Comment traiter une tuberculose en 2008?
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674-678 Braendli 336_f.qxp 30.1.2009 15:16 Uhr Seite 674 CURRICULUM Forum Med Suisse 2008;8(37):674–678 674 Comment traiter une tuberculose en 2008? Otto Brändli Pneumologie, Universitätsspital Zürich Quintessence Une tuberculose peut être guérie dans plus de 97% des cas par les traitements suivants: quadruple thérapie (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol) pendant deux mois, suivie d’un traitement d’entretien par bithérapie (isoniazide et rifampicine) pendant quatre mois sous forme d’association fixe et en surveillant si possible directement la prise journalière unique des médicaments. Grâce à une information détaillée tenant compte de la langue et des particularités culturelles des patients étrangers, à la déclaration obligatoire par le médecin et le laboratoire, aux examens de l’entourage et à la surveillance adéquate du traitement, la situation épidémiologique a été ramenée sous contrôle chez nous. Les tuberculoses multirésistantes (MDR) – voire extrêmement résistantes (XDR) – toujours plus nombreuses et provenant d’Europe de l’Est, d’Afrique et d’Asie, peuvent être guéries chez nous par des médicaments de réserve et des durées de traitement nettement prolongées, et donc à un prix nettement plus élevé. Les problèmes de traitement et la situation individuelle de chaque patient doivent être discutés avec des pneumologues et infectiologues expérimentés. Il faut être particulièrement attentif aux effets indésirables, infections mixtes par VIH, récidives de tuberculoses précédemment traitées et patients issus de pays dans lesquels l’incidence des tuberculoses résistantes est élevée. La chimiothérapie préventive par isoniazide diminue le nombre de maladies surtout chez les enfants de moins de cinq ans exposés à la tuberculose et en cas d’immunosuppression par le VIH/SIDA ou de traitement par inhibiteurs du TNF (Tumor Necrosis Factor). Il faut décider au cas par cas si d’autres groupes de population doivent être traités à titre préventif. Summary La stratégie de traitement actuelle a fait ses preuves! Grâce à un diagnostic précoce et à un traitement mis en route sans délai, associant les quatre médicaments de base que sont l’isoniazide (INH), la rifampicine (RMP), le pyrazinamide (PZA) et l’éthambutol (EMB), le nombre de tuberculoses en Suisse est de nouveau en diminution depuis 1990. Le traitement quadruple doit être administré pendant deux mois et suivi d’un traitement par isoniazide et rifampicine pendant quatre mois sous forme d’association fixe, en surveillant si possible directement la prise des médicaments (directly observed therapy ou DOT) (tab. 1 p). Si les médicaments sont pris comme il se doit, sous contrôle médical pendant un total de six mois, la tuberculose peut pratiquement toujours être guérie en Suisse, et aucune résistance médicamenteuse n’est «favorisée». Mais il y a toujours des décès suite à un diagnostic trop tardif ou à une maladie trop avancée. Cette maladie infectieuse mortelle reste mondialement toujours la plus importante et doit être obligatoirement déclarée. Elle est de nouveau sous contrôle en Suisse grâce à l’excellente collaboration entre les médecins traitants, les médecins cantonaux et les ligues pulmonaires. Le tableau 2 p présente les points les plus importants traités parmi les recommandations de traitement détaillées [1, 2]. Tuberculosis treatment 2008 Tuberculosis is curable in more than 97% of cases by the following standard of treatment: a four-drug combination (of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol) for two months and continuation therapy with a two-drug combination (of isoniazid and rifampicin) for a further four months using fixed combination tablets and controlled, where possible directly observed, once-daily ingestion of medication. Careful patient education with – in the case of non-nationals – due attention to language and cultural particularities, obligatory notification by physician and laboratory, tracing of contacts and careful monitoring of treatment have brought the epidemiological situation under control again in this country. The increasingly frequent multidrug-resistant (MDR) – or even extensively drug-resistant (XDR) – tuberculosis forms, particularly in Eastern Europe, Africa and Asia, are curable in this country by the use of 2nd-line drugs, with very