Les indications du dosage des hormones stéroïdes LES INDICATIONS DU DOSAGE DES HORMONES STEROIDES B. ARGEMI Immunotech - Marseille - Durant les vingt dernières années, les progrès de limmunoanalyse ont permis dobtenir des anticorps spécifiques dirigés contre de nombreux haptènes et en particulier contre les hormones stéroïdes et leurs précurseurs. La mise au point de dosages performants a largement contribué à la connaissance de la pathologie surrénalienne et gonadique. Ces dosages ont, maintenant, complètement supplanté la mesure très approximative des métabolites urinaires des hormones sexuelles ou surrénaliennes. Après un bref rappel sur la biosynthèse des hormones stéroïdes, nous nous proposons de passer en revue dans leurs grandes lignes les principales circonstances dans lesquelles le dosage des hormones stéroïdes et de certains de leurs précurseurs peut apporter une aide au diagnostic des dysfonctionnements ovariens, testiculaires ou cortico-surrénaliens. 1. La biosynthèse des hormones stéroïdes Les hormones stéroïdes dérivent toutes du cholestérol. A partir de la prégnènolone, précurseur initial, les voies de synthèse, prioritaires ou exclusives, dépendent de léquipement enzymatique des cellules. prédominante et qui conduit à la testostérone. Au niveau de lovaire, lintervention dune aromatase permet la transformation de la testostérone en estradiol. Il faut remarquer que certaines enzymes sont communes à différentes voies, ce qui permet de comprendre la traduction clinique des déficits enzymatiques. 2. Exploration de la fonction ovarienne De lenfance à la ménopause, le dosage des hormones sexuelles trouve sa place à tous les âges dans lexploration des dysfonctions de laxe hypophyso-ovarien. 2.1. Rappel physiologique La Figure 2, empruntée à Emperaire et Ruffié (1), résume les différentes étapes de lévolution hormonale au cours du cycle menstruel : lorsque, sous laction de la FSH, le follicule sélectionné a atteint un volume et une capacité sécrétoire suffisants, la brusque augmentation de la production destradiol entraîne une stimulation de la sécrétion de LH, elle-même responsable de lovulation. Les principales voies de synthèse des hormones corticosurrénaliennes et gonadiques sont schématisées dans la Figure 1. Les deux voies horizontales supérieures sont spécifiques de la cortico-surrénale. Laldostérone est physiologiquement produite, exclusivement, par la zone glomérulée et le cortisol par la zone fasciculée. La synthèse des androgènes passe préférentiellement par la voie ∆5 dans la zone réticulée de la cortico-surrénale, pour aboutir à la production dandrogènes faibles, la déhydroépiandrostérone (DHEA) et surtout son sulfate (S-DHEA) environ mille fois plus abondant. Dans les gonades au contraire, cest la voie D4 qui est Revue de l'ACOMEN, 1998, vol.4, n°3 - FIGURE 2Evolution hormonale au cours du cycle (d'après Emperaire J.C. et Ruffié A. (1) avec l'autorisation de l'éditeur 225 - FIGURE 1 Schéma général de la biosynthèse des hormones stéroïdes chez lhomme. B. ARGEMI 226 Revue de l'ACOMEN, 1998, vol.4, n°3 Les indications du dosage des hormones stéroïdes Au cours de la phase lutéale, le corps jaune, principalement stimulé par la LH, produit de la progestérone et de lestradiol. Lensemble de ces phénomènes est sous la dépendance de la sécrétion pulsatile de la "Gonadotrophin Releasing Hormone" (GNRH) dorigine hypothalamique, soumise au rétro-contrôle négatif de lestradiol et de la progestérone. 2.2. Les troubles de la puberté 2.2.1. La puberté précoce Lapparition dune pilosité pubienne et dun début de développement mammaire chez une enfant âgée de moins de 7 ans doit faire évoquer une puberté précoce. Celle-ci est confirmée par le dosage de FSH. Le degré de maturation ovarienne est évalué par la mesure de lestradiol sérique et léchographie. Lensemble du contexte clinique et paraclinique permet de préciser létiologie (tumeur hypothalamique, syndrome de Mac Cune-Albright, puberté précoce idiopathique) et de mettre en route le traitement approprié (2). 