L`association Cotellic plus Zelboraf, deux médicaments de Roche

Communiqué de presse
F. Hoffmann-La Roche SA 4070 Bâle
Suisse Group Communications Relations avec les médias,
groupe Roche
Tél.: +41 61’688 88 88
Fax: [phone]
www.roche.com
1/5
Bâle, le 27 août 2015
L’association Cotellic plus Zelboraf, deux médicaments de Roche, est homologuée
en Suisse pour le traitement du mélanome avancé
Une nouvelle option thérapeutique pour les patients souffrant d’une forme difficile à traiter de
cancer de la peau a donné de meilleurs résultats.
Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) a annoncé aujourd’hui que l’autorité suisse de contrôle et
d’autorisation des produits thérapeutiques (Swissmedic) avait homologué l’association Cotellic®
(cobimetinib) plus Zelboraf® (vemurafenib) pour le traitement du mélanome avancé. La Suisse est ainsi le
premier pays à mettre ce traitement combiné à disposition des patients.
L’homologation de Zelboraf en 2011 a constitué une première amélioration du traitement du mélanome
avancé. Molécule inhibant de manière ciblée la voie de signalisation MAPK au sein de la cellule cancéreuse
(protéine kinase mutée BRAF), Zelboraf a permis de prolonger de 4 mois la survie globale (survie globale
médiane de 13,6 mois) par comparaison avec la dacarbazine, chimiothérapie usuelle.1-4
Les chercheurs ont découvert une activation fréquente d’une autre protéine kinase, appelée MEK, lors de
mélanome exprimant une mutation de BRAF. Cette découverte a été à l’origine du développement de
Cotellic, un inhibiteur de MEK. La double inhibition de BRAF et de MEK au niveau de la voie de
signalisation MAPK a représenté la deuxième percée dans le traitement ciblé des mélanomes. L’étude
d’homologation coBRIM a permis d’établir que l’association de Cotellic et de Zelboraf prolonge de manière
significative le délai jusqu’à la progression de la maladie. On a pu atteindre une survie médiane jusqu’à la
progression de la maladie de 12,3 mois. Les données de l’étude coBRIM ont été publiées en novembre 2014
dans le New England Journal of Medicine. Le Pr Reinhard Dummer, directeur adjoint de la clinique de
dermatologie de l’Hôpital universitaire de Zurich, a déclaré: «Ce traitement combiné résulte du
perfectionnement conséquent de l’utilisation d’inhibiteurs de BRAF et de MEK en monothérapie. Il permet
d’obtenir des taux de réponse supérieurs et une prolongation significative des intervalles sans progression.»

2
/
5
A propos du mélanome malin
Le mélanome malin (parfois appelé «cancer noir de la peau») est un type de cancer cutané qui, bien que rare,
est également plus agressif que les autres tumeurs cutanées.5,6 Environ la moitié des mélanomes exprime un
gène BRAF muté.7 En cas de diagnostic précoce, le mélanome se guérit généralement bien.8,9 La plupart des
patients atteints d’un mélanome avancé présentent quant à eux un pronostic défavorable. Chaque année, plus
de 232 000 cas de mélanome sont diagnostiqués dans le monde10 et plus de 55 000 personnes décèdent d’un
cancer de la peau mélanocytaire.10 Au cours des dernières années, des progrès considérables ont été
accomplis dans le traitement du mélanome métastatique, permettant ainsi d’offrir un plus grand nombre
d’options thérapeutiques aux patients atteints de cette maladie. Cependant, le mélanome malin reste encore
un problème de santé sérieux pour lequel le besoin médical est élevé et dont l’incidence n’a cessé d’augmenter
au cours des 30 dernières années.11
A propos de Zelboraf
Zelboraf a été le premier médicament sur ordonnance destiné aux patients atteints d’un mélanome
inopérable ou métastatique exprimant une mutation V600 du BRAF, détectée par une méthode validée telle
que le test de Roche cobas 4800 BRAF Mutation Test. Zelboraf n’est pas indiqué pour le traitement de
patients atteints d’un mélanome exprimant un BRAF non muté de type sauvage.12 Ce médicament est
désormais homologué dans plus de 90 pays et a déjà été utilisé pour le traitement de plus de 11 000 patients
dans le monde. Zelboraf a été codéveloppé par Roche et Plexxikon, société aujourd’hui membre du groupe
Daiichi Sankyo, aux termes d’un accord de licence et de collaboration signé en 2006 par les deux sociétés.
A propos de Cotellic
Cotellic (GDC-0973, XL518) a été découvert par Exelixis Inc. et est développé en collaboration avec Exelixis.
Cotellic est également examiné en association avec d’autres médicaments expérimentaux, y compris un agent
immunothérapeutique, dans le traitement de divers types de cancer, tels que le cancer du poumon non à
petites cellules et le cancer colo-rectal.
A propos de l’association Cotellic plus Zelboraf
Cotellic réprime de façon sélective l’activité de MEK,13 une des nombreuses protéines cellulaires appartenant
à une voie de signalisation qui intervient dans la régulation de la division cellulaire.14 Cotellic se lie à MEK,
alors que Zelboraf se lie à la protéine BRAF mutée qui fait elle aussi partie de la même voie de signalisation,
dans le but d’interrompre la signalisation hyperactive pouvant entraîner la croissance tumorale.15,16

