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Psychoses : neurobiologie et pharmacologie Prof E. Constant Cliniques Universitaires Saint-Luc - UCL I. APERCU HISTORIQUE II. SYMPTOMES III. EVOLUTION DE LA MALADIE IV. TRAITEMENT I. APERCU HISTORIQUE Soins pour psychose Séjour résidentiel – – – “la dépendance apprise” Perte des capacités mentales et des capacités d’adaptation Thérapeutiques: bains d’eau froide, ergothérapie, “être occupé” I. APERCU HISTORIQUE II. SYMPTOMES Schizophrénie: 5 symptômes clés 1. Symptômes positifs 2. Symptômes négatifs 3. Symptômes affectifs 4. Symptômes agressifs 5. Symptômes cognitifs Schizophrénie: 5 symptômes clés 1. Symptômes positifs 2. Symptômes négatifs 3. Symptômes affectifs 4. Symptômes agressifs 5. Symptômes cognitifs Symptômes positifs • Délire et hallucinations sont des symptômes que quelqu’un d’autre n’a pas • Biochimique: Trop de dopamine au niveau mésolimbique (b) Délire • Délire = trouble de la pensée • Ne convenant pas au sein de la culture ou de la religion • Ex. Vaudou • Le patient a rarement une conscience morbide de son délire • Distinction importante entre • Congruent à l’humeur : se sentir coupable de quelque chose • Incongruent à l’humeur : délire de poursuite, délire que ses pensées sont volées par autrui (vol de la pensée) Délires fréquemment rencontrés • Délires somatiques • Pensée que le cerveau est en train de rétrécir • Délire de pauvreté • Persuasion d’être en faillite • Délire nihiliste • Délire de ne plus exister • Délire de dette • Avoir triché à l’école, et la dette pour cela : une guerre s’est déclarée Délires fréquemment rencontrés • Délire de poursuite • Penser qu’il y a un complot contre soi,, qu’on est poursuivi, que son téléphone est piraté... • Délire de grandeur • Dons reçus de Dieu, mission divine à accomplir • Délire d’implication, d’adresse • Message à la TV m’est directement adressé • Délire bizarre • Lumière qui sort des ongles Hallucinations • Hallucinations = fausse perception • Le patient a rarement une conscience morbide de son état • Peuvent être congruentes à l’humeur ou incongruentes • Cinq types 1. Hallucinations auditives 2. Hallucinations visuelles 3. Hallucinations tactiles 4. Hallucinations olfactives 5. Hallucinations gustatives Hallucinations auditives Simples: • cloches, craquements Voix: • • • • • mots: “assassin” Phrases et conversation Proviennent de la radio A la “seconde” ou “troisième” personne : Contre ou Sur le patient • Commandemants Seconde personne Menace de suicide Hallucinations visuelles • Simples: • éclairs, ombres • déformation de couleurs • Scènes: • Visages déformés • Scènes complexes • Possibles dans la schizophrénie, manie, dépression, démence, delirium Hallucinations tactiles / olfactives / gustatives • Hallucinations tactiles • Souvent simples: fourmillement de bestioles sur la peau Sensation d’électricité dans les bras • Possibles dans la schizophrénie, manie, dépression, intoxication • Hallucinations olfactives • Congruentes à l’humeur : odeur de pourriture • Incongruentes à l’humeur : odeur de soufre • Hallucinations gustatives • Goût de nourriture pourrie et de fécès Autres déformations de la pensée Types de déformation de la pensée • Pensée associative: Association entre des concepts d’ordres différents • Néologisme: Création de nouveaux mots • Barrage de la pensée • Déformation linguistique métaphores Symptômes positifs • Délire et hallucinations sont des symptômes que quelqu’un d’autre n’a pas • Biochimique: Trop de dopamine au niveau mésolimbique (b) Symptômes positifs • Délire et hallucinations sont des symptômes que quelqu’un d’autre n’a pas • Biochimique: Trop de dopamine au niveau mésolimbique • Pour schizophrénie: • >>> délire : paranoïde, bizarres, grandiosité • >>> hallucinations auditives: voix Schizophrénie: 5 symptômes clés 1. Symptômes positifs 2. Symptômes négatifs 3. Symptômes affectifs 4. Symptômes agressifs 5. Symptômes cognitifs Symptômes négatifs • Perte des activités quotidiennes, perte des initiatives • La conséquence est la difficulté de trouver et garder un travail • Biochimie: Trop peu de dopamine au niveau frontal méso-cortical (c) • !! SYMPTOMES POSITIFS : Trop de dopamine mésolimbique Exemples de symptômes négatifs • Retrait • Evitement des contacts • Passivité • Diminution de l’initiation des comportements • Conséquences: hygiène diminuée, plus de nettoyage, ne payent plus les factures,... Schizophrénie: 5 symptômes clés 1. Symptômes positifs 2. Symptômes négatifs Schizophrénie: 5 symptômes clés 1. Symptômes positifs 2. Symptômes négatifs 3. Symptômes affectifs 4. Symptômes agressifs 5. Symptômes cognitifs Symptômes affectifs • Symptômes dépressifs très fréquents • Incidence très élevée de suicide !! • 1/10 des schizophrènes décèdent par suicide • Souvent: suicides violents • Immolation par le feu • Saut des bâtiments élevés Symptômes agressifs • Beaucoup d’agitation et d’agressivité de la part des patients psychotiques • Pas de conscience morbide de la maladie, surtout au début de la maladie • Souvent: abus de substances! Symptômes cognitifs • Problème de concentration et de mémoire, des fonctions exécutives (planification, jugement, double tâche,…) • Précédemment : problèmes cognitifs renforcés par la médication • Pas d’atteinte