2.2.2. Les retards pubertaires En labsence de signes cliniques de développement pubertaire à lâge de 12 ans, et de règles à 15 ans, les dosages des stéroïdes sériques sintègrent dans lensemble des investigations qui vont explorer en premier lieu ladrenarche dont le premier stigmate biologique est lélévation du S-DHEA ou de la DHEA. Le dosage de lestradiol, comme précédemment associé à léchographie, apprécie le degré de maturation ovarienne. Lorientation étiologique est donnée par le dosage de FSH (plus accessoirement de LH) dont le taux élevé oriente vers une dysgénésie ovarienne ; inversement, une valeur basse évoque une origine haute, et la réponse à la stimulation par GNRH permet daffirmer la simple puberté différée. 2.3. Chez la femme en période dactivité génitale 2.3.1. Exploration des perturbations du cycle menstruel Le dosage de lestradiol aux différentes phases du cycle et celui de la progestérone dans la deuxième période du cycle sont très utiles, associés à létude de la courbe thermique, pour apprécier limportance dune dysovulation. Dans le cadre de lexploration dune aménorrhée secondaire, le dosage de lestradiol sérique permet dévaluer le degré de carence estrogénique. 2.3.2. Procréation médicalement assistée (P.M.A) Le dosage régulier de lestradiol sérique et léchographie sont les deux éléments de surveillance de la stimulation ovarienne : lovulation est déclenchée par injection de Revue de l'ACOMEN, 1998, vol.4, n°3 gonadotrophine chorionique, ou la ponction ovarienne réalisée lorsquun ou plusieurs follicules ont atteint un diamètre de 20 à 22 mm et que lestradiol sérique se situe entre 500 et 1000 pg/ml (3). Le dosage de la progestérone en fin de stimulation aurait une certaine valeur pronostique : son élévation préovulatoire est corrélée avec léchec de limplantation des embryons (4). Dans les syndromes de basse réserve ovarienne, responsables dinfertilité et déchec de la fécondation in vitro, un taux destradiol supérieur à 80 pg/ml au 3ème jour du cycle, associé à la classique augmentation du taux de FSH, représente un élément péjoratif de poids (5). 2.3.3. Au cours de la grossesse Le dosage de lestriol en fin de grossesse est de moins en moins utilisé pour rechercher la souffrance ftale, car les progrès du monitorage ont permis un diagnostic beaucoup plus précoce de celle-ci. Par contre, le dosage de lestriol libre est utilisé par certains laboratoires en association avec celui de lHCG et éventuellement de lalphafoetoprotéine (AFP) pour évaluer, entre la 15e et la 17e semaine daménorrhée, le risque de trisomie 21 (6). 2.4. La ménopause En dehors du dosage de la FSH qui permet de confirmer linstallation de la ménopause, les dosages hormonaux ne sont utiles ni pour poser lindication dun traitement hormonal substitutif (THS), ni pour adapter la dose destrogènes. Le dosage de lestradiol et/ou de lestrone sérique nest utile que chez les femmes présentant une contre-indication relative au THS et chez lesquelles la persistance dune production résiduelle destradiol, ou destrone (à partir de la DHEA surrénalienne) en quantité suffisante fera pencher la balance en faveur de labstention thérapeutique. 2.5. Les hyperandrogénies Les syndromes dhyperandrogénie représentent lindication majeure du dosage des androgènes chez la femme. Le syndrome des ovaires polykystiques saccompagne fréquemment dune production anormale dandrogènes avec élévation de la ∆4-androstènedione et, de façon plus modeste et inconstante, de la testostérone sérique. Le dosage de la testostérone libre ou de la testostérone biodisponible, préconisé par certains auteurs (7), ne fait pas lunanimité. Dans le cadre des explorations, il faut garder à lesprit la possibilité de tumeur virilisante de lovaire qui doit être 227 B. ARGEMI soupçonnée et recherchée dès que le taux de testostérone sérique dépasse 2 ng/ml (8). Au cours des hirsutismes dits idiopathiques, où les androgènes ovariens sont normaux, cest un trouble du métabolisme périphérique de la testostérone ou une hypersensibilité des récepteurs qui est le plus souvent en cause. On peut observer une élévation de la dihydrotestostérone (DHT) ou de son métabolite landrostanediol dont le glycuronide est plus facilement accessible aux méthodes de dosage radioimmunologique (9). Il ne faut pas oublier, enfin, que certains hirsutismes, avec ou sans troubles de la fécondité, peuvent être en relation avec une hyperplasie congénitale des surrénales par déficit partiel en 21-hydroxylase. Lorsque lensemble du bilan ovarien est négatif, un dosage de 17-hydroxy-progestérone avec stimulation par lACTH doit être réalisé pour léliminer avant de considérer quil sagit dun hirsutisme idiopathique. 