1 Quand la physiopathologie est confirmée par les grandes études

TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE SYSTOLIQUE
Quand la physiopathologie est confirmée par les grandes études statistiques et
toutes les deux sont corroborées par l’impression et l’intuition cliniques, il s’agit d’un
grand moment pour la pensée médicale et c’est ce qui se passe en ce qui concerne
le traitement de l’insuffisance cardiaque. Ce que dit la physiopathologie, c’est que la
défaillance du muscle cardiaque active des mécanismes compensateurs
neurohormonaux, bénéfiques dans un premier temps car elles permettent
d’augmenter le débit cardiaque ; mais ils sont vite dépassés et devient délétères ; le
système
rénine-angiotensine
secrète
l’angiotensine
responsable
d’une
vasoconstriction et de la sécrétion de l’aldostérone, laquelle, à son tour, entraîne une
rétention hydro-sodée et une fibrose myocardique. Quant à l’activation du système
adrénergique, bénéfique à ses débuts car augmentant le débit cardiaque, elle
devient vite délétère par épuisement des récepteurs bêta adrénergiques et seul
persiste alors leur effet vasoconstricteur.
De plus, cette activation adrénergique est responsable d’un effet arythmogène.
Ces mécanismes apparaissent très vite comme un « ami qui vous veut du bien » plus
néfaste que bénéfique, et le but du traitement est de les neutraliser en bloquant le
système rénine-angiotensine par les IEC et les sartans, le système adrénergique par
les bêtabloquants et l’aldostérone par les anti-aldostérones. Ces trois familles (IECAAII, bêtabloquants et anti-aldostérones) ont été longtemps, les seules qui ont pu
montrer un bénéfice dans de grandes études de morbi-mortalité, et sont la base du
traitement de l’insuffisance cardiaque. L’Ivabradine vient de rejoindre ce club très
fermé après l’étude SHIFT. Les diurétiques de l’anse soulagent d’une façon
spectaculaire les symptômes mais n’ont pas d’effet démontré sur la mortalité. La
digoxine réduit les hospitalisations mais n’a pas d’effet non plus sur la mortalité. Le
traitement de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée est actuellement
bien codifié et pourtant, il a fallu quelques décennies pour montrer ce qui parait
évident aujourd’hui. Dans les années 70, la culture du cathétérisme a mis au premier
plan l’altération de la contractilité ventriculaire et la réduction de la FEVG, et il
semblait évident à l’époque que la recherche devait s’orienter vers le développement
de molécules inotropes positives capables d’améliorer la contractilité ventriculaire ;
mais très vite on s’est rendu compte que la stimulation d’un myocarde défaillant
pouvait être néfaste et on a évolué vers un nouveau paradigme consistant à
neutraliser ces mécanismes neurohormonaux.
Avant de développer ces six familles qui sont la base du traitement de l’insuffisance
cardiaque, nous débuterons par une mise au point sur la place des autres
thérapeutiques cardio-vasculaires dans le traitement de l’insuffisance cardiaque :

Les nitrés : n’ont pas montré de bénéfice en terme de morbi-mortalité et n’ont
de place qu’en désespoir de cause en cas de persistance de symptômes
malgré un traitement maximal. Ils ont une action sur la réduction de la pré
charge et la réduction de l’insuffisance mitrale. Il est conseillé de faire une
fenêtre thérapeutique de 8 heures pour éviter
les échappements
thérapeutiques sous nitrés et de leur préférer la molsidomine pour cette
raison.
1

Les inhibiteurs calciques n’ont pas de place dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque. S’il faut les prescrire pour une autre cause (HTA ou
ischémie) il faut choisir un dihydropyridinique. Le diltiazem peut être associé
sous surveillance et le vérapamil est contre-indiqué en cas d’insuffisance
cardiaque.

Les antiarythmiques : seule l’amiodarone est autorisée. La dronédarone et
les antiarythmiques de la classe I sont tous contre-indiqués. L’amiodarone
trouve sa place en cas de troubles de rythme supraventricualires (FA, Flutter)
ou en cas de TV non soutenue ou déclenchable lors d’une exploration
électrophysiologique. En cas d’une TV soutenue, il faut discuter l’implantation
d’un défibrillateur et en cas d’extrasystolie ventriculaire isolée, opter pour
l’abstention thérapeutique car les ESV sont souvent présentes dans
l’insuffisance cardiaque.

Les antithrombotiques : malgré les différents facteurs responsables d’une
activation de la coagulation en cas d’une insuffisance cardiaque, le taux des
accidents thromboemboliques reste faible, de l’ordre de 2 à 3 %. A cet égard
les antivitamines K ne sont indiquées dans l’insuffisance cardiaque qu’en cas
de fibrillation auriculaire. L’aspirine n’est indiquée qu’en cas de cardiopathie
ischémique associée, et les HBPM ne trouvent leur place qu’au cours de la
poussée aiguë et de l’alitement prolongé, surtout lorsqu’il existe un mauvais
état veineux.