de l’intelligence !! Schizophrénie: 5 symptômes clés 1. Symptômes positifs 2. Symptômes négatifs 3. Symptômes affectifs 4. Symptômes agressifs 5. Symptômes cognitifs I. APERCU HISTORIQUE II. SYMPTOMES III.CLASSIFICATION et DECOURS DE LA MALADIE DSM-IV: Schizophrénie et troubles psychotiques • Schizophrénie • Autres troubles psychotiques Trouble schizophréniforme Trouble schizo-affectif Trouble délirant Trouble psychotique bref Délire partagé Trouble psychotique dû à une condition somatique ou à l’abus de substance • Trouble psychotique non spécifié • • • • • • Epidémiologie de la schizophrénie • Maladie chronique • Kraepelin: “dementia praecox” (19ème-20ème) • • • • Prévalence: 0,2 - 1 % Hommes = Femmes Age des premiers symptômes: 16-22 ans Incidence semblable partout dans le monde Schizophrénie: Début de la maladie • Tard dans l’adolescence - début de l’âge adulte • Rarement: début dans l’enfance ou après 60 ans • Prodromes • Parfois développement normal • Parfois: “étrangeté”: introverti, intérêt étrange, “a changé” • Premiers symptômes • Souvent aigus: symptômes psychotiques soudains; parfois aussi dépressifs • Parfois incidieux, avec changement graduel • La plupart du temps: pas de conscience morbide DSM: Sous-types de schizophrénie 1. 2. 3. 4. 5. Type paranoïde Type désorganisée Type catatonique Type indifférenciée Type résiduelle Type paranoïde >>Délire: • Délire de poursuite • Délire de grandeur: “Je dois protéger les plans secrets de la bombe atomique “ (voir Hugo et Linda) >> Hallucinations • Le plus souvent hostiles Ex : “Les gens ont un complot contre moi” • Parfois hallucinations de commandement Ex. “Tu dois éliminer ta mère car elle est un espion du KGB” Evolution de la schizophrénie • Très rarement: restitutio ad integrum • Crises • Durée: jours-semaines-mois • Fréquemment (mais pas toujours) en relation avec des événements de vie • Rémission partielle • Progression des symptômes négatifs • Dans cette phase: aussi fréquemment “dépressions post-psychotiques” -comportement suicidaire • Influence très importante du traitement • Médicamenteux • Psycho-éducation • Situation de vie stable Etiologie de la schizophrénie • Facteurs prédisposants • ‘hypothèse neuro-développementale’ Début de la maladie à l’adolescence • génétique: 40% concordance chez jumeaux monozygotes et 10% chez dizygotes Etudes d’adoption: plus grande incidence si les parents sont schizophrènes Indications pour déficits génétiques ex. Gène pour Dysréguline • Système dopaminergique Etiologie de la schizophrénie • Facteurs déclenchants • Facteurs biologiques: premiers symptômes liés à l’âge • Stresseurs psycho-sociaux? Forces disponibles < charge à soulever • Facteurs d’entretien • Effets sociaux et familiaux Modèle stress - vulnérabilité Impact des symptômes sur le fonctionnement du patient Symptômes positifs Symptômes négatifs • Dysfonctions sociales et professionnelles • Relations interpersonnelles Symptômes cognitifs Symptômes affectifs Am J Psychiatry 1997;154:1;Lancet 1995;346:477;Practitioner 1992;236:255. Qualité de vie REMARQUE: Double diagnostic • Patients schizophrènes abusent souvent de substances >>alcool, amphétamine, cannabis, cocaïne, hallucinogènes, opioïdes I. APERCU HISTORIQUE II. SYMPTOMES III. CLASSIFICATION et DECOURS DE LA MALADIE IV. TRAITEMENT 1. 2. 3. 4. 5. 6. Evolution historique Traitement médicamenteux Psycho-éducation Thérapie cognitivo-comportementale Soins familiaux Réhabilitation TRAITEMENT 1. 2. 3. 4. 5. 6. Evolution historique Traitement médicamenteux Psycho-éducation Thérapie cognitivo-comportementale Soins familiaux Réhabilitation Evolution dans les soins de la psychose: des séjours résidentiels à la réhabilitation (1) • Séjour résidentiel • “la dépendance apprise” • Perte des capacités mentales et des facultés d’adaptation Photo de “Rede en Waanzin”, Museum Dr. Guislain Evolution dans les soins de la psychose: des séjours résidentiels à la réhabilitation (2) • Disponibilité des neuroleptiques désinstitutionnalisation • Deux phases: Depuis 1950s: Neuroleptiques typiques contrôle sur les symptômes positifs Depuis 1980s: Neuroleptiques atypiques contrôle sur les symptômes négatifs Problème: compliance ! Photo de “Rede en Waanzin”, Museum Dr. Guislain Evolution dans les soins de la psychose: des séjours résidentiels à la réhabilitation (3) • WHO (1980-1990): Réhabilitation psychiatrique • Plus d’accent mis sur le soucis des familles et de l’entourage • Organisation des possibilités de logement en dehors de l’institution psychiatrique • Emploi des patients dans un circuit de travail • Organisation de traitements ambulants et adaptés (centres de crise) • Shift de la psychothérapie clinique vers la psycho-éducation TRAITEMENT 1. 2. 3. 4. 5. 6. Evolution historique Traitement médicamenteux Psycho-éducation Thérapie cognitivo-comportementale Soins familiaux Réhabilitation Schizophrénie et dopamine: rappelons-le... 1. Symptômes positifs: TROP de DOPAMINE au niveau méso-limbique (b) Problème avec le Traitement aux antipsychotiques ! 2. Symptômes négatifs: TROP PEU de DOPAMINE au niveau frontal (méso-cortical) (c) Historique BUT nr 1: Combattre les SYMPTOMES POSITIFS • Donc: BLOCAGE des récepteurs dopaminergiques • Exemple Type: Haloperidol (Haldol) • Fluanxol, Clopixol, Barnetil, Orap, Imap, Impromen,... NEUROLEPTIQUES TYPIQUES: >> blocage de dopamine Voies dopaminergiques du cerveau 1. 