3. Exploration de la fonction testiculaire Comme chez la femme, cest tout au long de la vie que lon peut être confronté à des anomalies de la fonction gonadique chez lhomme. 3.1. La cryptorchidie Les chirurgiens ont tendance à opérer de plus en plus tôt les testicules cryptorchides pour préserver la fertilité ultérieure, mais il faut sêtre assuré auparavant de la présence de testicules fonctionnels intra abdominaux. Celle-ci est confirmée par laugmentation de la testostérone sérique au-dessus de 3 ng/ml, après 7 injections de 1500 UI de gonadotrophine chorionique administrées à 2 jours dintervalle. 3.2. Troubles de la puberté 3.2.1. Les pubertés précoces A côté de la puberté précoce vraie par tumeur hypothalamique, plus rarement testiculaire, ou, le plus souvent idiopathique, il faut distinguer les pseudo-pubertés précoces par hyperplasie congénitale des surrénales, et plus rarement, la testotoxicose, par anomalie des protéines G au niveau de la membrane des cellules de Leydig (10) et qui sobserve habituellement chez des enfants plus jeunes. Le Tableau I ci-dessous résume les caractères cliniques et biologiques qui permettent de différencier ces trois condi- - TABLEAU I - Pseudo-puberté précoce Puberté précoce vraie Testotoxicose Pilosité Verge Testicules Augmentée Augmentée Normaux Augmentée Augmentée Augmentés Augmentée Augmentée Augmentés LH FSH Testostérone Basse Basse Basse Augmentée Augmentée Augmentée Basse Basse Augmentée 3.2.2. Les impubérismes Labsence de tout signe de puberté après 15 ans doit faire éliminer avant tout les différentes causes dhypogonadisme : une dysgénésie gonadique (syndrome de Klinefelter) est facilement rattachée à sa cause par la clinique et le caryotype ; le diagnostic biologique dun hypogonadisme hypogonadotrophique repose sur les résultats du dosage de FSH et LH après stimulation. En labsence de cause organique, on peut alors parler de retard pubertaire. Dans tous ces cas, le dosage de la testostérone sérique permet dévaluer la capacité fonctionnelle du testicule endocrine. Le dosage de DHEA ou SDHEA en labsence de tout signe de puberté donne, comme chez la fille, des informations sur le degré de maturité des surrénales. 3.3. Lhomme adulte 3.3.1. Les hypogonadismes sont la plupart du temps secondaires. Le dosage de la testostérone entre dans le cadre de lexploration globale du syndrome et indique le niveau datteinte gonadique. Quil sagisse de la testostérone totale, libre ou biodisponible, aucune de ces trois méthodes de mesure na montré sa supériorité en dehors de perturbations importantes de la SHBG. 3.3.2. Les troubles de la fertilité ne saccompagnent quexceptionnellement de perturbations de la production de testostérone : les causes endocriniennes dhypofertilité sont rares et habituellement évidentes. 3.3.3. Les dysérections dorigine endocrinienne chez ladulte jeune sintègrent dans le cadre dun hypoandrisme facilement rattaché à sa cause. Après la cinquantaine, le 228 Revue de l'ACOMEN, 1998, vol.4, n°3 Les indications du dosage des hormones stéroïdes tions pathologiques. dosage de testostérone, associé à celui de la FSH, permet de faire le diagnostic de la peu fréquente andropause. Son dépistage systématique à cette période de la vie est important car le traitement substitutif donne alors dexcellents résultats. 3.3.4. Les gynécomasties En dehors de toute cause thérapeutique, on peut les observer dans diverses circonstances pathologiques. Outre la testostéronémie et le dosage de la prolactine, la mesure de lestradiol sérique est importante pour dépister une tumeur féminisante du testicule ou de la surrénale. Les cirrhoses hépatiques saccompagnent dun déséquilibre estrogènes/testostérone lié dune part à la baisse de synthèse de la SHBG, dautre part aux perturbations du métabolisme des stéroïdes et en particulier des estrogènes. 