La vaccination : l’insuffisant cardiaque est très sensible aux infections
bronchiques et aux épisodes grippaux qui peuvent être une source de
décompensation et parfois d’issue fatale. Il est fortement recommandé de
pratiquer la vaccination grippale et il est conseillé de faire la vaccination
antipneumococcique et anti-Haemophilus. Une couverture antibiotique par
amoxicilline ou érythromycine en cas d’atteinte bronchique ou de
pneumopathie est indiquée.
Attention aux médicaments suivants :










Vasoconstricteurs nasaux
Bêtabloquants oculaires (timoptol).
Les bêtabloquants prescrits à dose pleine hors protocole de titration
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et coxibs : surtout si IEC.
Corticoïdes pouvant occasionner une rétention hydrosodée
Glitazones : rétention hydrosodée.
Verapamil contre-indiqué et prudence avec le diltiazem.
Tous les antiarythmiques sont contre-indiqués sauf l’amiodarone.
Les antidépresseurs tricycliques et le lithium majorent le risque
rythmique.
Le sildénafil ne doit pas être prescrit si la TA est basse < 100 mmhg
ou en cas d’association à des nitrés.
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Le traitement médicamenteux de l’insuffisance cardiaque
La première étape consiste à évaluer la fraction d’éjection pour distinguer :
o L’insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée avec une FEVG < à 45 %
et dont le traitement est actuellement bien codifié avec un haut niveau de preuve,
o De l’insuffisance cardiaque à F.E préservée (FEVG > 45 %) et dont le traitement
est moins bien connu.
Le traitement de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée (FEVG < 45
%) fait appel :
o A trois familles (IEC-AAII, bêtabloquants et anti-aldostérone) qui ont montré,
toutes les trois, leur bénéfice en terme de morbi-mortalité
o Et à deux familles (les diurétiques de l’anse et la digoxine) qui ont montré un
bénéfice sur la dyspnée et le nombre d’hospitalisations.
o Et à un nouveau, l’Ivabradine, qui figurera sûrement dans les prochaines
recommandations.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion :
Les IEC sont sûrement les médicaments qui ont été le plus étudiés et en ce qui
concerne l’insuffisance cardiaque, il existe un nombre important d’études qui
convergent toutes pour montrer une réduction de la mortalité de 20 à 30% au stade II
et III (NYHA) et 40 % au stade IV (NYHA). Neuf IEC possèdent une AMM dans
l’insuffisance cardiaque :