2. 3. 4. Voie nigrostriée ==> blocage des récepteurs à la dopamine comme effet 2aire ==> EPS Voie mésolimbique ==> blocage des récepteurs à la dopamine ==> diminuer POS Voie mésocorticale ==> blocage des récepteurs à la dopamine ==> augmenter NEG Voie tubéro-infundibulaire ==> blocage des récepteurs à la dopamine ==> augmenter PROL Voie mésocorticale Voie nigrostriée Voie tubéro-infundibulaire Effets secondaires neurologiques Acathisie Agitation motrice avec besoin de déambuler, de faire les cents pas, incapacité de rester assis, mouvements répétitifs des pieds et des jambes qui, sur le plan subjectif, entraînent une nervosité intérieure, une incapacité à se relâcher, une sensation d’être traqué, de l’agitation Le diagnostic différentiel avec l’agitation psychotique n’est pas toujours simple et peut amener à l’augmentation des doses du neuroleptique en cause, ce qui aggrave l’acathisie C’est un effet dose-dépendant et il est plus fréquent avec les neuroleptiques typiques qu’atypiques Le traitement est la réduction de dose du neuroleptique Effets secondaires neurologiques Dystonie Contraction involontaire de groupes musculaires avec le maintien bref de positions anormales du tronc ou des membres, de la protusion de la langue, un torticolis, un trismus, des crises oculogyres (yeux révulsés vers le haut), une constriction laryngée et pharyngée Elle entraîne de la dysarthrie, des problèmes de déglutition et des risques de fausse déglutition Elle est dose dépendante mais peut aussi survenir chez des individus particulièrement sensibles à faibles doses Traitement : administrer un correcteur anticholinergique (Tremblex, Kemdarin, Akineton, Artane) et réduire la dose de neuroleptique Effets secondaires neurologiques Parkinsonisme Bradykinésie (expression figée, élocution monotone et difficulté à initier des mouvements), rigidité (phénomène de la roue dentée) et tremblements (au repos, péri-buccaux « rabbit syndrome ») Ralentissement émotionnel et cognitif, ralentissement général de l’activité et de la pensée Dose dépendant, plus marqué avec les neuroleptiques typiques qu’atypiques Traitement : diminuer la dose de neuroleptique et/ou correcteurs anticholinergiques Effets secondaires neurologiques Dyskénisie tardive : effet secondaire à long terme Effets secondaires neurologiques Dyskénisie tardive : effet secondaire à long terme Mouvements répétés involontaires, choréiformes affectant les muscles du visage, péri-buccaux et buccaux. Il peut parfois y avoir acathisie tardive et dystonie tardive Plus fréquentes avec les neuroleptiques typiques qu’atypiques Difficiles à traiter Effets à long terme du blocage D2 de la voie nigrostriée : DYSKINESIE TARDIVE Le blocage à longue durée des récepteurs D2 dans la voie nigrostriée résulte en une up-régulation de ces récepteurs (sensibilité accrue) Réaction extra-pyramidale le plus souvent oro-faciale, mouvements choréoathétosiques de mâchonnements et protrusion de la langue Cette up-régulation peut être considérée comme la réponse du neurone au blocage des récepteurs à la dopamine dû au médicament Syndrome malin des neuroleptiques Complication rare (0.02 à 2.4% des cas) mais grave : hausse de la température, rigidité, augmentation des enzymes hépatiques dans le sang, troubles de la conscience, agitation, excitation, confusion, stupeur, transpiration, troubles de la tension artérielle, tachycardie Dérèglement central de la température dépendant du niveau dopaminergique avec effet toxique sur les fibres musculaires Urgence médicale potentiellement fatale Traitement : soins intensifs, arrêter tous les neuroleptiques et mise sous benzodiazépines Neuroleptiques typiques: effets secondaires Anti-histaminergique Prise de poids Fatigue (“zombie”) Anti-muscarinique -Constipation -Sécheresse de bouche -Vision trouble -Fatigue (“zombie”) Anti-adrénergique Chute de tension Vertiges Fatigue (“zombie”) Autres effets secondaires des neuroleptiques classiques Autres effets secondaires des neuroleptiques classiques Autres effets secondaires des neuroleptiques classiques Historiquement: Clozapine (Leponex®; 1970) Receptor Haloperidol Clozapine D2 1,55 152 5-HT2A 25 3,3 5-HT2C >10.000 10 DECOUVERTE !! Blocage à la dopamine plus faible + Blocage Serotonine-2A aussi effectif ! ==>Dénomination: Antipsychotiques atypiques Historiquement: Clozapine (Leponex®) PRODUIT SURPRENANT !! - Efficace sur les symptômes POS - Pour la première fois : aussi amélioration des symptômes NEG MAIS: • Clozapine a été retirée du marché soudainement suite à des cas d’agranulocytose • A nouveau réintroduite en raison de la supériorité du produit • Les conditions sont strictes: contrôles réguliers des globules blancs et formule sanguine Antipsychotiques atypiques « Antagonistes Sérotonine-Dopamine » Avantages: • Symptômes POS : diminués • Symptômes NEG : améliorés • Symptômes COGN : améliorés • Symptômes AFFECTIFS: améliorés • MOINS ou PAS EPS • PAS DYSKINESIE TARDIVE • MOINS ou PAS de hausse de PROLACTINE •PRECAUTION!: SYNDROME METABOLIQUE •PRIX PLUS ELEVES Introduction des neuroleptiques atypiques • Les nouveaux antipsychotiques atypiques bloquent moins la dopamine = moins