TRANSFUSIONS ET IMMUNOMODULATION
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TRANSFUSIONS ET IMMUNOMODULATION Dr ÉRIC NOTEBAERT MD MSc Professeur Agrégé, Faculté de Médecine Université de Montréal Urgentologue HSCM / Intensiviste CSL [email protected] Novembre 2010 PLAN 1. Un peu d’histoire 2. Immunomodulation: Hypothèses - Marqueurs 3. Dons autologues vs homologues 4. La leucoréduction 5. Risques infectieux post transfusions 6. Risques de récidive de cancer post transfusions 7. Études de mortalité 8. TRALI 9. Quelques autres exemples d’immunomodulation 10. Effet de la conservation 11. Conclusions 1. UN PEU D’HISTOIRE … Opelz G, 1973 GREFFÉS RÉNAUX Plus les greffés sont transfusés, plus leur survie est bonne. Hypothèse: Transfusions induisent ‘unreactivity’ , ou une tolérance. Après transfusions, malades développent des Ac ‘bloquants’ qui protègent contre le rejet? 2. Hypothèses et marqueurs Transfusions allogéniques induisent: ↓ immunité cellulaire ↓cellules NK (natural killer) ↓ prolifération des lymphocytes ↓ hypersensibilité cutanée retardée ↓ cellules T4 (helper) ↑cellules T8 (supressor) ↑ immunité humorale donc ↑ production d’Ac ↑ cytokines inflammatoires: IL4 – IL5 – IL6 – IL10 – TNFα (ou↓) Défaut a/n présentation d’Ag aux cellules 2. Hypothèses et marqueurs CONSÉQUENCES Alloimmunisation Transmission d’agents infectieux Réaction graft vs host Effets bénéfiques Greffés – Maladie Chron – Avortements spontanés… Effets délétères Mortalité - Infections – Récidives cancers – TRALI - … 2. Hypothèses et marqueurs Blumberg N Seminars in Hematology 1997;34(3).Suppl2:341997;34(3).Suppl2:34-40 2. Hypothèse et marqueurs Mais il y a d’autres facteurs que l’immunité cellulaire et les Ac: Vamvakas EC. Transfusion-related immunomodulation. Blood Reviews 2007;21:327 2. Hypothèses et marqueurs Chirurgie cardiaque. Malades transfusés Majorité des cas: 1-2 culots ↑ En qq heures. BPI= bactericidal permeability increasing protein. Libérés après activation des polymorphonucléaires. + culot est vieux, + BPI libérés. Fransen E et al. CHEST 1999;116(5):1233 2. Hypothèse et marqueurs Sang homologue CHX orthopédique (Prothèse hanche) Multiples marqueurs inflammatoires: C3a, C5a, TCC, IL8, IL6 Persiste ad 5 semaines P.Op Différence sang autologue / homologue Aval A. Anesthesiology 1997;87(3):511 3. AUTOLOGUE vs HOMOLOGUE CHX colon Heiss et al. Vox Sang 1997;73:237 Comparaison sang autologue vs homologue Effet de prélèvement autologue sur cellules NK et LAK (lymphokine-activated killer cells) CONCLUSION: Don autologue induit une petite diminution des NK et LAK Post-Op: Don autologue: Augmentation des NK. DONC: DON AUTOLOGUE a activité immunomodulatoire 3. A U T O vs H O M O Sang autologue – Cell NK Sang homologue – Cell NK 3. AUTOLOGUE vs HOMOLOGUE CHX COLON. Total 120 cas. Plus d’infections ds groupe homologue que autologue Plus un malade est transfusé, plus son risque d’infection augmente HYP: Faire don autologue est immunostimulant? Heiss. Lancet 1993;342:1328 3. AUTOLOGUE VS HOMOLOGUE CHX orthopédique CHX hanche Risque d’infection: Autologue: 3% Homologue: 32% Murphy et al. TRANSFUSION 1991;31:212 3. AUTOLOGUE VS HOMOLOGUE CHX orthopédique Triulzi et al. TRANSFUSION 1992;32:517 102 cas Fusion spinale 60 cas: sang autologue 24 cas: ≥ 1 culot homologue 25 cas: Pas de transfusions Infections: homologue: 20.8% / autologue: 3.5% Analyse multivariée: seul prédicteur d’infection: Nb de culots homologues. Infection lié à diminution de cellules NK. 3. AUTOLOGUE VS HOMOLOGUE Transfusions pendant l’hospitalisation en cours ou transfusions dans le passé 3. AUTOLOGUE VS HOMOLOGUE CHX orthopédique 385 cas. CHX pelvienne ou articulations ou spinale Étude prospective Sang homologue: ‘buffy coat’ depleted vs autologue Innerhofer et al. TRANSFUSION 1999;39:625 3. AUTOLOGUE VS HOMOLOGUE CHX orthopédique Étude rétrospective 376 cas Étude d’infections Autologue: 5% Homologue: 11.9% Fernandez at al TRANSFUSION 1992;82:318 3. AUTOLOGUE VS HOMOLOGUE CHX gynécologique 100 cas Surtout hystérectomie et myomectomie Sang autologue vs homologue Mezrow et al. TRANSFUSION 1992;32:27 4. LA LEUCORÉDUCTION BÉNÉFIQUE? OUI Chx. Colon. 