Enalapril : trois études aux différents stades de l’insuffisance cardiaque SOLVD
Prévention (classe NYHA I), SOLVD traitement (classe NYHA II et III),
CONSENSUS (classe IV). Quant à l’étude V-HEFT II, elle a montré la supériorité
de l’enalapril en terme de mortalité par rapport à l’association hydralazinetrinitrine. Cette dernière association ayant déjà montré une baisse de la mortalité
comparée au placebo dans l’étude V-HEFT I chez des patients en classe II ou III
de la NYHA.
Trois études dans le post IDM avec insuffisance cardiaque : captopril (SAVE),
ramipril (étude AIRE), trandolapril (étude TRACE).
Les autres IEC qui ont une AMM dans l’insuffisance cardiaque sont le fosinopril,
le quinapril, le perindopril et le cilazapril.
Les IEC sont donc efficaces dans le traitement de l’insuffisance cardiaque mais à
quelle dose ? La réponse nous a été donné par l’étude ATLAS (lisinopril 35 mg/5mg)
qui a montré l’intérêt de fortes doses de lisinopril en comparant des doses faibles à 5
mg à des fortes doses à 35 mg.
Les règles de prescription des IEC : les IEC sont indiqués à tous les stades de la
NYHA et sont les seuls à prescrire dès la classe I c-à-d en cas de découverte d’une
dysfonction V.G avec une FEVG < 45 % asymptomatique. Ils doivent être prescrits à
la dose maximale requise dans l’HTA. Chez les personnes âgées où en cas d’une TA
basse, il faut débuter par la dose minimale et à distance d’une déplétion hydro-sodée
et cibler la dose maximale requise par paliers successifs, avec une surveillance de
l’ionogramme et de la créatinine avant et 15 jours après chaque modification
thérapeutique.
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Les contre indication sont :
 Sténose bilatérale des artères rénales.
 Hypotension < 90 mmHg.
 Hyperkaliémie > 5.5 mmol/l.
 Insuffisance terminale (clairance de la créatinine <15 ml/mn).
Les effets indésirables sont :
 Une toux sèche : remplacer l’IEC par un ARA II mais après avoir éliminé une
décompensation cardiaque.
 Un prurit, un œdème de Quincke : il est parfois difficile de faire le lien avec
l’IEC mais si le tableau clinique est important et dans le doute, les IEC seront
arrêtés.
 Une altération du goût : remplacer l’IEC par un IEC d’une autre famille ou par
un ARA II.
 Des céphalées qui sont rares.
Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II).
Deux sartans ont une efficacité prouvée dans l’insuffisance cardiaque :
 Le valsartan avec l’étude Val-HeFT
 et le candesartan avec l’étude CHARM-Alternative qui a fait aussi bien que
l’énalapril dans SOLVD en montrant une réduction de 23 % des décès et des
hospitalisations mais en utilisant de fortes doses, ciblant 32 mg.
Seul le candesartan possède l’AMM dans l’insuffisance cardiaque ; il faut débuter
avec des doses de 4 à 8 mg en respectant les mêmes précautions décrites dans le
cas des IEC, et cibler une dose de 32 mg par paliers de 4 à 8 mg tous les 15 jours.
Deux questions peuvent légitimement être posées :
Faut-il prescrire les ARA II à la place des IEC ?
Si théoriquement les ARA II ont été présentés comme mieux placés que les IEC pour
bloquer le système rénine-angiotensine, les études n’ont pas confirmé leur
supériorité. En plus, les IEC se targuent dans ces indications d’un nombre imposant
d’études comme on vient de le voir. Mieux encore dans l’étude ELITE II il y a eu
moins de mortalité dans le groupe captopril 150 mg que dans le groupe losartan à 50
mg. Des résultats identiques ont été obtenus dans OPTIMAAL (losartan versus
captopril) et dans VALLIANT (valsartan versus captopril dans l’insuffisance cardiaque
post IDM). En pratique, les ARA II ne sont indiqués qu’en cas d’effet secondaire sous
IEC (toux).
Faut-il ajouter un ARA II à un IEC ? Val-HeFT a montré une baisse de 27 % des
hospitalisations sans amélioration de la survie. En revanche dans CHARM-Added le
candesartan diminue de 15 % le risque combiné de décès et d’hospitalisation. En
pratique, le candesartan peut être associé chez un patient qui reste symptomatique
sous IEC, bêtabloquants et diurétiques de l’anse. A ce stade le choix se fait
théoriquement entre ARA II et spironolactone. Cette dernière étant préférée en cas
d’OMI. Mais dans la pratique, il est rare de voir une association IEC-ARA II dans
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l’insuffisance cardiaque et la place est laissée aux anti-aldostérones. Dans tous les
cas il faut impérativement éviter l’association bêtabloquant-IEC-ARAII-antialdostérone.
Les bêtabloquants :
Selon le même principe du blocage des systèmes neurohormonaux, les
bêtabloquants trouvent une place privilégiée dans le traitement de l’insuffisance
cardiaque à fonction systolique diminuée. C’est le programme US Carvedilol, publié
en 1996 et comportant quatre études, qui a créé la surprise en montrant une
réduction de la mortalité totale de 65 % et des hospitalisations de 27 %, sous
carvédilol, chez des patients NYHA II ou III ayant une FEVG< 40 %. Devant
l’ampleur d’un tel résultat, des doutes ont été émis par certains sceptiques sur la
méthodologie de ce travail mais la preuve a définitivement été établit grâce à deux
études publiées en 1999 et s’adressant au même profil de patients : l’étude CIBIS II
qui a réduit la mortalité totale de 34 % sous bisoprolol et l’étude MERIT-HF qui a
réduit la mortalité totale de 34 % et la mort subite de 45 % sous succinate de
métoprolol. La place des bêtabloquants a été bien établie dans l’insuffisance
cardiaque avec une FEVG < 40 % et en stade II ou III de la NYHA mais il restait à
savoir si cette indication peut s’adresser à des patients plus graves en stade IV de la
NYHA avec une FEVG < 25 %. Ce que va prouver l’essai COPERNICUS qui sera
interrompue prématurément au bout de 10.4 mois suite à la constatation d’une
réduction de 35 % de la mortalité dans le groupe carvédilol.
Une question s’est rapidement posée : s’agit-il d’un effet de classe, ou bien cet effet
est-il spécifique à certains bêtabloquants ? La réponse a été donnée par l’étude
COMET qui a comparé le carvédilol au metoprolol tartrate [Lopressor®, Seloken®)
(qu’il ne faut pas confondre avec le metoprolol succinate)], ce dernier s’est révélé
inférieur. Il faut se limiter, donc, aux bêtabloquants qui ont fait l’objet de ces études.
Quatre bêtabloquants possèdent l’AMM dans cette indication. Ce sont :
 Le carvédilol (Kredex®) avec l’étude COPERNICUS et le US programme et
dans le post infarctus avec l’étude CAPRICORN.
 Le bisoprolol (Detensiel®) avec les études CIBIS I et II.
 Le metoprolol succinate (Selozoc®) avec l’étude MERIT-HF.
 Le nébivolol (Temerit®, Nébilox®) avec l’étude SENIORS qui est la seule
étude qui s’est adressée à des patients de plus de 70 ans. Cette étude a
montré une baisse de la mortalité globale et des hospitalisations d’origine
cardiovasculaire de 14 % sous nébivolol. Ce résultat est moins brillant qu’avec
les autres bêtabloquants étudiés dans cette indication mais il faut reconnaître
que les patients dans SENIORS sont moins sévères que dans les essais
précédents (la FEVG a été > 35 % dans un tiers des cas). Le nébivolol est le
seul bêtabloquant qui a une AMM chez le sujet âgé.
Comme les IEC, les bêtabloquants ont montré une baisse de la mortalité aussi
importante de l’ordre de 30 à 35 %, une amélioration de la fonction systolique et du
débit cardiaque, une limitation du remodelage ventriculaire et ils s’accompagnent
d’une amélioration fonctionnelle. Cette amélioration fonctionnelle n’intervient que 2 à
3 mois après leur instauration. Pendant ce laps de temps, il peut même il y avoir une
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petite dégradation fonctionnelle et il faut savoir résister à l’envie du patient d’arrêter
le traitement.
Les règles de prescription des bêtabloquants :