de symptômes négatifs induits • Ils sont quand-même antipsychotiques (diminution des symptômes positifs) de par leur blocage en activité dopamine • Le blocage en Sérotonine-2A contribue, en outre, à une amélioration des symptômes négatifs • De par l’effet antipsychotique atypique: moins de symptômes positifs et amélioration des symptômes négatifs • Contribue à une meilleure resocialisation Affinité pour la liaison aux récepteurs D2/5TH2 Typiques Atypiques Antipsychotiques atypiques Risperdal Zyprexa Seroquel Serdolect Utilisation des antipsychotiques atypiques • Risperdal • Formes d’administration: aussi gouttes, dépôt (Consta), oral dispersible, IM • Attention! Prolactine, EPS à hautes doses • Doses: 4-6 mg/j • Zyprexa • Formes d’administration: aussi oral dispersible, IM • Attention! Prise de poids • Doses: 7.5-15mg/j jusqu’à 30 mg/j • Zypadhera : une injection toutes les 2 ou 4 semaines (surveillance de 3 heures post-injection !) Seroquel • Formes d’administration IR: uniquement 200/300/400mg (aussi 25 et 100mg: pas remboursés) • Attention! Orthostatisme, somnolence (+ ou -) • Doses: 600 -800 mg/j (en principe en 2 doses) • • Forme XR : une seule prise le soir : 200 - 300 - 400 mg (début : 10 co à 50 mg) : 300 mg J1, 600 mg J2, 800 mg J3 CONTROLE PARAMETRES METABOLIQUES !! Utilisation des antipsychotiques atypiques • Serdolect • Formes d’administration: orale • Pas en première ligne mais si intolérance à au moins un antipsychotique • Début : 4 mg à augmenter tous les 4-5 jours jusqu’à 12 à 20 mg/jour en une prise • !! Hypotension orthostatique !! • !! Surveillance ECG : avant R/ , puis à 16 mg, puis à 3 mois de R/ et tous les 3 mois ou modification de posologie (interrompu si QTc > 500 ms) • Invega • Palipéridone à libération prolongée • Une prise par jour : 6 mg le matin (3 mg à 9 mg) • Presque pas de métabolisation hépatique • Moins de prise de poids • Moins de pics-vallées Abilify: Antagonisme partiel à la dopamine • Quand trop peu de dopamine endogène: STIMULE le système dopaminergique • Cortex frontal: moins de symptômes négatifs • Quand trop de dopamine endogène: INHIBE système dopaminergique • Mésolimbique: moins de symptômes positifs • En général: produit activateur • Doses: 10-15 mg/j • Peu de syndrome métabolique L’agonisme partiel : un nouveau concept (Aripiprazole) Molecular profile Receptor binding Full agonist (Dopamine) Intrinsic activity Full activation Antagonist (Typicals/ Atypicals) No activation Partial agonist (Abilify) Stabilises activity D2 Receptor Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers 1st ed Cambridge: Cambridge University Press; 2002 Effets secondaires des neuroleptiques atypiques Les effets secondaires discutés des neuroleptiques typiques sont possibles aussi avec les neuroleptiques atypiques mais moins fréquents (en particulier les effets secondaires neurologiques car les voies dopaminergiques sont moins massivement bloquées) Les principaux effets secondaires sont ici métaboliques : prise de poids, dyslipidémies, diabète d’où la nécessité d’un suivi régulier à ce niveau (peser le patient, prise de sang,…) La prévention du syndrome métabolique ainsi que les complications cardiovasculaires (HTA, tagagisme, sédentarité) font partie de la prise en charge globale de tout patient qui prend des psychotropes, en particulier neuroleptiques Que faire en pratique clinique ? • FIRST: Life style measurements • Focus on major anomalies Soft drinks, alcohol, nibbling Food intake pattern • Encourage daily physical activity Walking 15-30 min, once or twice a day • IF insufficient: Start an oral antidiabetic (by endocrinologist) • Metformin as first choice Consensus Development, Diabetes Care 2004, 27: 599 Critères de choix d’un antipsychotique BALANCE: •Efficacité sur les symptômes positifs •Efficacité sur les autres symptômes •Tolérance (effets secondaires) •Risque d’intoxication •Facilité d’utilisation, pour le patient et le médecin Indication des neuroleptiques Traiter les symptômes psychotiques de la schizophrénie (traitement au long cours) Troubles schizophréniformes Troubles délirants (pananoïa) Psychoses schizo-affectives Troubles de l’humeur avec caractéristiques psychotiques (manie, dépression mélancolique) Troubles psychotiques ou du comportement survenant dans le décours d’affections somatiques, de démence, d’intoxications médicamenteuses ou de drogues, de sevrage médicamenteux Troubles du comportement de l’autisme et des handicapés mentaux Troubles de personnalité (borderline) Troubles du contrôle des impulsions, des troubles sexuels Le hoquet, le vomissement, le bégaiement Troubles du sommeil Dépressions résistantes Changement de volume cérébral dans le premier épisode de schizophrénie • Premier épisode de schizophrénie (n=34) et sujets contrôles (n=36) 10 • • • IRM obtenue à l’inclusion et un an plus tard Devenir fonctionnel mesuré à 2 ans Volume cérébral total et volume de substance grise est significativement diminué chez les patients par comparaison au sujets contrôles (et volume des ventricules latéraux est significativement augmenté) % Change in Volume 8 6 4 2 0 -2 -4 Total Brain Volume Cerebral Gray Volume Cahn W, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(11):1002-1010. Lateral Ventricle 40 20 0 -20 -40 -60 -80 0 