4. La cortico-surrénale 4.1. Rappel physiologique La biosynthèse du cortisol par la zone fasciculée et celle des androgènes dont le siège est principalement la zone réticulée de la cortico-surrénale, sont sous la dépendance de lACTH. Cest la concentration en cortisol qui assure le rétro-contrôle négatif de la production hypothalamique de C.R.H (corticotropin releasing hormone). La production dACTH et de cortisol suit un rythme nycthéméral de grande amplitude, avec une sécrétion maximale entre 4h et 8h du matin et un minimum entre 20h et 24h. La sécrétion daldostérone par contre, au niveau de la zone glomérulée, est indépendante de lACTH et soumise au contrôle du système rénine-angiotensine. Dans certaines conditions pathologiques, cette dualité peut disparaître et être à lorigine, comme nous le verrons, dhypertensions artérielles assez particulières. 4.2. Les hypercorticismes 4.2.1. Le syndrome clinique (Cushing) est commun à tous les hypercorticismes. Il associe, dans sa forme complète, une obésité facio-tronculaire avec «bosse de bison» cervicale basse, des vergetures pourpres, une amyotrophie, une hypertension artérielle, un diabète et enfin une déminéralisation osseuse. 4.2.2. Le syndrome biologique est celui dun hypercortisolisme : augmentation du cortisol sérique, perte du rythme nycthéméral, et élévation de lexcrétion urinaire du cortisol. 4.2.3. Le diagnostic étiologique repose dune part sur limagerie, dautre part, sur les dosages dACTH et les épreuves dynamiques (Tableau II). Il est rendu parfois difficile par le caractère incomplet ou - TABLEAU II - Origine du Cushing Test Tolérance Réponse normale Lysinevasopressine CRH Mauvaise ACTH Bonne x2à4 Hypoglycémie inulinique Métopirone Correcte ACTH Médiocre x2à6 Bonne ACTH freinée de plus de 50% Cortisol sérique <10nM Cortisol urinaire abaissé Dexaméthasone "Minute" Faible Fort Hypothalamus Hypophyse Surrénales Para néoplasique + + Sans intérêt ± - + Sans intérêt - + + - - 4.3. Les hypocorticismes Quils soient primitifs (maladie dAddison) ou secondaires à un déficit hypophysaire, leur diagnostic biologique ne pose pas de problème majeur. Revue de l'ACOMEN, 1998, vol.4, n°3 4.4. Cas particulier de la corticothérapie au long cours Certaines affections rhumatismales chroniques, les connectivites, les greffes dorganes ou lasthme sévère, nécessitent une corticothérapie qui peut durer plusieurs 229 B. ARGEMI trompeur des réponses (10). mulation. années. Le freinage de laxe hypothalamo-hypophysosurrénalien persiste plusieurs mois après larrêt du traitement corticoïde, nécessitant une thérapeutique de type susbtitutif : celle-ci nest arrêtée que lorsque lACTH sest normalisée avec reprise dun rythme nycthéméral, et que le test au synacthène est redevenu positif (11). 4.5.2. Les déficits en 11-hydroxylase (13) Ils représentent 10 à 15% des hyperplasies congénitales des surrénales. Cest le gène CYP 11B1, régulé par lACTH et situé sur le chromosome 8, qui est en cause. Ce déficit se traduit cliniquement par un hypocorticisme mais sans perte de sel et avec hypertension artérielle en raison dune accumulation de 11-désoxycorticostérone (D.O.C.), synthétisée dans la fasciculée. Le tableau biologique comporte : - abaissement du cortisol avec élévation du 11-désoxycortisol, ou composé "S", - augmentation de la D.O.C., - absence de modification de laldostérone, car le gène CYP 11B2, régulé par langiotensine, nest pas altéré. 4.5. Les hyperplasies congénitales des surrénales 4.5.1. Déficit en 21-hydroxylase (12) Cest le déficit le plus courant : il représente 85 à 90% des déficits enzymatiques de la cortico-surrénale. La mutation porte sur le gène CYP 21 situé sur le bras court du chromosome 6. Elle est transmise selon un mode autosomique récessif. 