FE < 40 %
Classe II, III et IV de la NYHA (donc un patient asymptomatique en classe I
qui a une dysfonction V.G avec une FEVG < 40 % ne doit pas bénéficier des
bêtabloquants. Il bénéficiera uniquement d’un IEC sauf, bien entendu, s’il
s’agit d’un post-IDM).
Choisir impérativement un des quatre bêtabloquants qui ont l’AMM. Toutefois
si un patient est déjà bien stabilisé sous un autre bêtabloquant il n’y a pas lieu
de le changer.
L’introduction des bêtabloquants sera faite théoriquement à distance d’un
épisode aigu et il est conseillé d’attendre au moins quatre semaines. Dans la
pratique ce traitement est initié à faible dose (soit 1/8° de la dose maximale)
au cours de l’hospitalisation et dès que l’équilibre hémodynamique a été
atteint.
Les recommandations européennes de 2008 préconisent, lors d’une
décompensation aiguë, une baisse du dosage des bêtabloquants voire un
arrêt transitoire dans les situations très sévères avec une reprise précoce du
traitement avant la sortie de l'hôpital. Mais l’essai B CONVINCED, publié en
2009, a comparé ces deux stratégies chez 147 patients hospitalisés pour un
OAP (un groupe maintient des bêtabloquants versus un groupe arrêt de ces
derniers) et n’a fait ressortir aucune différence entre les deux groupes, pour ce
qui est de la dyspnée, de la mortalité, des taux de BNP, de la durée
d'hospitalisation, ni à la période précoce 3 et 8 jours, ni à 3 mois. La seule
différence significative entre les deux stratégies a été le pourcentage de
patients sous bêtabloquants à 3 mois qui était nettement en faveur du groupe
maintien (90 % dans ce groupe versus 76 % pour le groupe arrêt).
Il faut cibler bisoprolol 10 mg, métoprolol succinate 200 mg, nébivolol 5 à 10
mg et carvédilol 50 mg. Le carvédilol est le seul à être prescrit en deux prises.
Débuter par des doses faibles soit le 1/8° de la dose standard. Une dose
pleine dans l’insuffisance cardiaque d’emblée expose à une décompensation
aiguë.
Cette posologie sera doublée en respectant des intervalles d’au moins 15
jours.
Préférer le nébivolol chez le sujet âgé ou en cas d’une BPCO car il est le plus
bêta-1-sélectif, et le bisoprolol en cas de trouble de rythme ventriculaire. Alors
que le carvédilol doit être privilégié chez les patients les plus sévères
(COPERNICUS) ou en cas d’une TA élevée pour son action alphabloquante
sur la post charge.
Pour conclure à l’intolérance des bêtabloquants, il faut avoir au moins essayé
deux bêtabloquants.
Le BNP augmente sous bêtabloquants. Cette augmentation ne doit pas
remettre en cause la titration.
Les bêtabloquants ne seront introduits qu’après l’obtention de l’équilibre
hémodynamique et d’un flux mitral de type I, trouble de la relaxation (E/A <
1). La vigilance doit être de rigueur lors de la phase de titration si le flux mitral
reste de type restrictif, et un traitement diurétique serait ponctuellement
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indiqué. En effet, dans 20 % des cas, les bêtabloquants seront mal tolérés,
conduisant à l’arrêt du traitement si le flux mitral est de type restrictif contre 5
% s’il est de type I, trouble de la relaxation.
Les contre-indications aux bêtabloquants : ce sont les contre-indications
classiques : le BAV de haut degré et l’asthme. En ce qui concerne la BPCO, elle ne
présente une contre-indication que s’il existe un facteur spastique (soit une réduction
de 25 % du VEMS sous salbutamol). Quant à la dysfonction sinusale, elle est
nettement plus fréquente chez l’insuffisant cardiaque que chez le sujet normal. Elle
doit faire discuter un stimulateur sur le mode AAI pour autoriser l’introduction des
bêtabloquants, vu le bénéfice important de ces médicaments. En revanche, chez un
patient bradycarde, déjà sous bêtabloquant, il n’y a pas d’indication à la pose d’un
stimulateur cardiaque dans le seul but de majorer la dose des bêtabloquants.
Astuce : il faut débuter par les IEC. Les bêtabloquants ne seront introduits que
dans un deuxième temps et à distance de l’épisode aigu. En cas d’une I.M
volumineuse, il faut penser aux nitrés.
Anti-Aldostérone : la spironolactone (Aldactone®), à la posologie de 25 mg, a
montré une réduction de la mortalité et des hospitalisations de 32 % au cours de
l’étude RALES chez des patients en classe III ou IV. Mais le bémol de cette étude est
que seulement 11 % des patients bénéficiaient d’un traitement bêtabloquant, ce qui
suppose que le bénéfice serait moindre chez des patients correctement traités par
IEC-bêtabloquants. Une autre anti-aldostérone, l’eplérénone (Inspra®) a montré lors
de l’étude EPHESUS une réduction de 15 % de la mortalité dans l’insuffisance
cardiaque du post infarctus par dysfonction V.G. Dans cette étude, l’eplérénone a été
instaurée entre le 3ème et le 14ème jour suivant l’IDM et débutée à 25 mg pour cibler
50 mg en fonction de la tolérance. L’eplérénone vient de conquérir une nouvelle
place pour les anti-aldostérones dans l’insuffisance cardiaque modérée en classe II
de la NYHA suite à la publication en novembre 2010 de l’essai EMPHASIS-HF. Ce
travail a concerné 3000 patients, ayant une FEVG < 30 %, en classe NYHA II et sous
un traitement IEC et bêtabloquant optimal. Les résultats ont montré une réduction du
critère primaire mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation de 37 % avec séparation
rapide des courbes, une réduction de la mortalité totale de 24 % et des
hospitalisations pour IC de 42 %.
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Résultats de l’essai EMPHASIS-HF.
A : mortalité cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
B : mortalité toute cause.
C : hospitalisation toute cause.
D : hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Toutefois, une épidémie d’hyperkaliémie est apparue aux USA dans les suites de
l’étude RALES due à une prescription hasardeuse de la spironolactone. C’est
pourquoi, des règles doivent être requises dans la prescription des anti-aldostérones:
 Ils doivent être évité si la clairance rénale est < 30 ml/mn.
 Si la kaliémie est inférieure à 5 mmol/l, la spironolactone peut être débutée à
une posologie de 12.5 à 25 mg et majorée à 50 mg après un mois si les
symptômes persistent. Une surveillance rigoureuse s’impose de la kaliémie et
de la créatinine sanguine avant et 5 jours après chaque modification de la
posologie : les anti-aldostérones doivent être arrêtés si la kaliémie est > à 5.5
mmol/l, et la posologie réduite de moitié si la kaliémie est entre 5 et 5.5 mmol.
 L’association avec les AINS est déconseillée.
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
Ne jamais ajouter une ARA II à l’association bêtabloquant-IEC-Anti
aldostérone.
Les indications dans l’insuffisance cardiaque par dysfonction V.G sont :
 La spironolactone (à l’exclusion de tout autre épargnant de potassium) chez
les patients en classe III ou IV en association avec la trithérapie :
bêtabloquant, IEC et éventuellement les diurétiques de l’anse. Ce médicament
peut occasionner une gynécomastie, dans ce cas il faut le remplacer par