10 20 30 40 Negative Symptoms at T5* *r=-0.54, df=27, p=.002. Lateral Ventricle Volume Change (cm3) T1-T0 Gray Matter Volume Change (cm3) T1-T0 La perte de susbtance grise durant la première année de maladie prédit le devenir clinique à 5 ans 8 6 4 2 0 -2 -4 0 .2 .4 .6 .8 1.0 1.2 1.4 Mean Total Number of Needs at T5** **r=0.54, df=27, p=.003. Cahn W, et al. Br J. of Psychiatry, 2006, 189: 381-382 Neuroprotection sous atypiques versus typiques •Patients schizophrènes non médiqués précédemment Olanzapine n = 21 Haloperidol n = 18 - •Chaque patient scanné au départ et après un an •L’effet différentiel (olanzapine vs. haloperidol) sur les taux de perte de matière grise est significatif à p<0.05 dans chaque hémisphère Caractéristiques de la perte de matière grise • • • • La perte est plus prononcée au niveau frontal et temporal La progression de la perte au niveau frontal est en relation avec : • le nombre de rechutes psychotiques (nombre d’hospitalisations) • usage de cannabis Patients avec devenir fonctionnel mauvais ont plus de perte de substance grise Aire frontale : traitement sous clozapine et olanzapine : moins de perte de substance grise (mais pas le traitement sous antipsychotiques classiques) vrai pour premier épisode et patients plus chroniques van Haren NE, 2007 TRAITEMENT 1. 2. 3. 4. 5. 6. Evolution historique Traitement médicamenteux Psycho-éducation Thérapie cognitivo-comportementale Soins familiaux Réhabilitation Psychose Concepts circulants Uit: Het geheim van de Hersenchip, EPO Psycho-éducation • Définition: • Education d’une personne avec problème psychopathologique sur les aspects de la maladie, des traitements et de la réhabilitation • Objectifs: 1. Améliorer la compliance au traitement (= raison importante de retour en hospitalisation) 2. Prévention des rechutes 3. Diminuer les hospitalisations 4. Atteindre un niveau maximal de santé TRAITEMENT 1. 2. 3. 4. 5. 6. Evolution historique Traitement médicamenteux Psycho-éducation Thérapie cognitivo-comportementale Soins familiaux Réhabilitation Thérapie cognitivo-comportementale Délire Résultante d’une conception modifiée: DELIRE = Une conviction irrationnelle Qui n’est pas à ramener à la raison Une conviction forte qui n’est pas partagée par les amis TRAITEMENT 1. 2. 3. 4. 5. 6. Evolution historique Traitement médicamenteux Psycho-éducation Thérapie cognitio-comportementale Soins familiaux Réhabilitation Accompagnement des familles “Chacun fait de son possible, pour apporter des soins au patient” Joindre Invitation à la co-thérapie TRAITEMENT 1. 2. 3. 4. 5. 6. Evolution historique Traitement médicamenteux Psycho-éducation Thérapie cognitio-comportementale Soins familiaux Réhabilitation Objectifs de la réhabilitation Prospérité Satisfaction du patient et de l’entourage Rôle : social - économique Contrôle des symptômes - Sécurité R E H A B I L I T A T I O N Neurones miroirs et schizophrénie Neurones miroirs chez le singe • 1996 : découverte d’une nouvelle classe de neurones prémoteurs dans le cortex frontal inférieur (F5) • Décharge quand : - exécution d’une action (prendre un objet) - observation d’actions similaires par autrui Rizzolatti G., Ann Rev Neurosci, 2004 De la phénoménologie aux neurosciences Blankenburg et la « perte de l’évidence naturelle » ou du « sens commun »: « Absence d’une pré-compréhension automatique du contexte et de l’arrière-fond, condition nécessaire pour saisir de façon souple la signification des situations, des événements et des interactions avec autrui. » Parnas : Troubles du sens fondamental de soi: Le sens de soi n’imprègne plus l’expérience quotidienne (troubles de la « mienneté » de l’expérience, de « l’ipséité »). Symptômes négatifs et neurones miroirs Uniquement les schizophrènes avec symptômes négatifs importants (« flat affect ») : lors de vision de visages avec émotions négatives en fMRI : mauvaise activation de : a. Cingulum antérieur gauche b. Cortex orbitofrontal droit c. Aire préfrontale mésiale gauche défaut résonnance du système des miroirs préfrontaux Défaut de résonance émotionnelle Fahim, Med Hypotheses, 2004 défau neurones fMRI and cognitive dysfunction in schizophrenia Rachel L.C. Mitchell and al., Trends in Cognitive Sciences, February 2001, vol 5, N°2, 71-81 • Coordination anormale de l’activité entre les lobes frontaux et temporaux • Durant génération intrinsèque de mots (fluence verbale) : • • sujet contrôle : lobe frontal supprime activité temporale schizophrène : activité temporale non réprimée • Schizophrène interprète faussement une stimulation auditive interne comme prevenant de l’extérieur Etudes neuro-histologiques • Hippocampe : cellules pyramidales en désordre • Régions préfrontales et occipitales : - trop de cellules dans les couches profondes - trop peu de cellules dans les couches superficielles Neurones n’ont pas migré normalement cela va empêcher l’établissement de connexions neuronales optimales Prodromes de la schizophrénie Impacts des interventions précoces Buts : - empêcher les prodromes d’évoluer vers la schizo - améliorer le devenir des premiers épisodes psychotiques Moyens : - psychopharmaco : antipsychotiques - psychothérapie individuelle (cognitivo-comportementale) - intervention familiale Méta-analyse : - Early Intervention for psychosis