much more prolonged treatment and at higher cost. Surveillance du traitement chez nous aussi? A la fin des années 1980 a eu lieu chez nous aussi une recrudescence de tuberculose, comme dans tous les pays industrialisés et surtout dans les pays en voie de développement. En plus de l’infection mixte par le VIH, c’est surtout l’abolition des mesures organisationnelles contre la tuberculose qui en a été rendue responsable. Ce n’est que le rétablissement de la chaîne de traitement, les schémas thérapeutiques bien établis depuis plus de vingt ans et la surveillance du traitement (directly observed therapy, DOT) qui ont ramené la situation sous contrôle. Les associations fixes Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 669 ou sur internet sous www.smf-cme.ch. 674-678 Braendli 336_f.qxp 30.1.2009 15:16 Uhr Seite 675 CURRICULUM Problems with treatment and the patient’s individual situation should be discussed with experienced pneumologists or infectiologists. Factors requiring special attention are drug-adverse effects, HIV coinfection, earlier treated recurrences of tuberculosis and patients from countries with a high rate of resistant tuberculosis. Preventive chemotherapy with isoniazid lowers morbidity in particular in children under five exposed to tuberculosis and in subjects under immunosuppression for HIV/AIDS or treatment with TNF suppressors. Whether further groups require preventive treatment must be decided from case to case. de médicaments introduites chez nous empêchent qu’un antituberculeux soit pris sans les autres. Avec l’information détaillée des patients et de leur entourage par les spécialistes de la tuberculose dans les hôpitaux et par les ligues pulmonaires, les patients ont appris à prendre leurs nombreux comprimés sans interruption pendant plusieurs mois, bien qu’ils ne ressentent plus aucun symptôme de leur maladie après quelques jours déjà! La DOT commence idéalement en même temps que le traitement lui-même, en collaboration avec le médecin traitant ou la pharmacie, parfois même au travail ou dans la famille. En connaissant la gravité de leur maladie, le risque infectieux et surtout les mesures d’isolement indispensables, les patients acceptent plus facilement les restrictions qui leur sont imposées. Par la suite, il est possible Forum Med Suisse 2008;8(37):674–678 675 de prolonger l’intervalle entre les distributions de médicaments, ou de le remplacer par des consultations fréquentes pour distribution de médicaments et contrôle des métabolites de l’isoniazide dans l’urine. «Bad bugs, no drugs»: tuberculose multirésistante et pas de nouveau médicament? Les résistances apparaissent si des mutants résistants ubiquitaires de M. tuberculosis sont «sélectionnés» par une prise irrégulière ou sous-dosée de médicaments, surtout dans les premières semaines ou premiers mois de traitement. Une caverne abrite plus de 108 mycobactéries. Il y a une mutation spontanée pour l’isoniazide sur 106 mycobactéries environ. C’est pourquoi seule une association de médicaments ayant différents sites d’action peut empêcher la multiplication de ces mycobactéries résistantes. L’apparition rapide de résistances aux monothérapies est un phénomène connu depuis le tout début de la chimiothérapie antituberculeuse, à savoir les premiers traitements par la streptomycine, et c’est donc la raison de l’association obligatoire multiple, actuellement quatre médicaments la plupart du temps, avec surveillance étroite de leur prise et, en cas de doute, Tableau 1. Médicaments antituberculeux les plus importants. Principaux médicaments (abréviation, année d’introduction) Mode d’action/ cible/gène de résistance Dose mg/kg PC/jour (intermittente 3x/sem) Isoniazide (INH, 1952) Bactéricide/ membrane/katG; InhA; ndh Rifampicine (RMP, 1966) Concentration minimale inhibitrice mcg/ml Taux sérique après 2–6 heures mcg/ml Effets indésirables principaux Interactions Contrôles 5 p.o. (i.v.) 0,01–0,02 maximum 300 mg, (15, max. 900) 0,2–5 Exanthème (2%), fièvre (1%), hépatite (0,3–2,3%), polyneuropathie (0,2%), ascension des transaminases asymptomatique fréquente Phénytoïne, SGOT carbamazépine, (ALAT) coumarines, ciclosporine Bactéricide/ RNA-polymerase subunit/rpoB 10 p.o. (i.v.) maximum 600 mg (10) 0,05–0,8 2–10 Urine rouge, nausée (1,5%), exanthème (1%), fièvre (0,5%), hépatite, thrombopénie, symptômes grippaux, ascension des transaminases Inhibiteurs des