Comment traiter une tuberculose en 2008?

Comment traiter une tuberculose en 2008?
Otto Brändli
Pneumologie, Universitätsspital Zürich
CURRICULUM Forum Med Suisse 2008;8(37):674–678 674
La stratégie de traitement actuelle
afait ses preuves!
Grâce à un diagnostic précoce et à un traitement
mis en route sans délai, associant les quatre médi-
caments de base que sont l’isoniazide (INH), la
rifampicine (RMP), le pyrazinamide (PZA) et
l’éthambutol (EMB), le nombre de tuberculoses
en Suisse est de nouveau en diminution depuis
1990. Le traitement quadruple doit être admi-
nistré pendant deux mois et suivi d’un traitement
par isoniazide et rifampicine pendant quatre
mois sous forme d’association fixe, en surveillant
si possible directement la prise des médicaments
(directly observed therapy ou DOT) (tab. 1 p). Si
les médicaments sont pris comme il se doit, sous
contrôle médical pendant un total de six mois, la
tuberculose peut pratiquement toujours être gué-
rie en Suisse, et aucune résistance médicamen-
teuse n’est «favorisée». Mais il y a toujours des
décès suite à un diagnostic trop tardif ou à une
maladie trop avancée. Cette maladie infectieuse
mortelle reste mondialement toujours la plus im-
portante et doit être obligatoirement déclarée.
Elle est de nouveau sous contrôle en Suisse grâce
à l’excellente collaboration entre les médecins
traitants, les médecins cantonaux et les ligues
pulmonaires. Le tableau 2 pprésente les points
les plus importants traités parmi les recomman-
dations de traitement détaillées [1, 2].
Surveillance du traitement
chez nous aussi?
A la fin des années 1980 a eu lieu chez nous aussi
une recrudescence de tuberculose, comme dans
tous les pays industrialisés et surtout dans les
pays en voie de développement. En plus de l’in-
fection mixte par le VIH, c’est surtout l’abolition
des mesures organisationnelles contre la tuber-
culose qui en a été rendue responsable. Ce n’est
que le rétablissement de la chaîne de traitement,
les schémas thérapeutiques bien établis depuis
plus de vingt ans et la surveillance du traitement
(directly observed therapy, DOT) qui ont ramené
la situation sous contrôle. Les associations fixes
Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 669 ou sur internet sous www.smf-cme.ch.
Quintessence
Une tuberculose peut être guérie dans plus de 97% des cas par les traitements
suivants: quadruple thérapie (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et étham-
butol) pendant deux mois, suivie d’un traitement d’entretien par bithérapie (iso-
niazide et rifampicine) pendant quatre mois sous forme d’association fixe et en
surveillant si possible directement la prise journalière unique des médicaments.
Grâce à une information détaillée tenant compte de la langue et des particula-
rités culturelles des patients étrangers, à la déclaration obligatoire par le méde-
cin et le laboratoire, aux examens de l’entourage et à la surveillance adéquate du
traitement, la situation épidémiologique a été ramenée sous contrôle chez nous.
Les tuberculoses multirésistantes (MDR) – voire extrêmement résistantes
(XDR) – toujours plus nombreuses et provenant d’Europe de l’Est, d’Afrique et
d’Asie, peuvent être guéries chez nous par des médicaments de réserve et des
durées de traitement nettement prolongées, et donc à un prix nettement plus
élevé.
Les problèmes de traitement et la situation individuelle de chaque patient doi-
vent être discutés avec des pneumologues et infectiologues expérimentés. Il faut
être particulièrement attentif aux effets indésirables, infections mixtes par VIH,
récidives de tuberculoses précédemment traitées et patients issus de pays dans
lesquels l’incidence des tuberculoses résistantes est élevée.
La chimiothérapie préventive par isoniazide diminue le nombre de maladies
surtout chez les enfants de moins de cinq ans exposés à la tuberculose et en cas
d’immunosuppression par le VIH/SIDA ou de traitement par inhibiteurs du TNF
(Tumor Necrosis Factor). Il faut décider au cas par cas si d’autres groupes de
population doivent être traités à titre préventif.
Summary
Tu berculosis treatment 2008
Tuberculosis is curable in more than 97% of cases by the following standard
of treatment: a four-drug combination (of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide
and ethambutol) for two months and continuation therapy with a two-drug com-
bination (of isoniazid and rifampicin) for a further four months using fixed com-
bination tablets and controlled, where possible directly observed, once-daily
ingestion of medication.
