associés à du 5FU, 500 mg/m2 i.v., J1–J3, répété après 2 semaines) ou chimiothérapie (5FU-acide folinique selon le schéma Mayo Clinic). Les praticiens participants pouvaient à leur choix randomiser les patients dans un plan bifactoriel (observation, radiochimiothérapie seule, chimiothérapie systémique seule, ou association des deux modalités), ou bien, s’ils le souhaitaient, dans un plan de comparaison simple, chimiothérapie adjuvante versus surveillance, ou radio-chimiothérapie adjuvante versus surveillance. La randomisation était stratifiée sur l’existence de marges de résection saines ou envahies. Cinq cent quarante et un patients éligibles atteints d’un adénocarcinome pancréatique ont été inclus, 285 dans le plan bifactoriel (70 radio-chimiothérapies, La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. VII - janvier-février 2004 cancérologie Tableau. Principaux essais de radio-chimiothérapie adjuvante. Auteur Effectif ETR Traitements adjuvants Médiane survie Survie à 2 ans Commentaires (mois) Kalser 1985 (1) 43 oui – Chirurgie seule – 2 x 20 Gy + 5FU 11 20* 18 % 43 % * Faible effectif * p < 0,05 Whittington 1991 (2) 33 11 24 – Chirurgie seule – 45 Gy – 45 Gy + 5FU 15 15 16 8% 5% 34 % Protocoles successifs non Yeo 1995 (3) 22 56 non – Chirurgie seule – 2 x 20 Gy + 5FU 12 20 0 35 % Klikenbijl 1999 (4) 218 oui – Chirurgie seule – 2 x 20 Gy + 5FU 19 24,5 41 % 51 % 45 % de tumeurs ampullaires 178 178 – 2 x 20 Gy + 5FU vs – pas de radiothérapie 15,5 16,1 41 % 51 % 541 patients Analyse complexe Neoptolemos 2001 (5) Survie à trois ans ETR : essai thérapeutique randomisé. 74 chimiothérapies, 72 chimiothérapies + radio-chimiothérapies, 69 observations). Soixante-huit patients supplémentaires ont été randomisés entre radio-chimiothérapie versus abstention, et 188 entre chimiothérapie versus abstention. Le suivi médian des 227 patients vivants au moment de l’analyse était de 10 mois. La taille moyenne des tumeurs était de 3 cm, 19 % des patients avaient des limites de résection envahies, 39 % un envahissement d’une structure de voisinage à l’examen histologique, et 53 % une atteinte ganglionnaire. Les résultats globaux ne montraient pas de bénéfice de survie en cas de radio-chimiothérapie adjuvante (médiane de survie 15,5 mois chez 175 malades versus 16,1 mois chez 178 malades non traités par radio-chimiothérapie). Il existait en revanche une augmentation significative de survie chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante (médiane de survie 19,7 mois chez 238 patients versus 14 mois chez les 235 patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie). Contrairement à la radio-chimiothérapie adjuvante qui avait un effet plutôt délétère sur la survie, la chimiothérapie était associée à une augmentation de la survie à 2 ans. Un essai contrôlé avec un effectif plus important est nécessaire pour confirmer ce résultat, car il n’était significatif que dans l’analyse globale, mais pas dans l’analyse en plan bifactoriel. Au total, l’intérêt de la radio-chimiothérapie après traitement chirurgical d’un cancer du pancréas n’est pas démontré. Les modalités de la radio-chimiothérapie utilisées jusqu’à présent ne sont pas optimales. En effet, la radiothérapie en séries espacées de 20 Gy, le 5FU administré en bolus ne correspondent pas aux schémas validés dans d’autres tumeurs. La radiothérapie sur un mode étalé, avec une chimiothérapie concomitante plus efficace, méritent d’être testées. R É F É R E N C E S 1. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 1985 ; 120 : 899-903. 2. Whittington R, Bryer MP, Haller DG et al. Adjuvant therapy of resected adenocarcinoma of the pancreas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991 ; 21 : 1137-43. 3. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995 ; 221 : 721-31. 4. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region : phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999 ; 230 : 776-82. 5. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer : a randomised controlled trial. Lancet 2001 ; 358 : 1576-85. La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. VII - janvier-février 2004 Autres ? uestions non résolues ! Comment optimiser l’association radio-chimiothérapie ? ! Quel est le rôle respectif de la radiothérapie et de la chimiothérapie ? ! La gemcitabine pourra-t-elle être utilisée comme radiosensibilisant ? 23