299 cas ‘buffy coat-poor’ vs leucoréduit BUFFY-COAT: Infection: 12% vs 1% Abcès: 5% vs 0% LEUCORÉDUIT: Idem. Jensen Lancet 1996;348:841 4. LA LEUCORÉDUCTION BÉNÉFIQUE? PAS CERTAIN CHX orthopédique Sang autologue vs ‘buffy-coat’ réduit vs leucoréduit. Études de lymphocytes T helper et supressor. Transfusés sang autologue: Augmentation CD3+ Transfusés 2 autres groupes: Diminution CD3+ ‘Buffy-coat’ réduit: Diminution CD4+ et CD8+ 4. LA LEUCORÉDUCTION BÉNÉFIQUE? CHX cancer colon ‘Buffy-coat’ réduit vs leucoréduit 871 cas Étude de survie et récidive cancer CCL: INUTILE. Houbiers et al. Lancet 1994;344:573 4. LA LEUCORÉDUCTION BÉNÉFIQUE? CHX colon 697 cas ‘Buffy-coat réduit’ vs leucoréduit Transfusés font plus d’infection: 39% vs 24% Plus de culots donnés, plus d’infections Houbiers et al. TRANSFUSION 1997;37:126 4. LA LEUCORÉDUCTION BÉNÉFIQUE? Immunosuppression causée par d’autres facteurs que GB. Micro et macro agrégats? Plastiques utilisés? Lysats des GR? Citrate? 2 derniers bloquent le système réticulo-endothélial en partie. PAS DÉMONTRÉ ICI… 4. LA LEUCORÉDUCTION BÉNÉFIQUE? CHX colon. ERC 442 cas Sang leucoréduit ou non Titlestad ET AL Int J Colorectal 2001;16:147 CONCLUSION: Aucune différence ds taux d’infections et complications Post-Op. entre les 2 groupes 4. LA LEUCORÉDUCTION BÉNÉFIQUE? ENFIN OUI!!! Méta-analyse publiée ds CRD du groupe COCHRANE Risque d’infection en péri-opératoire Combinaison mathématique de 8 études Sang leucoréduit diminue le risque d’infection de 77% p/r culots globulaires. Réduction pré entreposage est = à post entreposage ds certaines études… Vamvakas EC. Transfusion Medicine Reviews 2002;16(4):304 4. LA LEUCORÉDUCTION Sang autologue leucoréduit ou non. INUTILE! ERC multicentrique 1089 cas de CHX hanche Risques d’infections idem. Donc BRM (biologic response modifiers) 2nd désintégration des cell. n’explique pas l’immunomodulation Frietsch et al. TRANSFUSION 2008;48:2133 5. RISQUES INFECTIEUX Études chirurgie colorectale 197 Malades divisés en 3 groupes: Non transfusés Transfusés sang complet Transfusés sang déleucocyté Conclusions: Jensen LA. Brit J Surg 1992;79:513 5. RISQUES INFECTIEUX Cellules de malales VIH+ mises en cultures avec sang allogénique. PBMC= Peripheral blood mononuclear cells du sang transfusé. CONCLUSION: Leucocytes de donneurs induisent ‘up-regulation’ du VIH et dissémination du virus ds les PBMC Sang déleucocyté prévient cette complication Risques que leucocytes déclenchent récidives d’autres infections virales: HSV – Hépatite – etc… 5. RISQUES INFECTIEUX Busch M. Blood 1992:80:2128 Cellules de malades VIH+ en culture avec sang allogénique. Impact sur production du p24 (marqueur d’activité du VIH) 5. RISQUES INFECTIEUX ERC (ESSAIS RANDOMISÉS CONTRÔLÉS): RISQUES INFECTIEUX 17 Études: Pas d’augmentation d’infection si culots avec GB ! Comparatifs: sang déleucocyté ou sang autologue Vamvakas EC . BR2007;21:327 6. CANCER CHX colon. Bush NEJM 1993;328:1372 Risque de récidive de cancer 475 malades Survie à 4 ans Risque récidive plus élevé si transfusé, autologue ou homologue Autologue: x 2.1 Homologue: x 1.8 Hypothèse: Don sang peut diminuer l’activité NK ? Conclusion: Pas de lien causal entre tranfusé et non transfusé. Circonstances nécessitant transfusion déterminent le pronostique. 6. CANCER CHX colon 197 malades opérés Cellules NK chez malades opérés. Non transfusés: a vs sang déleucocyté: b vs sang complet: c Jensen.BJSurg 1992;79:513 6. CANCER CHX colon Houbiers Lancet 1994;344:573 871 cas Transfusés sang leucodéplété vs sang ‘buffy-coat’ réduit ( 30% des GB du sang complet) vs non-transfusés Survie, récidive cancer et infections IDEM dans 2 groupes transfusés. Survie meilleure et risques infections moindre dans le groupe non-transfusé. Récidive de cancer: Idem. Relation causale? Transfusés sont + malades? 