Biosynthèse des Stéroïdes

Hormonologie Reproduction Pr ML Kottler
29/01/2013
Groupe n°86 Maximilien et Moïse
Biosynthèse des Stéroïdes
(Même si le cours ressemble beaucoup à celui de PACES, il faut le savoir parce qu’il y a de
nombreuses application importantes pour le diagnostic.)
I) Introduction
Le point de départ de la synthèse de toutes les stéroïdes c'est la molécule de cholestérol, avec son
noyau cyclo pentano perhydro phénantrène, et ses 27 Carbones.
La molécule de cholestérol est internalisée dans la cellule par les récepteurs aux LDL, mais il existe
aussi une synthèse endogène de cholestérol dans de nombreux tissus.
La protéine stAR (régulée par les signaux hormonaux) permet le transport du cholestérol jusqu'à la
membrane interne de la mitochondrie. Elle est la cible de maladies liées à son absence.
Les voie de biosynthèses sont déterminées par la présence ou non des enzymes, et toutes les cellules
n'expriment pas toutes les mêmes enzymes.
Dans les voies de biosynthèses, seuls les produits terminaux sont excrétés dans le système
circulatoire, sauf en cas de tumeurs (dérégulation des voies de biosynthèse) ou de déficit
enzymatique (blocs enzymatiques), où l'accumulation de substrats en amont du bloc enzymatique
est déversé dans le sang.
II) Structure des stéroïdes
Noyaux Pregnane : 21C Chef de file : progestérone (P) famille Progestatifs
Noyaux Androstane : 19C Chef de file : androstenedione (Δ4A) famille Androgènes
Noyaux Estrane : 18C Chef de file : estradiol (E2) famille Estrogènes
La nomenclature prend en compte le degré de saturation des molécules, le nombre de doubles
liaison (Δ4 androstène car il y a une double liaison en Δ4)
Δ4-androstene 3-20 dione (Δ4A) 3β-hydroxy Δ5-androstene 17-one (DHEA)
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On voit ensuite le schéma de la biosynthèse des stéroïdes dans la glande surrénale.
Les minéralocorticoïdes dont le chef de file est l'aldostérone, et les glucocorticoïdes dont le chef de
file est le cortisone, sont secrétées par la surrénale. Dans une moindre mesure, on note la production
d'androgènes et d'estrogènes (partir des androgènes)
Les CYP450 :
La superfamille des cytochromes P450 permet la réduction d'oxygène à partir de NADPH, avec un
système d'échange d’électrons mitochondrial ou microsomal.
Ici, par exemple, on a l'Adrenodoxine reductase (=transporteur), qui accepte les électrons. Le FAD
est utilisé comme cofacteur.
On a un gène pour une enzyme, ce qui se traduit par une fragilité aux mutations.
Les HSD :
Les Hydroxy Steroïd Deshydrogenases on pour elles plusieurs isoformes, codées chacune par
plusieurs gènes, et dont l'expression peut être tissu-spécifique. Ainsi pour avoir un déficit en une
HSD, il faut avoir plusieurs mutations en même temps.
On a la HSD 17 et HSD 3 (17ß-Hydroxysteroid deshydrogenase et 3ß-Hydroxysteroid
deshydrogenase)
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III) Mécanismes des enzymes de la biosynthèse des stéroïdes
1ere étape : CYP11A : Etape limitante
Cette étape est hormono-régulée (régulation quantitative), CYP11A est stimulée par des
hormones stimulant la stéroïdogenèse.
On passe par 3 réactions séquentielles d'oxydation-clivage, du CHOLESTEROL à 27C à la
PREGNENOLONE à 21C (Δ5P) + isocaproaldéhyde
2ème étape : 3 β HSD
On passe de la PREGNENOLONE (Δ5P) à la PROGESTERONE (Δ4P), pour laquelle la
double liaison se trouve entre les carbones 4 et 5, on passe de la voie Δ5 à la voie Δ4.
On remarque une fonction alcool pour la voie Δ5, qui se transforme en cétone dans la voie Δ4. Cette
fonction est importante pour ce qui est de la solubilité des voies, l'une par rapport à l'autre.
Les molécules issues de la voie Δ4 sont plus actives que celles de la voie Δ5 !!!
3eme étape : CYP17
Cyp17 est un régulateur qualitatif (contrairement à la première étape, régulée, donc
quantitative). La présence ou non de cette enzyme va aiguiller vers telle ou telle voie métabolique.
CYP17 est absent de la zone glomérulée de la glande surrénale (et en faible activité dans le
corps jaune).
