4-Medicaments-des-hepatites-virales

MEDICAMENTS DES HEPATITES VIRALES
I. Introduction : les grands mécanismes d'action des médicaments des
hépatites virales B et C
Il existe une immunité après VHA et VHE totale et définitive car ils sont directement
cytopathogènes pour l’hépatocyte
L'hépatite due au VHB est une conséquence de la réaction immunitaire secondaire à l'expression
d'antigènes du virus à la surface des hépatocytes
Les lésions hépatiques du VHC sont dues à la toxicité directe et à une réaction immunitaire et
inflammatoire.
Le traitement repose sur deux grands principes : l'immunomodulation (interférons) et l'inhibition de
la réplication virale (analogues nucléotidiques et nucléosidiques).
II. Les interférons
A. Interférons
1. Les interférons principaux
Ils correspondent à une famille de médiateurs non spécifiques qui possèdent une activité antivirale,
immunomodulatrice et antiproliférative.
Ce sont des glycoprotéines de 15 à 30 kDa de poids molécules. On a des interférons α, β et γ.
L'interféron α est produit par la cellule en réponse à divers inducteurs dont l'infection virale de la
cellule.
Il n'y a pas d'activité antivirale directe mais une induction de protéines qui interfèrent avec la
réplication virale.
On a l'utilisation en thérapeutique de formes recombinantes d'interférons dont les interférons
alpha dans les hépatites virales.
2. Les autres interférons
On a les interférons β avec :
 Les interférons β1a glycosylé (Avonex ®, Rebif ®)
 Les interférons β1b non glycosylé ( Bétaféron ®)
Ils sont indiqués dans la SEP évoluant par poussées ayant eu au moins 2 atteintes au cours des 2
dernières années. Ils sont utilisés dans la SEP secondairement progressive.
On a les interférons γ-1b (Imukin ®) qui sont utilisés dans les granulomatoses sévères.
B. Interférons α
1. Indications thérapeutiques
On les utilise :
 Dans l'hépatite chronique B AgHBe avec réplication virale, élévation des ALAT et
inflammation et/ou fibrose hépatique (interféron α2a)
 Dans les hépatites chronique C avec ARN-VHC+ (en association avec la ribavirine sauf si
intolérance ou CI) : interféron αa2 ou 2b
2. Pharmacocinétique
La biodisponibilité orale est de 0% l'administration se fait donc uniquement en sous-cutané.
Le Tmax est de 4-8h si non pégylé et de 15 à 90h si pégylé.
Le t½ est de 2-10h si non pégylé et de 30-90H si pégylé.
On a une élimination par métabolisme et excrétion rénale
La cinétique de l'effet antiviral prolongé dans les cellules est maximale en 24h et diminue
progressivement pendant les 6 jours qui suivent l'injection.
C. Interférons α humain recombinants
1. Spécialités disponibles
On a en seringues ou stylo pré-remplis (sous-cutané) :

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

L'interféron α2a Roféron-A ® 3 fois/semaine
L'interféron α2b Introna ® en intradermique ou IV
L'interféron α2a pégylé Pégsys® 1/semaine
L'interféron α2b pégylé Viraféronpeg ® en intradermique
Cela correspond au traitement recommandé de l'hépatite C (en association si possible à la
ribavirine).
2. Effets indésirables
On peut avoir :
 Un syndrome pseudo-grippal quelques heures après l'injection avec une fièvre, des frissons,
des céphalées, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements et des
diarrhées et ceci pendant environ 72h. Ces effets indésirables sont très fréquents mais leur
effet s'atténue avec le temps disparaissant après 1 mois environ.
 Des troubles visuels dont des rétinopathies généralement réversibles même après poursuite
du traitement. On peut aussi avoir des neutropénies, des thrombopénies et des troubles
digestifs.
 Des effets rares comme : l'alopécie, la somnolence, la confusion, les vertiges, l'hypo ou
l'hyperthyroïdie et des neuropathies périphériques.
III. Inhibiteurs de la réplication virale
A. La ribavirine (Rébétol ®, Copégus ®)
1. Indications
C'est un analogue nucléosidique de synthèse (de la guanosine) actif contre plusieurs virus à ADN ou
à ARN.
Il est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique en association à l'interféron α (pas d'effet
sur la charge virale en monothérapie).
Il ne faut pas poursuivre le traitement si pas de réduction de la charge virale au bout de 24 semaines.
2. Pharmacocinétique
Il a une résorption digestive rapide (Cmax 1,5h) avec une meilleure biodisponibilité si prise au cours
des repas (45-60%). Il est métabolisé puis subis une élimination rénale lente avec un temps de
demi-vie de 298h. Il est donc contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale et/ou hépatique sévère.
3. Effets indésirables
Les effets indésirables sont une hémolyse avec parfois une anémie hémolytique avec une
hémoglobine < 10 g/dl. On peut aussi avoir des insomnies, une dépression, des troubles digestifs,
une neutropénie.
4. Autres effets
On a un effet tératogène et/ou embryotoxique qui nécessite une contraction efficace et un test de
grossesse mensuel chez la femme traitée ou chez la partenaire de l'homme traité.
B. Lamivudine (Zeffix ® dans l'hépatite B chronique, Epivir® dans l'infection VIH)
1. Indication et posologie
C'est un analogue nucléotidique de la cytidine et un inhibiteur de la transcriptase inverse du VIH
également actif sur le VHB (inhibe l'ADN polymérase). Il a néanmoins une induction rapide de
résistances (30% à un an).
Sa posologie est de 100 mg/jours contre le VHB et de 300 mg/Jour contre le VIH.
2. Pharmacocinétique
La biodisponibilté orale est de 85%. Il est d'élimination urinaire sous forme inchangée (sécrétion
tubulaire active +++)
3. Effets indésirables
Ils sont moins fréquents que dans l'infection VIH (car doses différentes).
On a parfois une augmentation des transaminases.
C. Adéfovir (Hepsera ®)
Il est administré sous la forme d'un promédicament (adéfovir dipivoxil)
C'est un analogue nucléotidique actif sur des souches de VHB sauvages et résistantes à la
lamivudine.
Il existe peu d'induction de résistances.
Les effets indésirables sont :
 Une élévation de la créatininémie (plus de 10%)
 Des cas d'acidose lactique
D. Entécavir (Baraclude ®)
On a une inhibition des activités de l'ADN polymérase.
Sa seule indication est l'infection dermique du VHB avec réplication virale et inflammation et/ou
fibrose.
On a une faible prévalence de résistances (mais résistances croisées avec le lamivudine).
La biodisponibilité est de 79% avec peu de métabolisation. Il présente une élimination rénale par
filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire d'un temps de demi-vie de 5-6 jours.
La précaution d'emploi est la surveillance de l'ALAT et de la fonction rénale.
Les effets indésirables sont:
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Les céphalées
L'insomnie
Les vertiges
Les nausées
Les vomissements
Les diarrhées
E. Autres antivirux ayant une activité anti-VHB
On a:
 la Terbivudine (SABIVO)
 le Ténofovir (VIREAD)
 l'Emtricitabine (EMTRIVA) indiqué dans l'infection au VIH (avec d'autres anti-rétroviraux) et
réservé aux co-infections VHB-VIH