Careful patient education with – in the case of non-nationals – due attention
to language and cultural particularities, obligatory notification by physician
and laboratory, tracing of contacts and careful monitoring of treatment have
brought the epidemiological situation under control again in this country.
The increasingly frequent multidrug-resistant (MDR) – or even extensively
drug-resistant (XDR) –tuberculosis forms, particularly in Eastern Europe, Africa
and Asia, are curable in this country by the use of 2nd-line drugs, with very
much more prolonged treatment and at higher cost.
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de prolonger l’intervalle entre les distributions de
médicaments, ou de le remplacer par des consul-
tations fréquentes pour distribution de médica-
ments et contrôle des métabolites de l’isoniazide
dans l’urine.
«Bad bugs, no drugs»:
tuberculose multirésistante et pas
de nouveau médicament?
Les résistances apparaissent si des mutants résis-
tants ubiquitaires de M. tuberculosis sont «sélec-
tionnés» par une prise irrégulière ou sous-dosée
de médicaments, surtout dans les premières se-
maines ou premiers mois de traitement. Une ca-
verne abrite plus de 108mycobactéries. Il y a une
mutation spontanée pour l’isoniazide sur 106my-
cobactéries environ. C’est pourquoi seule une
association de médicaments ayant différents sites
d’action peut empêcher la multiplication de ces
mycobactéries résistantes. L’apparition rapide de
résistancesaux monothérapies estunphénomène
connu depuis le tout début de la chimiothérapie
antituberculeuse, à savoir les premiers traitements
par la streptomycine, et c’est donc la raison de
l’association obligatoire multiple, actuellement
quatre médicaments la plupart du temps, avec
surveillance étroite de leur prise et, en cas de doute,
demédicaments introduiteschez nousempêchent
qu’un antituberculeux soit pris sans les autres.
Avec l’information détaillée des patients et de leur
entourage par les spécialistes de la tuberculose
dans les hôpitaux et par les ligues pulmonaires,
les patients ont appris à prendre leurs nombreux
comprimés sans interruption pendant plusieurs
mois, bien qu’ils ne ressentent plus aucun symp-
tôme de leur maladie après quelques jours déjà!
La DOT commence idéalement en même temps
que le traitement lui-même, en collaboration avec
le médecin traitant ou la pharmacie, parfois même
au travail ou dans la famille. En connaissant la
gravité de leur maladie, le risque infectieux et sur-
tout les mesures d’isolement indispensables, les
patients acceptent plus facilement les restrictions
qui leur sont imposées. Par la suite, il est possible
Problems with treatment and the patient’s individual situation should be
discussed with experienced pneumologists or infectiologists. Factors requiring
special attention are drug-adverse effects, HIV coinfection, earlier treated
recurrences of tuberculosis and patients from countries with a high rate of
resistant tuberculosis.
Preventive chemotherapy with isoniazid lowers morbidity in particular in
children under five exposed to tuberculosis and in subjects under immuno-
suppression for HIV/AIDS or treatment with TNF suppressors. Whether further
groups require preventive treatment must be decided from case to case.
Ta bleau 1. Médicaments antituberculeux les plus importants.
Principaux médi- Mode d’action/ Dose mg/kg Concentration Taux sérique Effets indésirables Interactions Contrôles
caments (abréviation, cible/gène PC/jour minimale après principaux
année d’introduction) de résistance (intermittente inhibitrice 2–6 heures
3x/sem) mcg/ml mcg/ml
Isoniazide Bactéricide/ 5 p.o. (i.v.) 0,01–0,02 0,2–5 Exanthème (2%), Phénytoïne, SGOT
(INH, 1952) membrane/katG; maximum 300 mg, fièvre (1%), carbamazépine, (ALAT)
InhA; ndh (15, max. 900) hépatite (0,3–2,3%), coumarines,
polyneuropathie (0,2%), ciclosporine
ascension des trans-
aminases asymptoma-
tique fréquente
Rifampicine Bactéricide/ 10 p.o. (i.v.) 0,05–0,8 2–10Urine rouge, nausée (1,5%), Inhibiteurs des SGOT évt.