Marshall M, Rathbone J Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006 - 7 études randomisées, 941 patients Impacts des interventions précoces 3 études phase prodromique Etude australienne (n=59) : rispéridone + CBT versus soutien moins de psychose à 6 mois... mais pas à 12 mois Etude anglaise (n=60) : CBT versus soutien pas moins de psychose Etude américaine (n=60) : olanzapine versus placebo pas moins de transition vers psychose sous olanzapine... mais plus de prise de poids Impacts des interventions précoces 4 études premier épisode Etude chinoise (n=83) : thérapie familiale versus soutien taux d’admission plus faibles Etude hollandaise (n=76) : thérapie familiale versus soutien pas d’impact sur les taux de rechutes Etude scandinave (n=547) : traitement intégré versus soutien intérêt à un an... mais pas à deux ans Etude australienne (n=56) : patients suicidaires : CBT versus soutien pas d’impact sur les taux de suicide à 6 mois Modèle stress - vulnérabilité Cumulative % Responding to Treatment Temps pour atteindre la rémission en fonction de la durée de la psychose 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 weeks 24 weeks 1 year 2 years 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Weeks in Treatment Lieberman JA, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(3 suppl):13S-21S. Conscience de soi, conscience des autres et schizophrénie Prof E. Constant UCL, Bruxelles Prof E. Constant, Université catholique de Louvain I. Introduction « La folie est une maladie inconsciente d’elle-même » Henry Ey Henry Ey Conscience comme issue de l’expérience individuelle d’un sujet confronté à luimême Il s’agit, par la conscience, de vivre sa propre expérience « en la transposant dans son savoir » mais aussi de pouvoir « disposer d’un modèle personnel de son monde » Phénoménologie Husserlienne qui conçoit l’expérience consciente par le truchement de la superposition du VECU et du JUGEMENT Etude de la conscience L’étude de la conscience est passée en une trentaine d’années du statut de bizarrerie suspecte d’« hérésie scientifique » à celui de spécialité reconnue et féconde au sein des neurosciences cognitives Plusieurs modèles scientifiques partageant souvent des principes généraux communs Un modèle particulièrement reconnu : « Espace de travail neural global » ou « Global workspace » de Dehaene S. Espace de travail neural global Ce modèle rend compte des processus cognitifs conscients et non conscients A chaque instant, de nombreux processeurs cérébraux traitent en parallèle l’information de manière non consciente Une information représentée localement au sein d’un de ces processeurs n’accéderait au contenu conscient du sujet que si, et seulement si, elle est mobilisée par un phénomène d’amplification attentionnelle descendante (top-down) et un état d’activité cohérente à l’échelle globale du cerveau impliquant de nombreux neurones distribués à travers l’ensemble du cortex cérébral Dehaene S., Cognition, 2001; 79: 1-37 Espace de travail neural global Cela est rendu possible par la connectivité à longue distance de ces neurones d’espace de travail neural global et cela permet, lorsqu’ils sont activés au-delà d’une certaine durée minimale, de rendre cette information amplifiée accessible à de nombreux processus mentaux tels que : mémorisation à long terme - l’évaluation et l’action volontaire Cette disponibilité globale de l’information à travers cet espace de travail correspond précisément à ce dont nous faisons l’expérience sous la forme d’un état conscient. Dehaene S., Cognition, 2001; 79: 1-37 Perception subliminale : un paradigme pour l’étude de la conscience Nombreuses sont les situations où un objet, une image ou encore un mot, n’est pas perçu consciemment et semble pourtant influencer notre comportement Perception subliminale : un paradigme pour l’étude de la conscience SIX : amorce 9 : cible QuickTime™ and a decompressor are needed to see this picture. Accélération du temps de réaction lorsque l’amorce (SIX) et la cible (9) sont congruents et un ralentissement lorsqu’elles sont incongruentes Accès non conscient à des représentations mentales sémantiques Les sujets s’apprêtent non consciemment à répondre dès la perception de l’amorce Dehaene S., Nature, 1998; 395: 597-600 II. Intérêt dans la schizophrénie Quelles anomalies cérébrales ? Peu probable que les mécanismes neurobiologiques de la schizophrénie soient liés spécifiquement à une anomalie focale cérébrale En imagerie fonctionnelle, le fait qu’une région cérébrale particulière (cx préfrontal,…) puisse tantôt être hypoactivée tantôt hyperactivée en fonctions des conditions expérimentales semble indiquer que le problème fondamental pourrait bien être, par nature, dynamique et résulter d’anomalies des interactions fonctionnelles entre différentes régions cérébrales Idée de perturbation fonctionnelle des processus d’intégration corticaux à grande échelle, causée par des anomalies de la connectivité à longue distance cortico-corticale et cortico-sous corticale Quelles anomalies cérébrales ? Ces anomalies de connectivité seraient à l’origine d’une perturbation de l’intégration temporelle entre plusieurs régions cérébrales éloignées - Andreasen : dysmétrie cognitive - Friston : hypothèse de dysconnexion