4.5.1.1. Les formes homozygotes se traduisent, cliniquement, par : - Un syndrome de perte de sel, qui se manifeste dès la naissance - Un syndrome de virilisation grave surtout chez la fille puisquil peut réaliser un véritable pseudo-hermaphrodisme. - Le tableau biologique est caractéristique. Il associe aux troubles hydro-électrolytiques : . baisse de la cortisolémie, . augmentation de lACTH, . baisse de laldostérone, . augmentation de la rénine, . enfin et surtout, augmentation de la 17-hydroxyprogestérone. - Lenquête génétique est essentielle pour pouvoir : . prévenir la virilisation dun ftus féminin par un traitement systématique instauré dès le début de la grossesse (dexaméthasone), . réaliser un diagnostic anté-natal et préparer le traitement intensif du nouveau né atteint dès la naissance. 4.5.1.2. Les formes non classiques : le plus souvent hétérozygotes. Cliniquement, elles se révèlent de façon habituellement tardive, chez ladolescente ou la femme adulte, par un hirsutisme isolé, avec ou sans troubles du cycle, mais associé parfois à des troubles de la fertilité. Dans dautres cas, cest lenquête génétique qui met en évidence la mutation chez certains membres dune famille. Cest le test de stimulation par le synacthène qui permet le diagnostic de lanomalie enzymatique : le taux de 17hydroxyprogestérone, qui peut être normal ou à peine augmenté à létat basal, dépasse toujours 10 ng/ml après sti- 4.5.3. Les autres déficits enzymatiques (12) Ils sont beaucoup plus rares : 5 % des déficits corticosurrénaliens. β déshydrogénase est rarement 4.5.3.1. Le déficit en 3-β complet. Il touche à la fois la stéroïdogénèse gonadique et surrénale, avec défaut de virilisation du ftus masculin, virilisation du ftus féminin par transformation de la DHEA en testostérone au niveau du , foie, syndrome de perte de sel variable. Le bilan biologique objective la baisse du cortisol et de laldostérone, laugmentation de lACTH, laugmentation de la DHEA, enfin la diminution de la testostérone. 4.5.3.2. Le déficit en 17-hydroxylase se traduit par un pseudohermaphrodisme chez le garçon et un impubérisme chez la fille, du fait de labsence de synthèse de testostérone et donc destradiol ; linsuffisance surrénale saccompagne dune hypertension artérielle en raison dune synthèse anormale de D.O.C. au niveau de la fasciculée. La production daldostérone nest pas touchée. 4.5.3.3. La très rare hyperplasie lipoïde des surrénales est liée à labsence de transformation du cholestérol en prégnènolone. Toutes les voies de la stéroïdogénèse sont interrompues. 4.6. La pathologie de laldostérone 4.6.1. Les hypoaldostéronismes Un certain nombre dhypotensions mal expliquées sont probablement en relation avec un hypoaldostéronisme, mais le manque de sensibilité des dosages ne permet pas toujours de les mettre en évidence. Labsence de modification de laldostérone sérique à plusieurs reprises lors de tests dorthostatisme ou après restriction hydrique ou sodée est un bon argument. 230 Revue de l'ACOMEN, 1998, vol.4, n°3 Les indications du dosage des hormones stéroïdes 4.6.2. Les hyperaldostéronismes 4.6.2.1. Lhyperaldostéronisme primaire du syndrome de Conn est évoqué devant lassociation dune hypertension artérielle et dune hypokaliémie. Le diagnostic est confirmé par laugmentation de laldostéronémie, exagérée par lorthostatisme, et leffondrement de la rénine. Dans ces cas difficiles, le cathétérisme veineux rétrograde montre un gradient net des taux daldostérone entre les veines surrénaliennes droite et gauche. 4.6.2.2. Les hyperaldostéronismes secondaires ont des origines multiples : rénale, métabolique, thérapeutique, alimentaire. Le contexte est habituellement suffisamment évocateur pour que lon nait pas besoin de dosages hormonaux. Dans les cas douteux, laugmentation de laldostéronémie, non modifiée par lorthostatisme, saccompagne dune élévation de la rénine. 4.7. Les autres hypertensions dorigine surrénalienne (14) Plus rares, elles commencent à être mieux connues grâce aux dosages de stéroïdes et aux progrès de la génétique moléculaire. 