(RMP, 1966) RNA-polymerase maximum 600 mg exanthème (1%), protéasestrans- (ALAT),
subunit/rpoB (10) fièvre (0,5%), hépatite, criptases, thrombo-
thrombopénie, symptômes kétoconazole, cytes
grippaux, ascension coumarines,
des transaminases contraceptifs
oraux, gluco-
corticoïdes,
méthadone,
ciclosporine
Pyrazinamide Bactériostatique/ 25 p.o. 20 20–60 Hépatite, hyperuricémie Aucune Aucun
(PZA, 1962) métabolisme maximum 2500(obligatoire!), arthralgies
énergétique (35)
membranaire/
pncA
Ethambutol Bactériostatique/ 15 (–20) p.o. (i.v.) 1–5 2–5 Névrite optique dose- Aucune Vision
(EMB, 1961) bactéricide/ (30) dépendante (couleurs)
membrane, (1% à 25 mg/kg PC), chaque
synthèse polyneuropathie mois si
d’arabinogalactane/ dose
embCAB >20 mg/kg
PC ou plus
de 2 mois
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Le traitement d’une tuberculose résistante, plus
rapidement découverte chez nous grâce aux
sondes géniques permettant d’obtenir le gène de
la résistance à la rifampicine (gène rpo B) et à
l’analyse de routine des résistances, doit sans faute
être discuté avec un collègue connaissant parfai-
tement le problème. Il est très difficile de juger la
tolérance des effets indésirables fréquents et de
préciser la durée du traitement. Une résection
parenchymateuse chirurgicale est en outre souvent
nécessairepour accélérer encore la guérison,voire
la rendre possible.
Que faut-il contrôler?
Des contrôles cliniques hebdomadaires, mensuels
par la suite, de l’évolution de la maladie et des ef-
fets indésirables des médicaments sont très im-
portants pour le résultat du traitement.
La recherche de mycobactéries dans les expecto-
rations doit se faire chaque mois jusqu’à négati-
vation des cultures. Si les résultats des cultures
sont toujours positifs après deux mois, cela n’est
pas nécessairement synonyme d’échec thérapeu-
tique. Mais le traitement devra être prolongé d’un
mois au moins. Dans une tuberculose caverneuse
surtout, l’examen direct des expectorations mon-
tre encore longtemps des mycobactéries alors que
les cultures sont négatives. Il y a échec thérapeu-
tique uniquement si la radiographie du thorax
après deux mois ne montre aucune amélioration
ou si les cultures sont encore positives après cinq
mois. L’explication peut être une résistance aux
médicaments mais aussi une mauvaise observance
ou une résorption insuffisante. Les Asiatiques sur-
tout, mais aussi les sidéens, présentent des trou-
bles de la résorption ou des interactions avec les
traitements antirétroviraux, inhibiteurs des pro-
téases surtout. C’est alors que le dosage sanguin
de l’isoniazide et de la rifampicine est indiqué par
ex. dans les laboratoires Viollier [6].
Les dosages des transaminases et de la bilirubine
avant la mise en route du traitement, une à deux
semaines plus tard et chaque mois par la suite, sont
recommandés à partir de 35 ans et en cas de sus-
picion d’hépatopathie. Chez les patients asympto-
matiques, des transaminases atteignant cinq fois
leurs normes supérieures sous traitement peuvent
encore être tolérées. L’adjonction de vitamine BV6
à faible dose, 40 mg, est recommandée s’il y a des
facteurs de risque tels que l’alcool ou en présence
d’une hépatopathie préexistante. Des contrôles de
la vue et de la vision colorée sont préconisés avec
l’éthambutol à des doses supérieures à 15 mg/kg
ou pendant plus de deux mois.
Au terme d’un traitement efficace de six mois, ou
de neuf mois pour une méningite ou lymphadéno-
pathie tuberculeuse, aucun autre contrôle n’est
nécessaire sauf s’il y a eu des interruptions de trai-
tement prolongées ou en cas de doute sur la bonne
prise des médicaments. Dans la tuberculose gan-
le dosage de leur taux sérique. Les changements
de médicaments ou leur posologie insuffisante
peuvent provoquer une résistance progressive
(«multi drug resistant» ou MDR), d’abord à l’iso-
niazide, ensuite à la rifampicine, et enfin aux mé-
dicaments de réserve, notamment les fluoroqui-
nolones et aminoglycosides («extensively drug
resistant» ou XDR). Certains cas de tuberculose
XDR ont déjà été observés chez nous, la plupart
traités avec succès [3]. Du fait de leur augmenta-
tion et de leur mortalité, surtout en Afrique du Sud,
ils font l’objet de la plus grande attention [4, 5].
L’AfriqueduSudn’estqu’àquelquesheuresd’avion
de Suisse. Sans traitement efficace, jusqu’à 50%
des tuberculeux décéderaient chez nous, comme
à l’ère préantibiotique!