protéasestranscriptases, kétoconazole, coumarines, contraceptifs oraux, glucocorticoïdes, méthadone, ciclosporine SGOT évt. (ALAT), thrombocytes Pyrazinamide (PZA, 1962) Bactériostatique/ métabolisme énergétique membranaire/ pncA 25 p.o. maximum 2500 (35) 20 20–60 Hépatite, hyperuricémie (obligatoire!), arthralgies Aucune Aucun Ethambutol (EMB, 1961) Bactériostatique/ 15 (–20) p.o. (i.v.) bactéricide/ (30) membrane, synthèse d’arabinogalactane/ embCAB 1–5 2–5 Névrite optique dosedépendante (1% à 25 mg/kg PC), polyneuropathie Aucune Vision (couleurs) chaque mois si dose >20 mg/kg PC ou plus de 2 mois 674-678 Braendli 336_f.qxp 30.1.2009 15:16 Uhr Seite 676 CURRICULUM Tableau 2. Points importants du traitement de la tuberculose. Information du patient/des proches/des collaborateurs De préférence par oral et par écrit dans la langue maternelle du patient, si nécessaire avec un traducteur. Dans l’information des proches et des collaborateurs, prêter attention à la peur de la contagion, au risque de perte du travail et à la protection des données. Choix, dose et administration des médicaments Sont utiles les recommandations thérapeutiques (Ligue pulmonaire suisse) et la hotline Tuberculose 0800388388, le conseil d’un pneumologue ou d’un infectiologue. Choix d’associations fixes et prise journalière unique, le matin avec le déjeuner, pas forcément sur un estomac vide malgré la résorption un peu moins bonne, ou si nausée avant le coucher pour faciliter l’observance. Effets indésirables Information sur les effets indésirables à prévoir, dont coloration rouge de l’urine sous rifampicine, pour établir un climat de confiance et faciliter la poursuite du traitement. Contagiosité Les contaminations peuvent être prévenues par isolement pendant les 2 premières semaines de traitement, protection des visiteurs par masque P2 et examen rapide de l’environnement. Mais la chimiothérapie et le traitement préventif des contacts immédiatement mis en route, tenant compte des résistances et ininterrompus, sont déterminants. Prise de médicaments contrôlée (DOT) et intermittente La DOT est de règle à l’hôpital et devrait être poursuivie à domicile dans toute la mesure du possible. Après 2 mois, la prise contrôlée des médicaments peut devenir intermittente, plutôt 3x que 2x par semaine, à posologie naturellement plus élevée. Contrôles réguliers Des examens rapprochés des expectorations et éventuellement radiographies, les examens des effets indésirables et surtout de l’observance (coloration rouge des urines et dosage des métabolites urinaires de l’isoniazide) sont importants pour le succès du traitement. le dosage de leur taux sérique. Les changements de médicaments ou leur posologie insuffisante peuvent provoquer une résistance progressive («multi drug resistant» ou MDR), d’abord à l’isoniazide, ensuite à la rifampicine, et enfin aux médicaments de réserve, notamment les fluoroquinolones et aminoglycosides («extensively drug resistant» ou XDR). Certains cas de tuberculose XDR ont déjà été observés chez nous, la plupart traités avec succès [3]. Du fait de leur augmentation et de leur mortalité, surtout en Afrique du Sud, ils font l’objet de la plus grande attention [4, 5]. L’Afrique du Sud n’est qu’à quelques heures d’avion de Suisse. Sans traitement efficace, jusqu’à 50% des tuberculeux décéderaient chez nous, comme à l’ère préantibiotique! Vu le manque de motivation financière, l’industrie pharmaceutique n’a malheureusement mis aucun nouveau médicament antituberculeux sur le marché depuis la rifampicine en 1968, exception faite de nouvelles rifamycines (par ex. rifabutine), de la rifapentine et des quinolones, actuellement souvent utilisées dans la tuberculose. La moxifloxacine est essayée en remplacement de l’isoniazide ou de l’éthambutol comme premier traitement d’une tuberculose, et est devenue l’un des plus importants médicaments de réserve. En plus de l’amikacine, à n’administrer que par voie intraveineuse, et de la capréomycine en intramusculaire, l’oxazolidinone est également un médicament de réserve. Grâce des subventions étatiques et de généreux donateurs tels que Bill Gates, de nouveaux médicaments sont dans le pipeline, à des années encore cependant de leur emploi clinique. Forum Med Suisse 2008;8(37):674–678 676 Le traitement d’une tuberculose résistante, plus rapidement découverte chez nous grâce aux sondes géniques permettant d’obtenir le gène de la résistance