3
/
5
L’étude d’homologation coBRIM est une étude internationale de phase III, randomisée, menée en double
insu et contrôlée contre placebo, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement combiné.
495 patients atteints d’un mélanome inopérable, localement avancé ou métastatique, présentant une
mutation V600 du gène BRAF, ont été randomisés. Les patients ont reçu Zelboraf une fois par jour à la
posologie homologuée, ainsi que Cotellic ou un placebo pendant trois semaines, suivis d’une pause d’une
semaine sans Cotellic ou placebo. Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie,
l’apparition d’une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement. Le critère d’évaluation primaire était la
survie sans progression (PFS) évaluée par le médecin investigateur. Les critères d’évaluation secondaires
étaient la PFS évaluée par un comité d’examen indépendant, le taux de réponse objective, la durée de la
réponse ainsi que d’autres indicateurs de l’innocuité, de la pharmacocinétique et de la qualité de vie. 17
Les résultats de l’étude coBRIM ont montré que les patients atteints d’un mélanome avancé exprimant une
mutation V600 du BRAF et préalablement non traité présentaient une survie sans progression (PFS) d’une
durée médiane supérieure à un an (12,3 mois) avec le traitement associant Cotellic plus Zelboraf, contre
seulement 7,2 mois avec la monothérapie par Zelboraf.18
Par ailleurs, les patients sous Cotellic plus Zelboraf ont mieux répondu au traitement que les patients
recevant Zelboraf en monothérapie. Le taux de réponse objective (ORR) pour l’association Cotellic plus
Zelboraf était de 70% (contre 50% avec la monothérapie).18 En outre, le taux de rémission complète sous
traitement combiné est passé de 10 à 15% dans le cadre du suivi ultérieur, sachant que certains patients
présentant une rémission partielle ont atteint une rémission complète après un traitement de plus d’un an. Le
profil d’innocuité de l’association Cotellic plus Zelboraf a correspondu aux données déjà connues relatives à
l’innocuité issues de l’étude BRIM-7 (phase 1b). Les effets indésirables les plus fréquents observés dans le
groupe recevant l’association ont été les suivants: diarrhées, éruptions cutanées, nausées, fièvre,
photosensibilité, modification des valeurs de la fonction hépatique, hausse de la créatine phosphokinase
(CPK, enzyme produite dans les muscles) et vomissements.
A propos de Roche et des cancers de la peau
Depuis près de vingt ans, Roche mène des recherches pour développer de nouveaux médicaments contre les
cancers de la peau. Au cours des cinq dernières années, Roche a lancé sur le marché deux nouveaux
médicaments pour les patients présentant des formes de tumeurs cutanées potentiellement défigurantes ou
fatales. Ces deux médicaments, Erivedge et Zelboraf, premiers représentants d’une toute nouvelle classe de
principes actifs, ont considérablement amélioré les options thérapeutiques pour les stades avancés des formes