Vu le manque de motivation financière, l’industrie
pharmaceutiquen’a malheureusement mis aucun
nouveau médicament antituberculeux sur le mar-
ché depuis la rifampicine en 1968, exception faite
de nouvelles rifamycines (par ex. rifabutine), de la
rifapentine et des quinolones, actuellement sou-
vent utilisées dans la tuberculose. La moxifloxa-
cine est essayée en remplacement de l’isoniazide
ou de l’éthambutol comme premier traitement
d’une tuberculose, et est devenue l’un des plus
importants médicaments de réserve. En plus de
l’amikacine, à n’administrer que par voie intravei-
neuse, et de la capréomycine en intramusculaire,
l’oxazolidinone est également un médicament de
réserve. Grâce des subventions étatiques et de gé-
néreux donateurs tels que Bill Gates, de nouveaux
médicaments sont dans le pipeline, à des années
encore cependant de leur emploi clinique.
Ta bleau 2. Points importants du traitement de la tuberculose.
Information du patient/des proches/des collaborateurs
De préférence par oral et par écrit dans la langue maternelle du patient, si nécessaire avec
un traducteur. Dans l’information des proches et des collaborateurs, prêter attention à la peur
de la contagion, au risque de perte du travail et à la protection des données.
Choix, dose et administration des médicaments
Sont utiles les recommandations thérapeutiques (Ligue pulmonaire suisse) et la hotline Tuber-
culose 0800388388, le conseil d’un pneumologue ou d’un infectiologue. Choix d’associations
fixes et prise journalière unique, le matin avec le déjeuner, pas forcément sur un estomac vide
malgré la résorption un peu moins bonne, ou si nausée avant le coucher pour faciliter l’obser-
vance.
Effets indésirables
Information sur les effets indésirables à prévoir, dont coloration rouge de l’urine sous rifampicine,
pour établir un climat de confiance et faciliter la poursuite du traitement.
Contagiosité
Les contaminations peuvent être prévenues par isolement pendant les 2 premières semaines
de traitement, protection des visiteurs par masque P2 et examen rapide de l’environnement.
Mais la chimiothérapie et le traitement préventif des contacts immédiatement mis en route,
tenant compte des résistances et ininterrompus, sont déterminants.
Prise de médicaments contrôlée (DOT) et intermittente
La DOT est de règle à l’hôpital et devrait être poursuivie à domicile dans toute la mesure du
possible. Après 2 mois, la prise contrôlée des médicaments peut devenir intermittente, plutôt 3x
que 2xpar semaine, à posologie naturellement plus élevée.
Contrôles réguliers
Des examens rapprochés des expectorations et éventuellement radiographies, les examens
des effets indésirables et surtout de l’observance (coloration rouge des urines et dosage des
métabolites urinaires de l’isoniazide) sont importants pour le succès du traitement.
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culose. Ce n’est qu’après deux mois au moins
que le traitement antirétroviral pourra être mis
en route, en remplaçant la rifampicine par la rifa-
butine (en général 150 mg). Si de nouveaux symp-
tômes apparaissent sous traitement combiné, il
est souvent difficile de distinguer entre effets indé-
sirables et syndrome dit d’immunoreconstitution.
Ne rechercher une tuberculose latente
que si nous voulons la traiter!
La déclaration d’une tuberculose au médecin can-
tonal dans la semaine suivant le début de son trai-
tement et l’examen de l’entourage, généralement
effectué par la ligue pulmonaire, ont pour objectif
de découvrir les éventuelles sources de contami-
nation. Une infection n’est probable qu’en cas de
contact rapproché pendant au moins 8–12 heures
avec une personne atteinte d’une tuberculose pul-
monaire, à domicile ou au travail. Mais il ne faut
examiner à la recherche d’une tuberculose (la-
tente), par test cutané à la tuberculine ou dosage
de l’interféron gamma, que les personnes chez
lesquelles une chimiothérapie préventive par iso-
niazide est envisagée. Ceci concerne surtout les
enfants et déficients immunitaires sur infection
à VIH/SIDA (tab. 3 p) [8]. D’autres études devront
encore montrer si dans le VIH/SIDA, surtout avec
un nombre de CD4 abaissé, ce sont la chimio-
thérapie préventive par isoniazide, le traitement
antirétroviral seul ou l’association de ces deux
traitements qui peuvent le mieux faire baisser
l’incidence de la tuberculose [9].