6. CANCER CHX colon 339 cas Survie nettement meilleure et récidive cancer nettement moindre chez nontransfusés Lien avec nb. Culots? Tartter AnnSurg 1992;216:633 6. CANCER 2 Méta-analyses des études Méthodologie excellente. Études combinées. Transfusion de sang allogénique péri-opératoire. Risques relatifs autour du ‘1’ Donc impossible de conclure si plus de mortalité, de récidive de cancers ou d’infections Puissance insuffisante pour détecter une différence de moins de 20% entre les groupes. McAlister et al. Brit J Surg 1998;85:171 6. C A N C E R McAllister… 6. C A N C E R McAllister… 6. CANCER ERC PORTANT SUR RÉCURRENCE DE CANCER Comparatif: sang déleucocyté ou sang autologue Vamvakas EC. BR 2007;21:327 7. MORTALITÉ TRAUMATOLOGIE BLOOD TRANSFUSION, INDEPENDENT OF SHOCK SEVERITY, IS ASSOCIATED WITH WORSE OUTCOME IN TRAUMA Malone et al. J Trauma. 2003;54:898 • SI TRANSFUSION MASSIVE: ( ≥ 10 CULOTS ): O.R. MORTALITÉ: 3,65 ( 95% IC: 1,97 – 6,75 ) P < 0,001 ) 7. MORTALITÉ Recherche en transfusions massives. Reste embryonnaire Résultats intéressants à venir Mortalité influencée par plusieurs facteurs… 7.MORTALITÉ ERC en chirurgie cardiaque: Diminution de la mortalité de toutes causes à 3 mois avec sang déleucocyté. Vamvakas EC BR 2007;21:327 7. MORTALITÉ ERC Mortalité à 3 mois, toutes causes confondues Pas de bénéfice Comparatif: sang déleucocyté et sang autologue Vamvakas EC. BR 2007;21:327 8. TRALI TRALI Surveillance CROIX ROUGE ÉUA 2003-2005 38 cas de TRALI possible après PFC Sang de femmes avec Ac+ sont plus associées avec TRALI probable Risque de TRALI: PFC et aphérèse plaq › culots globulaires Eder et al. TRANSFUSION 2007;47:599 8. T R A L I 8. TRALI TRALI PROBABLE chez décès: 12.5 fois plus avec PFC que GR 7.5 fois plus avec aphérèse plaquettes que GR 8. TRALI Mécanismes du TRALI: Immun: Plasma avec Ac Non-immun: Modificateurs biologiques TRALI: Impact majeur sur morbidité et mortalité 9. AUTRES EXEMPLES… TRAUMA À degré de traumatisme égal, + les malades sont transfusés, plus ils ont des infections… Sadjadi J. Am Surgeon. 2009;75:307 9. AUTRES EXEMPLES… TRAUMA 9. AUTRES EXEMPLES… Maladies inflammatoires de l’intestin Diminution des récidives chez les transfusés Grands brûlés Augmentation des infections chez les transfusés Avortements spontanés à répétition Diminution des avortements à répétition chez les transfusées 9. AUTRES EXEMPLES… Avortements spontanés à répétition Immunisation avec sang allogénique diminue le risque d’avortement spontané Immunothérapie avec leucocyte du père! Efficace chez petit % de femmes Coulam CB. Am J Reprod Immunol 1994;32:55 10. EFFETS DE LA CONSERVATION Conservation: Accumulation de lipides bioactifs Augmentation de: histamine, protéines des éosinophiles, myéloperoxydase, etc… de 3 à 25 selon produits en 35 jrs. Détérioration des GB causent hausse des enzymes cytotoxiques Déleucocyter pré-conservation: Effets › postconservation 11. CONCLUSIONS ERC: Leucoréduction: Diminution de la mortalité à 3 mois démontrée en CHX cardiaque seulement. Raison demeure ? Autres groupes: Pas de diminution des infections, pas de diminution des récidives de cancers démontrées. 11. CONCLUSIONS ÉTUDES OBSERVATIONNELLES Transfusions: Effets délétères stat. significatifs dans plusieurs études de cancers (sauf col utérus): Mortalité, récurrence. Transfusions: Augmentation du risque d’infections stat. significatif dans plusieurs études (facteurs confondants ++) Don autologue: Induit aussi une immunomodulation 11. CONCLUSIONS TRIM: Phénomène biologique réel TRIM: Effet délétère précis reste à être démontré dans ERCs. TRIM: Beaucoup de recherche encore à faire… MERCI!