Ainsi, coordination anormale entre l’activité frontale et l’activité temporale (Frith, 1995) Lors de la génération spontanée de mots (fluence verbale) : activation frontale désactivation temporale (STS) activation frontale activation temporale (STS) Frith CD., Br. J. Psychiatry, 1995; 167: 343-9 - normalement : - schizophrènes : Quelles anomalies cérébrales ? Idem chez patients schizophrènes lors de premier épisode Dysconnection fonctionnelle frontotemporale serait à l’origine de l’attribution erronée d’une activité auditive d’origine interne à une origine externe. Lorsque le sujet parle à voix haute ou intérieurement (pensées) il doit exister une coopération entre les régions sensorielles auditives et les régions organisant la production du langage (cx frontal et cx cingulaire). Les régions auditives doivent être averties que les stimuli auditifs perçus ne proviennent pas d’une source extérieure mais émanent du sujet lui-même Frith CD., Br. J. Psychiatry, 1995; 167: 343-9 Pourquoi une dysconnectivité ? Cette dysconnectivité résulterait de la mise en place anormale de ces connections durant le développement neuronal depuis la vie intra-utérine jusqu’à la fin de l’adolescence (et peut-être encore plus tard) Mécanismes impliqués : migration neuronale et la myélinisation de la substance blanche périaxonale. Imagerie de tenseur de diffusion : observation fine des faisceaux de substance blanche reliant les régions corticales entre elles ainsi que les régions corticales et sous-corticales Anomalies diffuses des fibres à longue distance de substance blanche Quelles anomalies cérébrales ? Parmi les conséquences de cette anomalie, le sujet schizophrène serait gêné dans la prise de conscience de ses actions La perception de l’intentionnalité de ses propres actions pourrait être altérée: le patient attribuerait des stimuli d’origine interne (ses pensées propres ou les afférences proprioceptives qu’il reçoit de son mouvement volontaire) à une cause extérieure (pensées ou mouvements imposés par une « force » extérieure) D’autres études ont rapporté cette dysconnection fonctionnelle fronto-pariétale, fronto-hippocampique et fronto-cérébelleuse associée des anomalies attentionnelles et de la mémoire de travail Schizophrénie : perturbation de l’accès à la conscience ? Une conséquence de cette dysconnectivité serait la perturbation des processus nécessitant une intégration consciente contrastant avec la préservation de certaines fonctions plus automatiques Un déficit de la mémoire explicite dans la remémoration consciente constatant avec la préservation de la mémoire automatique implicite Schizophrénie : perturbation de l’accès à la conscience ? Etude sur l’amorçage conscient et non conscient (Dehaene S., 2003) QuickTime™ and a decompressor are needed to see this picture. SIX : amorce 9 : cible Dehaene S., Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 100: 13722-7 Schizophrénie : perturbation de l’accès à la conscience ? Quand l’amorçage est non conscient (Masked) : pas de différence entre schizophrènes et contrôles Quand l’amorçage est conscient (Unmasked) : perturbation des scores chez les schizophrènes : perturbation du traitement des conflits conscients QuickTime™ and a decompressor are needed to see this picture. Dehaene S., Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 100: 13722-7 Schizophrénie : perturbation de l’accès à la conscience ? Perturbation du traitement des conflits conscients est corrélée à un défaut d’activation du cortex cingulaire antérieur (conflits cognitifs) QuickTime™ and a decompressor are needed to see this picture. Il y a donc une perturbation de la dynamique de l’accès conscient et des processus de haut niveau, descendants intervenants dans la perception et nécessaires à la réalisation d’une multitude de processus cognitifs intégrés, de pensées et d’actions dirigées vers un but Dehaene S., Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 100: 13722-7 III. Et pour les émotions ? Problème de biais émotionnels Normalement Quand information positive et négative simultanée : « Ressentez-vous une émotion positive ou négative ? » Biais attentionnel en faveur de l’info négative Anticiper les stimuli menaçants pour s’en protéger Constant E., Psychiatry Research, 2010 Problème de biais émotionnels Schizophrénie Quand information positive et négative simultanée : Persistance du biais attentionnel en faveur de l’info négative Constant E., Psychiatry Research, 2010 Interprétation Processus émotionnel automatique (Suslow, 2005) : - impliqué dans une évaluation de jugement rapide (détection d’une dimension positive ou négative) - ressources hémisphériques droites - capacité d’attention envers les stimuli menaçants serait intacte dans la schizophrénie Processus émotionnel explicite (Wintson, 2003) : émotionnelle explicite gauches Déficit d’expression émotionnelle Constant E., Psychiatry Research, 2010 - reconnaissance - ressources hémisphériques - serait défectueuse dans la schizophrénie MUSIQUE Score de reconnaissance par émotion Reconnaissance ˇmotionelle musicale 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Patients Contr™les Gai Triste Inquiˇtant Apaisant Anova : - effet groupe (p=0.006) : moins bons résultats pour les patients - effet émotions (p< 