l’éplérénone.
 L’éplérénone a une AMM dans l’insuffisance cardiaque par dysfonction V.G
du post IDM immédiat. Mais dans les suites de l’étude EMPHASIS-HF, son
indication risque d’être étendue à tous les stades de l’insuffisance cardiaque à
l’exclusion de l’asymptomatique.
 la spironolactone sera remplacé par l’éplérénone en cas d’apparition d’une
gynécomastie ou d’une dysfonction érectile. Pour donner un ordre d’idée, la
spironolactone 25 mg est équivalente à l’éplérénine 50 mg.
Une série d’échecs :
Cette piste du blocage des systèmes neurohormonaux s’est révélée très fructueuse
avec les IEC, les bêtabloquants et les anti-aldostérones. La tentation a été forte de
persévérer dans cette voie. C’est pourquoi, de nombreuses molécules seront
proposées pour bloquer d’autres systèmes neurohormonaux impliqués dans
l’insuffisance cardiaque mais malheureusement, ce ne sera qu’une série d’échecs.
L’omapaprilate bloque l’endopeptidase neutre qui est une des voies de la
dégradation de peptides natriurétiques et vasodilatateurs libérés par les oreillettes,
les ventricules et l’endothélium. Cette option a été abandonnée suite à l’essai
OVERTURE. L’étude EVEREST qui a testé le tolvaptan, un antagoniste de la
vasopressine ou hormone antidiurétique, sera aussi un échec. Le nésiritide qui est
du BNP par voie I.V s’est révélé décevant dans l’étude FUSION II, ce qui a été
confirmé, plus récemment, par l’étude ASCEND qui évaluait l’efficacité du nesiritide
versus placebo dans l’insuffisance cardiaque décompensée.
Devant cette série d’échecs, certains ont été tenté d’abandonner la piste
neurohormonale et de revenir au concept ancien qui consiste à agir directement sur
la contractilité mais le levosimendan, qui est un inotrope positif, n’a montré aucun
bénéfice sur la mortalité dans l’étude SURVIVE.
De toutes ces molécules, seul le tolvaptan, aurait mérité d’être commercialisé, en
France, car il a un effet séduisant pour traiter l’hyponatrémie.
Ivabradine
Alors que nous étions dans une situation de blocage total et qu’aucune avancée
n’avait été enregistrée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque depuis la fin des
années 90, une molécule a fait une percée inattendue et est venue rejoindre le club
très fermé du trio IEC, aldactone et bêtabloquants en montrant une action
significative sur des critères durs de morbimortalité. Il s’agit de l’ivabradine qui a fait
ses preuves, au cours de l’étude SHIFT, chez les patients insuffisants cardiaques, en
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rythme sinusal avec une fréquence cardiaque > à 70/mn, et ayant une altération de
la FEVG. Déjà, plusieurs pistes faisaient suspecter le rôle délétère de la tachycardie
dans l’insuffisance cardiaque mais nous manquions de preuves, et celle-ci fut
apportée par l’étude SHIFT qui a mis en évidence une association directe et continue
entre le risque de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs et toute FC ≥
70/mn. Une majoration de la fréquence de 5 bp/mn augmente le risque
cardiovasculaire de 16 %.
L’ivabradine (Procoralan®) agit en modifiant le canal If impliqué dans la
dépolarisation de la cellule sinusale et entraine une réduction de la fréquence
cardiaque sans toutefois aucun effet sur la contractilité. Elle a montré, dans l’étude
SHIFT, qu’en réduisant la fréquence cardiaque, elle arrive à réduire le risque
cardiaque et que le bénéfice est d’autant plus important que la fréquence de départ
est élevée.
Etude SCHIFT
Ivabradine
Placebo
RR
p
3241sujets 3264 sujets
Décès CV+hosp IC (critère primaire) 24 %
29 %
0,82 < 0,0001
Décès toutes causes
16 %
17 %
0,90 0,092
Décès CV
14 %
15 %
0,91 0,128
Décès par IC
3%
5%
0,74 0,014
Hosp. toutes causes
38 %
42 %
0,89 0,003
Hosp. pour IC
16 %
21 %
0,74 < 0,0001
Hosp. cause CV
30 %
34 %
0,85 0,0002
Décès CV ou hosp. pour IC ou IDM
25 %
30 %
0,82 < 0,0001
Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle (ivabradine versus
placebo) a concerné 6 558 patients en insuffisance cardiaque systolique, en classe
NYHA II-IV stables depuis au moins quatre semaines et ayant eu au moins une
hospitalisation pour I.C. Les patients inclus étaient en rythme sinusal avec une FC ≥
70 bpm et avaient une FEVG ≤ 35 %. Point important, ces patients étaient sous un
traitement médical optimal (IEC et/ou ARAII, spironolactone et bêtabloquants). Après
23 mois de suivi, l’ivabradine a réduit significativement, de 18 %, le critère principal
(mortalité CV ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) et ce bénéfice apparaît
très tôt, dès le troisième mois et dure tout le temps de l’étude. La réduction de
l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été de 26 % et la réduction de la
mortalité par insuffisance cardiaque a été de 26 %. A noter, que l’ivabradine a réduit
la fréquence cardiaque de 11 bp/mn par rapport au groupe placebo. L’analyse des
sous-groupes n’a pas montré de différences en fonction de l’âge, du sexe, de la
10
présence ou non d’une HTA, d’un diabète, d’une cardiopathie ischémique, ou de la
classe NYHA. Seule, la fréquence cardiaque à l’inclusion est discriminante avec un
bénéfice net en cas d’une fréquence cardiaque supérieure à 77/mn.
Une question se pose : le bénéfice persiste-t-il aussi chez les patients sous
bêtabloquants, qui ont aussi un effet bradycardisant ? 90 % des patients inclus dans
SHIFT étaient sous bêtabloquants et il y a eu une réduction des hospitalisations pour
insuffisance cardiaque dans ce groupe de 19 %. Il faut aussi signaler que les
bêtabloquants n’ont pas été prescrits dans 10 % des cas, essentiellement en raison
d’une BPCO (37 %), d’une hypotension (20 %) ou d’un asthme (10 %) et que les
doses recommandées n’ont été atteintes que dans 50 % des cas en raison d’une
hypotension (44 %) ou d’une asthénie (32 %).
La tolérance a été bonne et les effets indésirables n’ont entraîné l’arrêt du produit
que dans 1 % des cas. Il y a eu 5% de bradycardie symptomatique (contre 1 % dans
le groupe témoin) et 4 % de troubles visuels (vision brouillée ou phosphènes qui se
traduisent par l’impression de voir des lumières ou d’avoir des taches dans le champ
visuel). Cet effet secondaire était attendu car le courant If bloqué par l’ivabradine est
impliqué dans les mécanismes de la vision.
Dans cette étude, l’ivabradine a été débutée à 5 mg x 2/jour, puis augmentée à 7, 5
mg x 2/jour si la fréquence cardiaque après 15 jours restait > à 60/mn ou diminuée à
2,5 mgx 2/jour, si la fréquence cardiaque après 15 jours était < à 50/mn.
L’ivabradine ne doit pas se substituer aux bêtabloquants qui se targuent d’un
bénéfice jamais atteint dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, mais trouve sa
place en complément à ces derniers si la fréquence cardiaque reste > à 70/mn sous
bêtabloquants, ou en cas d’intolérance ou de contre-indication à ces médicaments.
Les traitements symptomatiques de l’insuffisance cardiaque :
Les diurétiques de l’anse et la digoxine sont efficaces sur les symptômes mais n’ont
pas montré d’effet sur la mortalité.

