Androgènes - Médecine AMIENS

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Dr C DURAND - L’axe gonadotrope
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Pharmacologie de l’axe gonadotrope
1 Traitements de la ménopause
1.1 Œstrogènes (THS = THM)
- Estradiol et/ou estriol
- Indications :
o TT des symptômes liés au déficit en œstrogènes chez les femmes
ménopausées (! L’expérience du TT chez la femme > 65 ans est limitée !)
o TT des déficiences de sécrétion ovarienne à l'adolescence ou à l'âge adulte
o TT du cancer de la prostate avec ou sans métastases pour le
Diéthylstilbestrol (Œstrogènes de synthèse)
- Voies d’administration : Orale, percutané (patchs, gel) ou vaginal (ovules, crème)
- Dosages :
o Dose minimale efficace  toujours commencé par le plus faible dosage
o Ajuster ensuite en fonction de la clinique :
 Si surdosage : tension mammaire, irritabilité, gonflement
abdominopelvien
 Si sous-dosage : persistance des signes, adapter posologie
- Schémas d’administration :
o Cyclique : 21 jours / 28 (Fenêtre thérapeutique pendant 7 jours)
o Continu : pas d’arrêt de TT si signes de déficit œstrogénique pendant la
fenêtre thérapeutique
- EI :
o Fibrose kystique du sein, dysménorrhée, ménorragies, leucorrhée,
tension mammaire
o ± (tumeur bénigne du sein, polype utérin, aggravation fibrome utérin,
candidose vaginale, ↑ volume des seins)
o Douleurs abdominales, gonflement abdominal
o Céphalées ; migraine, vertiges
o Crampes musculaires; arthralgies
o Syndrome dépressif
o ± (TVP, HTA, angor)
o Œdèmes MI, prise poids, asthénie, ↑ appétit
o Acné, éruption cutanée, prurit, alopécie, séborrhée…
o Cancer du sein : ↑ risque avec durée de TT (risque > si association a un
progestatif)  d’où nécessité d’une réévaluation du B/R tous les ans
- CI :
o Cancer du sein (ou ATCD)
o Cancer hormono-dépendant (ex. cancer endomètre)
o Hémorragie génitale non diagnostiquée
o Hyperplasie endomètre non traitée
o ATCD accident thromboembolique veineux (TVP, EP), ATE artériel récent ou
en cours (AVC, IDM)

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o Maladie hépatique aiguë en cours ou ATCD (tant que transaminases >N)
o Porphyrie
- CI relatives : fibrome, endométriose, FDR cancer hormonodépendant (ex. 1°
hérédité K sein), FDR accident thromboembolique, HTA, atteinte hépatique,
Diabète, migraines ou céphalées sévères, Lupus, hyperplasie endométriale,
Épilepsie, asthme…
- IM :
o / !\ aux inducteur enzymatiques des CYP450 !
o En théorie, risque < par voie percutanée (évite le 1er passage hépatique)
- Recommandations HAS :
o Indication dans les troubles du climatère +++ bouffées de chaleur, sudations
nocturnes et sécheresse vaginale
o THS est efficace dans l'amélioration de la qualité de vie en relation avec les
symptômes liés à la ménopause
1.2 Oestroprogestatifs
- Voire oral : Estradiol + progestatif (cyproterone, diénogest, drospirénone,
dydrogestérone, gestodène, médroxyprogestérone, nomégestrol, noréthistérone…)
- Voie percutanée : Estradiol + lévonorgestrel
- Indications :
o Femme non hystérectomisée + progestatif pendant les 12 à 14 derniers
jours/28 pour éviter hypertrophie endométriale due à l’œstrogène (pris seul)
o Remarque : Possibilité d’hémorragie de privation à l’arrêt du progestatif
- EI, CI, IM… cf plus haut, équivalant aux œstrogènes
1.3 Progestatifs
- Voie orale surtout : Chlormadinone, Dydrogestérone : DUPHASTON 10 mg cp
pellic, Médrogestonen, Nomégestrol, Progestérone, Promégestone, Hydroxy-
progestérone
- ± Bêta-alanine pour le TT des bouffées de chaleur
- Autres indications des progestatifs :
o TT de l'insuffisance lutéale (préménopause, endométriose, certaines
hémorragies fonctionnelles…)
o TT de certaines tumeurs (sein et endomètre)
o TT palliatif cancer du sein
- EI, CI, IM… cf plus haut, équivalant aux œstrogènes
1.4 SERM = modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes
- Mode d’action :
o L’estradiol active l'ensemble des récepteurs des estrogènes
o Les SERM (substances de synthèse) vont se lier spécifiquement à certains
récepteur, et vont moduler leurs activité (Agoniste / antagoniste).
o But : activer la transcription de certains gènes spécifiques, mais pas de tous
 diminuer les EI.