Le risque d’hépatite sous chimiothérapie par iso-
niazide augmentant à partir de 35 ans, il faut
contrôler la SGOT (ALAT) non seulement avant,
mais après un, trois et cinq mois de traitement
[7]. L’isoniazide ne doit être prescrit que pour un
mois, avec contrôle clinique des patients à chaque
nouvelle prescription. La dose est de 5 mg/kg de
poids corporel, max. 300 mg/jour. Une alternative
en cas de résistance à l’isoniazide serait la rifam-
picine 10 mg/kg de poids corporel par jour pen-
dant quatre mois. L’association rifampicine et
pyrazinamide a dû être abandonnée en raison
d’une incidence élevée d’hépatite.
Sauf en Suisse et aux Etats-Unis, l’isoniazide à ti-
tre préventif n’a jusqu’ici été prescrit que pendant
six mois [10, 11] en raison d’une mauvaise obser-
vance (aucun symptôme, aucun malaise) et par
assimilation à la chimiothérapie d’une tubercu-
lose active dans la famille. Dans le dernier Manuel
de la tuberculose suisse (p. 35), c’est un traitement
de neuf mois qui est recommandé, et pas seule-
ment en cas de VIH/SIDA [1]. Dans la seule grande
étude prospective, un traitement de six mois a di-
minué le risque de maladie de 69% et un de douze
mois de 93% [12]. Ce qui est déterminant pour le
succès du traitement, c’est que le médecin et ses
collaborateurs motivent le patient à prendre
longtemps ses médicaments.
glionnaire, il est possible que les adénopathies
soient plus importantes au début du traitement.
C’estun phénomène immunologique passager sou-
vent interprété à tort comme échec thérapeutique.
Que faire en présence d’effets
indésirables?
Les patients se plaignent souvent de troubles non
caractéristiques tels que nausée et fatigue sous
monothérapie préventive par isoniazide, mais
encore plus sous traitement combiné. Ces trou-
bles doivent être pris au sérieux, non seulement
en tant qu’effets indésirables mais surtout en tant
que risque de diminution de l’observance. Il est
parfois utile de faire prendre les médicaments
avant le coucher. Le patient «endort» aussi ses
problèmes et les médicaments sont encore mieux
résorbés dans un estomac vide. La prise matinale
à jeun des antituberculeux n’est plus recomman-
dée. Ces médicaments, pouvant aller jusqu’à 10,
se prennent plus facilement avec le déjeuner ou
avec un snack dans le cadre de la DOT.
Les patients doivent être bien informés des effets
indésirables les plus importants, surtout vomis-
sements, fatigue anormale et ictère cutané et des
sclérotiques (tab. 1) [7]. Si des symptômes appa-
raissent et que les transaminases sont à trois fois
leurs normes supérieures déjà, tous les médica-
ments doivent être arrêtés. Une fois les trans-
aminases normalisées, il est alors possible de re-
prendre d’abord la rifampicine et l’éthambutol,
et 3–7 jours plus tard l’isoniazide. Avec l’induc-
tion enzymatique et une bonne adaptation du
parenchyme hépatique, le traitement sera géné-
ralement bien toléré, mais sans pyrazinamide. Si
les patients sont bien informés des effets indési-
rables potentiels, les graves complications pour-
ront être prévenues.
VIH/SIDA et tuberculose
En raison des interactions surtout entre la rifam-
picine et le traitement antirétroviral, il faut si pos-
sible commencer par le traitement seul de la tuber-
Un grand merci au Dr Max Kuhn,
Coire, pour sa collaboration.
Ta bleau 3. Indications à la chimiothérapie préventive de la tuberculose latente
avec diminution du risque de maladie (de haut en bas).
1. Patients ayant un VIH/SIDA (surtout avec des CD4 <200/ml) ou avant traitement par inhibiteurs
du TNF et ayant un test cutané à la tuberculine >5 mm et/ou un test sanguin positif.
2. Nouveau-nés et enfants de <5 ans après exposition à une tuberculose, après exclusion d’une
tuberculose active. Commencer d’emblée le traitement préventif jusqu’à exclusion d’une
infection par test cutané négatif après 6–8 semaines.
3. Enfants de 5–12 ans après exposition à une tuberculose, uniquement après test cutané positif
de >5 mm et/ ou test sanguin positif, après 12 ans uniquement si >10 mm.
4. Patients ayant des foyers tuberculeux jamais encore traités, après exclusion d’une tuberculose
active par culture des expectorations.
5. Personnes de <35 ans ayant un test cutané >10 mm et/ou un test sanguin positif.
6. Personnes de >35 ans ayant un test cutané >15 mm et/ou un test sanguin positif, uniquement
dans le cadre d’un examen de l’entourage.
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Correspondance:
Dr Otto Brändli
Pneumologie
Universitätsspital
Rämistrasse 100
CH-8091 Zurich
[email protected]g
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