à la rifampicine (gène rpo B) et à l’analyse de routine des résistances, doit sans faute être discuté avec un collègue connaissant parfaitement le problème. Il est très difficile de juger la tolérance des effets indésirables fréquents et de préciser la durée du traitement. Une résection parenchymateuse chirurgicale est en outre souvent nécessaire pour accélérer encore la guérison, voire la rendre possible. Que faut-il contrôler? Des contrôles cliniques hebdomadaires, mensuels par la suite, de l’évolution de la maladie et des effets indésirables des médicaments sont très importants pour le résultat du traitement. La recherche de mycobactéries dans les expectorations doit se faire chaque mois jusqu’à négativation des cultures. Si les résultats des cultures sont toujours positifs après deux mois, cela n’est pas nécessairement synonyme d’échec thérapeutique. Mais le traitement devra être prolongé d’un mois au moins. Dans une tuberculose caverneuse surtout, l’examen direct des expectorations montre encore longtemps des mycobactéries alors que les cultures sont négatives. Il y a échec thérapeutique uniquement si la radiographie du thorax après deux mois ne montre aucune amélioration ou si les cultures sont encore positives après cinq mois. L’explication peut être une résistance aux médicaments mais aussi une mauvaise observance ou une résorption insuffisante. Les Asiatiques surtout, mais aussi les sidéens, présentent des troubles de la résorption ou des interactions avec les traitements antirétroviraux, inhibiteurs des protéases surtout. C’est alors que le dosage sanguin de l’isoniazide et de la rifampicine est indiqué par ex. dans les laboratoires Viollier [6]. Les dosages des transaminases et de la bilirubine avant la mise en route du traitement, une à deux semaines plus tard et chaque mois par la suite, sont recommandés à partir de 35 ans et en cas de suspicion d’hépatopathie. Chez les patients asymptomatiques, des transaminases atteignant cinq fois leurs normes supérieures sous traitement peuvent encore être tolérées. L’adjonction de vitamine BV6 à faible dose, 40 mg, est recommandée s’il y a des facteurs de risque tels que l’alcool ou en présence d’une hépatopathie préexistante. Des contrôles de la vue et de la vision colorée sont préconisés avec l’éthambutol à des doses supérieures à 15 mg/kg ou pendant plus de deux mois. Au terme d’un traitement efficace de six mois, ou de neuf mois pour une méningite ou lymphadénopathie tuberculeuse, aucun autre contrôle n’est nécessaire sauf s’il y a eu des interruptions de traitement prolongées ou en cas de doute sur la bonne prise des médicaments. Dans la tuberculose gan- 674-678 Braendli 336_f.qxp 30.1.2009 15:16 Uhr Seite 677 CURRICULUM Tableau 3. Indications à la chimiothérapie préventive de la tuberculose latente avec diminution du risque de maladie (de haut en bas). 1. Patients ayant un VIH/SIDA (surtout avec des CD4 <200/ml) ou avant traitement par inhibiteurs du TNF et ayant un test cutané à la tuberculine >5 mm et/ou un test sanguin positif. 2. Nouveau-nés et enfants de <5 ans après exposition à une tuberculose, après exclusion d’une tuberculose active. Commencer d’emblée le traitement préventif jusqu’à exclusion d’une infection par test cutané négatif après 6–8 semaines. 3. Enfants de 5–12 ans après exposition à une tuberculose, uniquement après test cutané positif de >5 mm et/ ou test sanguin positif, après 12 ans uniquement si >10 mm. 4. Patients ayant des foyers tuberculeux jamais encore traités, après exclusion d’une tuberculose active par culture des expectorations. 5. Personnes de <35 ans ayant un test cutané >10 mm et/ou un test sanguin positif. 6. Personnes de >35 ans ayant un test cutané >15 mm et/ou un test sanguin positif, uniquement dans le cadre d’un examen de l’entourage. glionnaire, il est possible que les adénopathies soient plus importantes au début du traitement. C’est un phénomène immunologique passager souvent interprété à tort comme échec thérapeutique. Que faire en présence d’effets indésirables? Les patients se plaignent souvent de troubles non caractéristiques tels que nausée et fatigue sous monothérapie préventive par isoniazide, mais encore plus sous traitement combiné. Ces troubles doivent être pris au sérieux, non seulement en tant qu’effets indésirables mais surtout en tant que risque de diminution de l’observance. Il est parfois utile de faire prendre les