Les diurétiques de l’anse : deux diurétiques sont indiqué : le furosémide
(Lasilix®) et la bumétanide (Burinex®). Ils agissent au niveau du tubule
proximal de l’anse de Hanley. Le furosémide est prescrit à une posologie de
20 à 40 mg et des posologies plus fortes jusqu’à 250 mg peuvent être
préconisées et la posologie de la bumétanide est entre 1 et 5 mg, en sachant
que le furosémide 40 est l’équivalent de la bumétanide 1 mg. Ces diurétiques
seront prescrits en plusieurs prises par jour pour éviter le phénomène
d’échappement par réabsorption sodée.
En cas de résistance aux diurétiques de l’anse avec persistance des œdèmes
et d’une oligurie, le recours à la voie veineuse est indiqué car souvent il s’agit
d’une mauvaise absorption digestive des diurétiques par œdème de la paroi
intestinale.
Attention : La forme retard du furosémide 60 mg n’a pas sa place dans le
traitement de l’insuffisance cardiaque et les associations fixes de
diurétiques sont déconseillées, car cette affection nécessite un traitement
plus souple. Une attention particulière doit être portées à l’Aldalix® qui
comporte 20 mg de furosémide et 50 mg de spironolactone, peu maniable
chez l’insuffisant cardiaque car les doses des diurétiques dans cette
11
association sont mal adaptées et peuvent exposer à l’hyperkaliémie.
Astuce : les résistances aux diurétiques de l’anse peuvent être en rapport
avec une réabsorption du sodium au niveau du tube contourné distal.
L’hydrochlorothiazide (Esidrex® ½ comp), à petite dose, peut être associée
pendant quelques jours pour relancer la natriurèse en surveillant la kaliémie
car cette association entraîne un risque d’hypokaliémie et ce traitement ne
doit pas être prolongé. L’hydrochlorothiazide agit en bloquant la
réabsorption du sodium au niveau du tube contourné distal.