0.0001) : triste = apaisant < inquiétant < gai - pas d’interaction (p=0.250) Constant E. et al., en préparation VOIX Score de reconnaissance par émotion Anova : - effet groupe (p=0.001) : patients sont moins bons - effet émotions (p< 0.0001) : colère < peur = surprise < dégoût = tristesse = joie - pas d’interaction (p=0.200) Constant E. et al., en préparation VISAGES Score de reconnaissance par émotion Reconnaissance ˇmotionnelle faciale rapide 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Patients Contr™les Gai Triste Inquiet Col¸re Neutre Anova : - effet groupe (p<0.001) : moins bons résultats pour les patients - effet émotions (p< 0.0001) - pas d’interaction (p=0.309) Constant E. et al., en préparation MUSIQUE Volatilité de la conductance Conductance cutanˇe 0,3 0,25 0,2 Patients Contr™les 0,15 0,1 0,05 0 Gai Triste Inquiˇtant Apaisant Anova : - effet groupe (p<0.037) : amplitude plus grande pour les patients - pas d’effet émotions (p< 0.196) - pas d’interaction (p=0.240) Constant E. et al., en préparation Impact de la direction du regard QuickTime™ and a decompressor are needed to see this picture. - Appuyer à gauche si « LEFT » et à droite si « RIGHT » (émotion traitée de manière implicite) -Pas moins d’erreurs chez les schizophrènes - Temps de réaction plus longs pour les essais incongruents spécialement pour la crainte (mécanisme de défense évolutif) Schwartz B.L., Neuropsychology, 2010 Le paradoxe schizophrénique Symptômes négatifs : anomalie dans l’expression du ressenti émotionnel (flat affect) - anomalie de la reconnaissance émotionnelle - reliée à des anomalies de l’amygdale (diminution de volume, manque d’activation pour les stimuli émotionnels par rapport aux stimuli neutres: peu de changements phasiques) et connectivité préfrontale réduite Symptômes positifs : réactivité émotionnelle accrue (conductance cutanée accrue) - anxiété de base accrue et symptômes psychotiques - taux dopaminergiques toniques élevés dans l’amygdale: problème de « saillance aberrante » : attribution d’une signification émotionnelle erronée à des stimuli non émotionnels Aleman A., Progress in Neurobiology, 2005; 77: 283-298 Un modèle métacognitif du délire Chez les patients schizophrènes, ce sont les étapes tardives liées à l’accès à la conscience plutôt que les étapes perceptives précoces qui sont altérées Il semble y avoir des difficultés dans l’intégration consciente des informations (internes et externes). Or cette coordination à longue distance est nécessaire à l’intégration consciente et il y a une dysconnectivité cérébrale diffuse perturbant cette coordination Faute de pouvoir les intégrer, ces activations resteraient à la périphérie de l’espace de travail global et l’hypothèse pourrait alors être émise par le patient que ces activations ne sont pas le fait du sujet lui-même Le sujet élaborerait alors une fiction pouvant rendre compte de l’ensemble des distorsions ressenties, fiction qui permettrait de maintenir une identité cohérente Rencontre avec le sujet psychotique, intrinsèque de la chose, rencontre avec le sujet à part entière Un modèle métacognitif du délire Exemple du délire de Capgras Le sujet considère que son entourage a été remplacé par des imposteurs Dysconnexion entre : système de reconnaissance des visages: intacte (ex : photos) - système de réponse affective pour les visages connus : altéré (absence de réaction électrodermale) 2 étapes : dysconnexion entre système perceptif et réponse émotionnelle résultat : il s’agit d’un faux, d’un imposteur - interprétation de ce curieux Délire comme tentative d’explication par le patient A l’inverse, le patient prosopagnosique ne reconnaîtrait pas le visage mais pourrait conserver une réponse affective Un modèle métacognitif du délire QuickTime™ and a decompressor are needed to see this picture. Un modèle affectif du délire La saillance aberrante de Kapur Les décharges dopaminergiques mésolimbiques, anormalement fréquentes, importantes et non liées à des stimuli ou situations expérimentales spécifiques conféreraient à toutes sortes d’expériences une saillance anormalement vive. Le sujet élaborerait alors une idée délirante rendant compte de ces expériences Bien plus que des symptômes… Que signifie la rémission des symptômes positifs et négatifs ? Retour à une phénoménologie complexe La « perte de l’évidence naturelle » ou du « sens commun » (Blankenburg W.) « Absence d’une pré-compréhension automatique du contexte et de l’arrière-fond, condition nécessaire pour saisir de façon souple la signification des situations, des événements et des interactions avec autrui. » III. Conclusions Conclusions La dysconnexion comme modèle explicatif de la schizophrénie est un concept ancien, qui semble avoir une pertinence clinique, biologique et cognitive. L’intégration consciente serait perturbée dans la schizophrénie Une meilleure connaissance du rôle des différentes voies de neurotransmission sur le fonctionnement efficient et la plasticité dépendante de l’expérience de ces réseaux intégrés et connectés à longue distance pourrait-elle déboucher sur l’utilisation de substances pharmacologiques rétablissant ou compensant la connectivité neuronale et/ou la plasticité neuronale défectueuse au sein de ces réseaux ? Merci de votre attention…