Cette enzyme induit :
-Une 17-hydroxylation
-Un clivage en C17-C20 (en présence d'un cofacteur, particulièrement présent
au niveau du testicule), ce qui aboutit à un stéroïde à 19C.
Pour la voie Δ5 : de PREGNENOLONE à DHEA (Dehydroepiantrosterone, ou DHA)
Pour la voie Δ4 : de PROGESTERONE à ANDROSTENEDIONE (Δ4A)
La prof a décrit la nomenclature des molécules, je vous met un exemple, mais en gros, c'est comme
en PACES. Pour la Δ4-Androstènedione, on a : -un noyau androstane
-une double liaison en C4-C5 « ène » « Δ4 »
-deux fonctions cétone « di » « one »
On retrouve la fonction alcool caractéristique de la voie Δ5 dans le DHEA, ce qui fait qu'il va
circuler essentiellement dans le sang sous forme de sulfate.
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IV) La glande surrénale et la biosynthèse des glucostéroïdes
Le cortex de la glande surrénale est séparée en trois feuillets, synthétisant chacun un type de
stéroïdes.
On appelle corticoïdes les stéroïdes secrétées par le cortex de la glande surrénale.
Du plus au moins profond, on a: -La médullo-surrénale(qui ne nous intéresse pas)
-Le cortex avec les zones réticulée, fasciculée, puis glomérulée
Biosynthèse des glucostéroïdes
La prégnénolone est oxydée en C17 par le CYP17, mais le cofacteur pour aller jusqu'à la
biosynthèse des androgènes n'est pas présent, on n'aura donc pas de clivage en DHEA, on reste en
17 hydroxyprégnénolone.
Ensuite, la 3βHSD permet la transformation en 17 hydroxyprogestérone.
CYP21 forme le 11 déoxycortisol.
Grâce à la présence de CYP11B1, spécifique du cortex surrénalien, on formation du
CORTISOL, le chef de file des glucostéroïdes.
La 11βHSD2 va métaboliser le cortisol en un produit inactif, la cortisone. Cette enzyme,
régulée au niveau local, permet une inactivation du cortisol en cortisone, et donc une
régulation plus fine de l'action du cortisol au niveau local.
On utilise la cortisone comme médicament, on utilise la réaction inverse pour transformer la
cortisone en cortisol actif.
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La classification de Kendall permet des raccourcis d'écriture, en codant les stéroïdes par des lettres,
ainsi on a le cortisol : F ; la cortisone : E ; la progestérone : P ; ...
Effets biologiques de glucocorticoïdes
Sur les métabolismes
_ stimulent la néoglycogenèse et la glycogenèse
_ stimulent la lipolyse
_ stimulent la synthèse hépatique et le catabolisme des protides
Sur le système immunitaire
_ effet anti-inflammatoire
Sur l'os et la croissance
_ effet inhibiteur
On en déduit les signes cliniques du surdosage en glucocorticoïdes : tendance à l'hyperglycémie,
lipolyse, signes musculaires (catabolisme protidique), ostéoporose et trouble de la croissance.
V) Biosynthèse des minéralo-stéroïdes
On commence toujours par la prégnénolone.
On ne passe pas par la voie de CYP17, car il est absent de la zone glomérulée.
On arrive à la progestérone par l'action de la 3βHSD.
On retrouve CYP21 pour avoir de la 11désoxycorticostérone.
L'action de CYP11B1 et de CYP11B2 mais surtout CYP11B2 = Aldo-synthase (spécifique
de la zone glomérulée), va aboutir à la formation d'ALDOSTERONE.
Effets biologiques de l'aldostérone :
Le tissu cible est le rein, l'aldostérone va induire une rétention de Na+, et une excrétion de K+
au niveau du rein. Cela permet la régulation de la volémie.
VI) Biosynthèse des stéroïdes sexuels
On groupe les stéroïdes sexuels en deux classes : les androgènes(hormones mâles) et les
estrogènes(hormones femelles)
(et aussi la progestérone, mais essentiellement pendant la gestation)
Les androgènes sont synthétisée par :_ La Surrénale → androstenedione et DHEA
_ Le Stroma ovarien → androstenedione (Δ4A)
_ Les Testicules → Testostérone (par les cellules de Leydig)
_ Certains tissus périphériques → dihydrotestosterone (DHT)
Les œstrogènes sont synthétisés par : _ Les ovaires en majorité (cellules de la granulosa et le corps
jaune)
_ Mais aussi, « et il ne faut pas le négliger », par les adipocytes
au niveau local et les testicules.
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