La digoxine inhibe la pompe Na+/K+ ATPase membranaire ce qui a comme
effet de bloquer l’entrée du K+ dans les cellules et la sortie de Na+. Il en
résulte une augmentation du Na+ intracellulaire qui sera échangé d’une façon
passive avec le calcium, aboutissant à l’augmentation du calcium
intracellulaire qui a comme effet de renforcer la contraction de la fibre
cardiaque. Son action débute 1 à 2 heures après la prise orale et dure 4 jours
avec une demi-vie d’élimination de 36 heures. Elle a une élimination rénale.
Elle est prescrite à la posologie d’un comprimé de 0.25 mg par jour. Chez les
patients âgés, insuffisant rénaux ou maigres, une demi-dose est préconisée
0.125 mg sous forme d’hemigoxine. Elle est indiquée :
o En cas d’une I.C avec une fibrillation auriculaire si la fréquence reste >
80 /mn au repos dans ce cas il est préférable de l’associer aux
bêtabloquants.
o Dans l’I.C à fonction systolique altérée en rythme sinusal si persistance
de symptômes sous l’association IEC-bêtabloquant-diurétique. Dans
l’étude DIG la digoxine n’a pas montré d’effet sur la mortalité mais une
baisse des hospitalisations, ce qui doit être nuancé car une analyse
post-hoc de l’étude DIG a montré que les taux sériques entre 0.5 et 0.9
ont été associés à une baisse de la mortalité et ce bénéfice est perdu
pour une digoxinémie > à 1 ng/ml.
Intoxication digitalique.
Incident grave dont la mortalité a été estimée à 20 % mais qui serait actuellement
entre 5 et 10 % depuis l’arrivée du Fab (Digidot®). C’est pourquoi, la prescription de
la digoxine suppose certaines précautions pour éviter l’intoxication digitalique surtout
chez les sujets âgés et les insuffisants rénaux. Dans ces cas, il faut commencer par
une demi-dose sous forme d’hemigoxine 1/j en surveillant 15 jours plus tard la
digoxinémie qui doit rester < à 1 ng/ml de préférence.
Les signes cliniques de l’intoxication digitalique sont :
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
Troubles digestifs : présents dans 80 % des cas. Le plus souvent, il s’agit de
nausées et de vomissements et plus rarement de diarrhée. A signaler un
risque d’infarctus mésentérique.