4
/
5
les plus fréquentes et les plus graves de cancers cutanés. Zelboraf a été le premier médicament oral ciblé
homologué avec un test diagnostique compagnon. Erivedge est le premier inhibiteur de la voie de
signalisation hedgehog et le tout premier médicament homologué pour les stades avancés du carcinome
basocellulaire, forme la plus fréquente des cancers cutanés. Roche continue d’évaluer Zelboraf, Erivedge et
Cotellic en monothérapie et en association avec d’autres médicaments expérimentaux, tels que des
immunothérapies anticancéreuses, pour le traitement de divers types de cancer et maladies.
A propos de Roche
Roche, dont le siège est à Bâle, Suisse, figure parmi les leaders de l’industrie pharmaceutique et diagnostique
axée sur la recherche. Numéro un mondial de la biotechnologie, Roche produit des médicaments
cliniquement différenciés pour l’oncologie, l’immunologie, les maladies infectieuses, l’ophtalmologie et les
neurosciences. Roche est aussi le leader mondial du diagnostic in vitro ainsi que du diagnostic histologique
du cancer, et une entreprise d’avant-garde dans la gestion du diabète. Sa stratégie des soins personnalisés vise
à mettre à disposition des médicaments et des produits diagnostiques permettant d’améliorer de façon
tangible la santé ainsi que la qualité et la durée de vie des patients. Depuis sa fondation, en 1896, Roche n’a
cessé d’apporter une contribution majeure dans le domaine de la santé, au niveau mondial. Vingt-neuf
médicaments développés par Roche font partie de la Liste modèle de Médicaments Essentiels de
l’Organisation Mondiale de la Santé, notamment des antibiotiques, des traitements antipaludéens et des
agents chimiothérapiques permettant de sauver des vies.
En 2014, le groupe Roche, qui comptait 88 500 employés dans le monde, a consacré 8,9 milliards de francs
suisses à la recherche et au développement. Son chiffre d’affaires s’est élevé à 47,5 milliards de francs suisses.
Genentech, aux Etats-Unis, appartient entièrement au groupe Roche, qui est par ailleurs l’actionnaire
majoritaire de Chugai Pharmaceutical, Japon. Pour de plus amples informations, veuillez consulter
www.roche.com.
Tous les noms de marque mentionnés sont protégés par la loi.
Relations avec les médias, groupe Roche
Téléphone: +4161’68888 88 / e-mail: [e-mail]
- Nicolas Dunant (responsable du bureau des médias)
- Ulrike Engels-Lange
- Nina Schwab-Hautzinger

5
/
5
- Štěpán Kráčala
- Nicole Rüppel
- Claudia Schmitt
Literatur
1. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine
in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999;17:2745-51.
2. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of
patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-66.
3. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a
phase III study. J Clin Oncol 2004;22:1118-25.
4. Bedikian AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisense (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients
with advanced melanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol 2006; 24:4738-45.
5. Algazi AP, et al. Treatment of cutaneous melanoma: current approaches and future prospects. Cancer Manag Res. 2010;2:197-211.
6. Finn L, et al. Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and future. BMC Med. 2012;10:23.
7. Ascierto PA, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85.
8. Leong SP. Future perspectives on malignant melanoma. Surg Clin North Am. 2003;83:453-6.
9. Creagan ET. Malignant melanoma: an emerging and preventable medical catastrophe. Mayo Clin Proc. 1997;72:570-4.
10. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012
v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for
Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx; Last accessed April 2015.
11. Bataille V. Risk factors for melanoma development. Expert Rev Dermatol. 2009;4:533-9.
12. Zelboraf Summary of Product Characteristics, August 2014. Available at: http://www.ema.europa.eu Last accessed April 2015.
13. Johnston S. XL518, a potent, selective, orally bioavailable MEK1 inhibitor, downregulates the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in vivo,
resulting in tumor growth inhibition and regression in preclinical models. Poster presented at: AACR-NCI-EORTC Symposium on
Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 22, 2007; San Francisco, CA. Abstract C209.
14. Khavari TA, et al. Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and neoplasia. Cell Cycle. 2007;6:2928-31
15. Safaee Ardekani G, et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and
meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054.
16. Haferkamp S, et al. Vemurafenib induces senescence features in melanoma cells. J Invest Dermatol. 2013;133:1601-9.
17. Larkin J, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867-76.
18. Larkin J et al., Update of progression-free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: cobimetinib plus
vemurafenib in advanced BRAF-mutated melanoma. Abstract presented at ASCO, Chicago, IL, USA, 29 May – 2 June 2015; abstract
#9006.