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2 Les inhibiteurs de l’aromatase
- Type I : stéroïdiens, analogues structuraux du substrat, l'androstènedione =
Exemestane : Aromasine®
- Type II : non stéroïdiens, Pas de liaison
o Anastrozole : Arimidex®
o Létrozole : Femara®
- Indications : Traitement des femmes ménopausées, présentant un cancer du sein
avancé et en échec d'un traitement par anti œstrogènes
3 Les androgènes et antiandrogènes
- Androgènes = Testostérone et DHT (= testostérone hydroxylé en 5 par la 5 α-
réductase, meilleure affinité que la testo pour le récepteur)
- Effets physiologiques des androgènes :
o Sur métabolisme protéique :
 Effets anabolisants
 ↑ poids et muscles squelettiques

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o Sur la croissance, 2 mécanismes en compétition :
 Effet stimulant par anabolisme protéique
 Effet inhibiteur par accélération de la soudure des cartilages de
conjugaison  Nanisme hyperandrogénique
o Sur l'os : ↑ minéralisation  déficit : ostéoporose
o Sur l'hématopoïèse : stimulation des lignées surtout GR
o Sur les glandes sébacées : apparition d'acné à la puberté
o Sur SNC : ↑ possible de l'agressivité
o Effets sexuels :
 Masculinisation de l'embryon par le testicule fœtal
 Testostérone et DHT  caractères sexuels primaires
 Organes liés à la fonction de génération
 Caractères sexuels secondaires
 Au cours de la vie : La testostérone maintient l'intégrité des organes
sexuels primaires et secondaires et favorise la spermatogénèse
3.1 Androgènes
- Médicaments (DCI) : Testostérone, Androstanolone (dihydrotestostérone)
- Pharmacocinétique : mauvaise biodisponibilité per os, administration de pro
médicament : testostérone undecanoate pour augmenter la BD et améliorer les
paramètres pharmacocinétiques.
- Indication :
o Indications sexuelles : Déficits androgéniques (hypogonadismes
péripubertaires d'origine testiculaire ou d'origine hypophysaire,
hypogonadisme de l'adulte, oligospermie)
o Anabolisants : ont été utilisés dans traitement de dénutritions, cachexie,
ostéoporose, asthénie  arrêt commercialisation car utilisation excessive ou
détournée. Actuellement, utilisés dans indications de type hématopoïétique :
TT des hypoplasies, aplasies médullaires et anémies sidéroblastiques
o Supplémentation hormonale pour transidentité, transsexualité
o Utilisation hors usage médical : Mésusage +++
 Développement musculaire, performance
 Risques :
 Troubles hormonaux, notamment chez la femme
 Troubles hépatiques et cardiovasculaires
 Mort subite +++
- EI :
o Chez l’enfant : Virilisations, Retard de croissance
o Chez l’adulte : Troubles hépatiques, Masculinisation chez la femme
- CI :
o Cancer de la prostate
o Cancer du sein
o Si hématocrite > 52%
o ± Enfants
o ± Cancer du foie

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3.2 Antis androgènes (3 mécanismes d’action)
- ↓ production des androgènes, très peu utilisé ---
o Inh sécrétion de LH : administration CONTINUE de GnRH / antigonadotrope
o Inhibition de synthèse : ex le kétoconazole (AF) à forte dose
- Inhiber la transformation de la testostérone en DHT
o = Inhibiteur de la 5  réductase
 laisse intact l'effet de la T sur force musculaire et libido
 ↓ effet de la DHT sur les tissus sexuels
o Finasteride (Chibro Proscar®)
 Indication : traitement hypertrophie bénigne de la prostate
 EI : Gynécomastie est fréquemment observée
o Finasteride (Propecia®)
 Indication : stades peu évolués de l'alopécie androgénétique chez
l'homme, l’efficacité n’a pas été établie
 EI :
 ↓ libido, troubles érection et troubles éjaculation
 Effets attendus mais présentés « comme réversibles »
 En fait 1% de troubles de l’érection peuvent persister…
- ↓ effets testostérone sur les récepteurs androgènes
o Œstrogène et Progestérone à forte dose
 effet anti gonadotrope
 indiqué dans cancers hormono-dépendants
 Œstrogènes ↑ synthèse TEBG ↓ forme libre de Testostérone
 Progestérone entre en compet avec la 5Reductase  ↓ DHT
o Cyprotérone (Androcur®)
 Dérivé de synthèse de la Progestérone
 Compétition avec la DHT pour l’enzyme et pour le récepteur
 Freine la libération des stimulines hypophysaires
 Effet progestatif non utilisable
 Indication :
 Hirsutisme de la femme
 Traitement palliatif du cancer de la prostate
 Diane 35® (femme acné)
 Contre-Indication : grossesse
o Flutamide (Eulexibe®) ---
 Inhibe la fixation de la T aux récepteurs (antagoniste) cytoplasmiques
et nucléaires
 MAIS lève rétrocontrôle donc ↑ LH et T  ↓ l’efficacité du flutamide !
 Indication restreinte : cancer de la prostate métastasé associé à un
inhibiteur des stimulines hypophysaires
o Autres anti androgènes non stéroïdiens :
 Nilutamide (Anandron®)  Idem Flutamide
 EI : troubles visuels, effet antabuse (↑ des EI de l’alcool +++++++)
 Bicalutamide (Casodex®)