médicaments avant le coucher. Le patient «endort» aussi ses problèmes et les médicaments sont encore mieux résorbés dans un estomac vide. La prise matinale à jeun des antituberculeux n’est plus recommandée. Ces médicaments, pouvant aller jusqu’à 10, se prennent plus facilement avec le déjeuner ou avec un snack dans le cadre de la DOT. Les patients doivent être bien informés des effets indésirables les plus importants, surtout vomissements, fatigue anormale et ictère cutané et des sclérotiques (tab. 1) [7]. Si des symptômes apparaissent et que les transaminases sont à trois fois leurs normes supérieures déjà, tous les médicaments doivent être arrêtés. Une fois les transaminases normalisées, il est alors possible de reprendre d’abord la rifampicine et l’éthambutol, et 3–7 jours plus tard l’isoniazide. Avec l’induction enzymatique et une bonne adaptation du parenchyme hépatique, le traitement sera généralement bien toléré, mais sans pyrazinamide. Si les patients sont bien informés des effets indésirables potentiels, les graves complications pourront être prévenues. VIH/SIDA et tuberculose Un grand merci au Dr Max Kuhn, Coire, pour sa collaboration. En raison des interactions surtout entre la rifampicine et le traitement antirétroviral, il faut si possible commencer par le traitement seul de la tuber- Forum Med Suisse 2008;8(37):674–678 677 culose. Ce n’est qu’après deux mois au moins que le traitement antirétroviral pourra être mis en route, en remplaçant la rifampicine par la rifabutine (en général 150 mg). Si de nouveaux symptômes apparaissent sous traitement combiné, il est souvent difficile de distinguer entre effets indésirables et syndrome dit d’immunoreconstitution. Ne rechercher une tuberculose latente que si nous voulons la traiter! La déclaration d’une tuberculose au médecin cantonal dans la semaine suivant le début de son traitement et l’examen de l’entourage, généralement effectué par la ligue pulmonaire, ont pour objectif de découvrir les éventuelles sources de contamination. Une infection n’est probable qu’en cas de contact rapproché pendant au moins 8–12 heures avec une personne atteinte d’une tuberculose pulmonaire, à domicile ou au travail. Mais il ne faut examiner à la recherche d’une tuberculose (latente), par test cutané à la tuberculine ou dosage de l’interféron gamma, que les personnes chez lesquelles une chimiothérapie préventive par isoniazide est envisagée. Ceci concerne surtout les enfants et déficients immunitaires sur infection à VIH/SIDA (tab. 3 p) [8]. D’autres études devront encore montrer si dans le VIH/SIDA, surtout avec un nombre de CD4 abaissé, ce sont la chimiothérapie préventive par isoniazide, le traitement antirétroviral seul ou l’association de ces deux traitements qui peuvent le mieux faire baisser l’incidence de la tuberculose [9]. Le risque d’hépatite sous chimiothérapie par isoniazide augmentant à partir de 35 ans, il faut contrôler la SGOT (ALAT) non seulement avant, mais après un, trois et cinq mois de traitement [7]. L’isoniazide ne doit être prescrit que pour un mois, avec contrôle clinique des patients à chaque nouvelle prescription. La dose est de 5 mg/kg de poids corporel, max. 300 mg/jour. Une alternative en cas de résistance à l’isoniazide serait la rifampicine 10 mg/kg de poids corporel par jour pendant quatre mois. L’association rifampicine et pyrazinamide a dû être abandonnée en raison d’une incidence élevée d’hépatite. Sauf en Suisse et aux Etats-Unis, l’isoniazide à titre préventif n’a jusqu’ici été prescrit que pendant six mois [10, 11] en raison d’une mauvaise observance (aucun symptôme, aucun malaise) et par assimilation à la chimiothérapie d’une tuberculose active dans la famille. Dans le dernier Manuel de la tuberculose suisse (p. 35), c’est un traitement de neuf mois qui est recommandé, et pas seulement en cas de VIH/SIDA [1]. Dans la seule grande étude prospective, un traitement de six mois a diminué le risque de maladie de 69% et un de douze mois de 93% [12]. Ce qui est déterminant pour le succès du traitement, c’est que le médecin et ses collaborateurs motivent le patient à prendre longtemps ses médicaments. 674-678 Braendli 336_f.qxp 30.1.2009 15:16 Uhr Seite 678 CURRICULUM Références Correspondance: Dr Otto Brändli Pneumologie Universitätsspital Rämistrasse 100 CH-8091 Zurich [email protected] 1 Handbuch Tuberkulose. Hrsg. 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