Signes neurosensoriels et troubles de la vue : présence d’un halo blanc
autour des objets, d’une dyschromatopsie (anomalie de la vision des couleurs)
et d’une photophobie.

Signes neurologiques ou psychiatriques : confusion mentale, asthénie,
myalgie.
L’ECG : si les signes d’imprégnation digitalique (les anomalies de la repolarisation, la
fameuse cupule digitalique) montrent seulement que le patient prend bien sa
digoxine, lors de l’intoxication digitalique des anomalies graves peuvent apparaître à
l’ECG. Elles sont en rapport avec l’inhibition de l’ATPase membranaire qui entraîne :


Une augmentation de l’automatisme des fibres de Purkinje et des pacemakers
qui se traduisent par des troubles de l’automatisme : ESV fréquentes
polymorphes et bidirectionnelles, rythme jonctionnel accéléré,
et une réduction de la vitesse de conduction et des périodes réfractaires des
cellules atriales et ventriculaires, ce qui entraîne des blocs sino-auriculaires ou
auriculo-ventriculaires. Une bradycardie excessive doit être redoutée car elle
s’associe à une désynchronisation des périodes réfractaires et peut se
compliquer d’une tachycardie ventriculaire.
La biologie : l’hyperkaliémie est constante et conditionne le pronostic. Elle est la
traduction du blocage de la pompe Na+, K+ ATPase qui bloque l’entrée du
potassium dans les cellules, ce qui aboutit à une hyperkaliémie dans le compartiment
extracellulaire et à une hypokaliémie à l’intérieur des cellules.
Le diagnostic : est confirmé par le dosage de la digoxinémie qui est dans la zone
toxique > à 2.5 nmol/l ou 1.95 ng/ml.
Le traitement : la digoxine est arrêtée mais il faut savoir que le risque persiste 36 h
après son arrêt. Souvent cette mesure suffit mais parfois une hospitalisation en
urgence s’impose notamment s’il existe un trouble de rythme ou de conduction ou
une bradycardie excessive ou une insuffisance rénale ou une hyperkaliémie. En fait
deux problèmes se posent :
- l’hyperkaliémie qui répond mal au kayexalate,
- et la bradycardie qui doit être traitée pour prévenir un trouble de rythme
ventriculaire en débutant par l’atropine. Cette dernière est prescrite à 1 mg en IV à
renouveler. En cas d’inefficacité de ce médicament la stimulation est proposée, les
catécholamines étant contre-indiquées.
Un nouveau médicament a bouleversé la prise en charge des intoxications
digitaliques. Il s’agit des fragments de Fab (Digidot®) qui sont des anticorps qui se
fixent sur la digoxine et la neutralisent. Ce médicament corrige rapidement
l’hyperkaliémie et la bradycardie et dispense, quand il est disponible, de la
stimulation. Il est indiqué s’il existe un seul des facteurs suivants :
13





Une hyperkaliémie > 5.5 mmol/l.
Une bradycardie inférieure à 40 par min.
Un trouble de rythme ventriculaire (FV ou TV).
Un infarctus mésentérique.
Un choc cardiogénique.
Les contre-indications de la digoxine sont :
 BAV du 2° ou 3°degré.
 Hyperexcitabilité ventriculaire (ESV nombreux polymorphes en salve ou TV).
 Obstacle à l’éjection : RAC serré ou CMO.
 Insuffisance rénale.
 Troubles ioniques : hyper et hypokaliémie, hypo et hyper calcémie.
Algorithme décisionnel dans le traitement de l’insuffisance cardiaque :
Etape 1 : traitement par diurétique de l’anse et IEC (dose pleine).
Etape 2 : une fois, l’équilibre hémodynamique atteint, démarrer les bêtabloquants au
1/8° de la dose maximale préconisée et procéder à une titration progressive en
doublant les doses avec un délai minimum de 15 jours.
Etape 3 : en cas de persistance des symptômes, il existe un choix théorique entre un
anti-aldostérone et un ARA II mais dans la pratique, ce sont les anti-aldostérones qui
sont prescrits. Ces derniers ont l’avantage de bloquer le troisième système
neurohormonal impliqué dans l’insuffisance cardiaque alors que les ARA II ne font
que renforcer l’inhibition du système rénine angiotensine qui est déjà bloqué par
l’IEC. Ce rationnel vient d’être confronté par l’essai EMPHASIS-HF et par les
données sur la responsabilité de l’aldostérone dans la genèse de la fibrose
myocardique.
Etape 4 : si le patient reste symptomatique, il faut mesurer la largeur des QRS à
l’ECG. Deux situations sont à distinguées :
o QRS > 120 msec et patient en NYHA III ou IV : indication à la
resynchronisation. Cette indication peut être proposée même pour des
patients en stade II de la NYHA mais à condition que le QRS soit, dans ce
cas, > 150 msec.
o QRS < 120 msec : discuter assistance V.G, transplantation.
Etape 5 : à tous les stades discuter un DAI si la F.E est ≤ 35 %.
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