4.7.1. Lhypertension sensible à la dexaméthasone est une affection transmise selon un mode autosomique dominant. Elle est liée à la formation dune chimère sur le gène de la 11-β-hydroxylase qui a incorporé la partie codante de laldostérone-synthase au niveau de la fasciculée. Lhypertension est précoce et sévère. Lélévation de laldostérone est accentuée par lACTH, elle est surtout remarquablement freinée par la dexaméthasone qui réduit parallèlement lhypertension artérielle. 4.7.2. Le syndrome dexcès apparent de minéralo-corticoïdes Il est beaucoup plus rare que le précédent, car transmis selon un mode récessif. La cause en est un déficit en 11 βhydroxystéroïde deshydrogénase qui, au niveau du rein, inactive le cortisol en le transformant en cortisone. Il y a donc accumulation de cortisol, qui est reconnu de façon identique à laldostérone par le récepteur minéralocorticoïde du tubule distal. Lhypertension est sévère, à début précoce. Elle saccompagne, comme dans le cas dun hyperaldostéronisme primaire, dune hypokaliémie, dune expansion du volume extra-cellulaire et dune rénine basse, mais laldostérone est diminuée et non stimulable. Cest labaissement du taux de cortisone dans le sang avec élévation du rapport cortisol/cortisone qui signe le diagnostic. La dexaméthasone permet de réduire la production de cortisol et donc lhypertension. Conclusion La complexité du métabolisme des hormones stéroïdes, la multiplicité des enzymes qui contrôlent ses différentes étapes et la diversité des sites de production hormonale, imposent une parfaite connaissance de la physiologie des glandes endocrines impliquées dans leur production. Ainsi, pour chaque situation pathologique le clinicien et le biologiste peuvent choisir avec la meilleure précision les paramètres qui apporteront laide la plus efficace au diagnostic. Références bibliographiques 1. EMPERAIRE J.C., RUFFIE A. Physiologie de lovaire. Encycl. Med. Chir. (Paris, France), Elsevier, Glandes-Nutrition., 1989 ; 10027A 10 : 1-16. 2. GARAGORRI J.M.., CHAUSSAIN J.L., JOB J.C. Les précocités pubertaires des filles. Etude de 98 cas. Arch. Fr. Pédiatr. 1982 ; 39 : 605-611. 3. RANDALL G.W., GANTT P.A., GANTT D., KIRK M.J., ROMINES N. Elevated serum progesterone values at the time of ovulation induction in luteal leuprolide acetate-down-regulated GIFT cycles are associated with decreased clinical pregnancy rates. J. Assist. Reprod. Genet. 1996 ; 13 : 459-463. 4. BURTON B.K., PRINS G.S., VERP M.S. A prospective trial of prenatal screening for Down syndrome by means of maternal serum alpha-foetoprotein, human chorionic gonadotropin and unconjugated estriol. Am. J. Obstet.Gynecol. 1993 ; 169 : 526-530. 5. SMOTRICH P.B., WIDRA E.A., GINDOFF P.R., LEVY N.J., HALL J.L., STILLMAN R.J. Prognostic value of day 3 estradiol on in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 1995 ; 64 : 1136-1140. 6. LORIC S., GUECHOT J., DURON F., AUBERT P., GIBOUDEAU J. Determination of testosterone in serum not bound by sex hormone binding globulin : diagnostic value in hirsute women. Clin. Chem. 1988 ; 34 : 1826-1829. 7. CARON Ph., COGNE M., BROUSSET F. Les tumeurs virilisantes. Reprod. Hum. et Horm. 1998 ; 11 : 56-52. 8. BRICAIRE C., KUTTEN F., MAUVAIS-JARVIS P. Lhirsutisme. Rech. Gynecol. 1989 ; 1 : 475-489. 9. KAWATE N., KLETTER G.B., WILSON B.E., NETZLOFF M.L., MENON K.M. Identification of constitutively activating mutation of the luteinising hormone receptor in a family with male limited gonadotrophin independent precocious puberty (testotoxicosis). J. Med. Genet. 1995 ; 32 : 553-554. 10. TABARIN A. Les pièges de lexploration diagnostique dans le syndrome de Cushing. Immunoanal. Biol. Spéc. 1995 ; 10 : 270278. 11. BERTAGNA X. Corticothérapie et fonction surrénalienne . Encycl. Med. Chir. (Paris-France),Elsevier, Glandes-Nutrition. 1990 ; 10015 A 20, 1-5. 12. BOUVATTIER C.L., CHRISTIN-MAITRE S., BOUCHARD Ph., FAUSER B.C.J.R. Anomalies génétiques entraînant des troubles de la reproduction. Réf. Gynéco-Obstét. 1996 ; 4 : 317-338. 13. WHITE P.C., CURNOW K.M., PASCOE L. Disorders of steroid 11 b-hydroxylase isoenzymes. Endocr. Rev. 1994 ; 15 : 421-439. 14. CORVOL P., PERÇU A., JEUNEMAITRE X. Génétique et aldostérone. Act. Med. Int. Hypertension. 1997 ; 9 suppl 2 : 3-7. -----Revue de l'ACOMEN, 1998, vol.4, n°3 231