SNP – 26.01.17 – 9h à 10h – Pharmacologie des

SYSTEME NEUROSENSORIEL ET PSYCHIATRIE – Pharmacologie des antipsychotiques
26/01/2017 9h-10h (ou 9h40-10h pour être précis)
MUSOLES Axel D1
CR : PAYRASTRE Clémentine
SNP
Braunstein D.
6 pages
Pharmacologie des antipsychotiques
Plan
A. Introduction
B. Antipsychotiques de 1ère génération
I.
Mécanisme d'action
II.
Effets thérapeutiques
III.
Effets secondaires
C. Antipsychotiques de 2ème génération
I.
Mécanisme d'action
II.
Effets thérapeutiques
III.
Effets secondaires
D. Bon usage des antipsychotiques
Ne pas connaître les noms commerciaux mais les DCI. NLP = Neuroleptique. N’apprendre que le premier
médicament de chaque liste.
A. Introduction
Le début de cette classe de médicaments (antipsychotiques) date de 1952 par la découverte de la
chlorpromazine (LARGACTIL®).
En 1855, deux psychiatres parisiens, Delay et Denicker, ont donné le nom, très français, de neuroleptique à
toute molécule douée de 5 critères basés sur l'observation :
1. Création d'un état d'indifférence psychomotrice
2. Efficacité vis-à-vis des états d'excitation et d'agitation
3. Réduction progressive de troubles psychotiques aigus et chroniques (renvoie notamment à la
schizophrénie)
4. Production de syndromes extra-pyramidaux (syndrome parkinsonien) et végétatifs
5. Effets sous-corticaux dominants.
Puis, il y a eu une découverte plus récente de molécules ne possédant que partiellement ces critères et ayant peu
ou pas de retentissement extra-pyramidal, on a donc appelé ces nouvelles molécules antipsychotiques atypiques
ou neuroleptiques atypiques, ou de 2ème génération, ou antipsychotiques de 2ème génération. (mais nous
verrons qu'en réalité, ces soi-disant nouvelles molécules géniales et sans effet indésirable ne sont pas si
miraculeuses que ça, comme le terme de « 2ème génération » peut le laisser penser...).
Ce qu'il faut bien comprendre, c'est que le point commun de tous les antipsychotiques est d'être des
antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 (effet thérapeutique sur les hallucinations et délires).
Cependant, cette classe de médicaments n'agit pas exclusivement sur les récepteurs D2, mais aussi sur d'autres
types de récepteurs et sont donc non-sélectifs, ils ont donc d’autres effets thérapeutiques et des effets secondaires.
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Terminologie :
On distingue les antipsychotiques de :
–
1ère génération : ou conventionnels ou typiques = « neuroleptiques » (= « qui prend le nerf »), nom
basé sur les effets secondaires plutôt que sur les effets thérapeutiques, à cause de la survenue de syndromes
extrapyramidaux (notamment rigidité parkinsonienne), ex : Halopéridol (Haldol®), Cyamézanine
(Tercian®), Sulpiride (Dogmatil®), Flupentixol (Fluanxol®)
–
2ème génération : ou atypiques ou « antipsychotiques », ex : Clozapine (Leponex®) (excellent produit
mais problème car fait chuter énormément les GB → agranulocytose, mais tellement efficace qu'on lui a
donné une AMM malgré tout, mais de façon très encadrée), il n’entraîne pas de symptômes extrapyramidaux, ce qui a donc prouvé que les effets antipsychotiques et neuroleptiques étaient indépendants
et elle s’appelle donc « antipsychotique ». Ça aurait pu remettre en cause l’appellation « neuroleptiques »
mais au lieu de ça on a parlé d’antipsychotiques « atypiques » par opposition aux antipsychotiques
« typiques », « conventionnels ». Autres ex : Olanzapine (Leponex®), Rispéridone (Risperdal®),
Amisulpride (Solian®), Quétiapine (Xeroquel®), Aripiprazole (Abilify®)
B. Antipsychotiques de 1ère génération
I. Mécanisme d'action
La propriété commune à tous les antipsychotiques est une action anti-dopaminergique (AntiDA) sur les
récepteurs D2, ce qui entraîne des effets partout où on retrouve de la dopamine, et donc :
– un blocage post-synaptique de la voie nigrostriée (à l'origine des effets extra-pyramidaux)
– un blocage de la voie tubéro-infundibulaire (à l'origine des effets endocriniens)
– un blocage de la voie méso-cortico-limbique (à l'origine des effets antipsychotiques).
Ces molécules ont aussi pour effet de bloquer les récepteurs α-adrénergiques, ont une action atropinique et
une action antihistaminique H1.
Ces molécules ne sont pas sélectives, et n'agissent pas que sur la voie méso-cortico-limbique mais agissent sur
toutes les voies impliquant la dopamine.
II. Effets thérapeutiques
Les 3 principaux effets recherchés lorsque l'on donne un antipsychotique sont un effet :
–
Anti-productif : action sur les symptômes positifs → dans la schizophrénie, certains patients ont des
symptômes positifs qui sont : hallucinations, délire, discours désorganisé chez les schizophrènes,
dissociation, agitation…
–
Désinhibiteur : action sur les symptômes négatifs → dans la schizophrénie : anhédonie, catatonie =
individu prostré dans un coin, sans bouger, autres : émoussement émotionnel, pauvreté des relations,
passivité, retrait social, apathie, apragmatisme, anhédonie, déficit de l’attention…
–
Sédatif : action sur l'agitation et l'anxiété → certains de ces produits peuvent donc être utilisés dans le
cadre de psychoses ou de crises d'agitation très importantes de certains patients.
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Il existe une multitude de classifications des antipsychotiques de 1ère génération (neuroleptiques), et on n'en
traitera qu'une seule : la classification clinique en fonction de leurs effets prédominants :
–
NLP (neuroleptiques) sédatifs : utilisés pour traiter de l'angoisse sévère, l'agitation → ex :
lévopromazine (NOZINAN®)
–
NLP anti-productifs : utilisés pour traiter les hallucinations, les délires → ex : halopéridol
(HALDOL®)
–
NLP désinhibiteurs : utilisés pour traiter les symptômes déficitaires → ex : amisulpride (SOLIAN®)
Les NLP ont donc tous ces 3 effets, et le fait qu'ils soient plus axés sur un effet par rapport à un autre est
lié à la dose utilisée.
Il y a une étroite relation entre affinité pour les récepteurs et propriétés pharmacodynamiques et donc les
effets indésirables +++.
Les molécules antipsychotiques qui ont les effets anti-productifs les plus importants, c'est-à-dire celles qui
agissent le plus sur les délires et hallucinations sont celles qui se fixent avec le plus d'affinité et de façon la plus
durable avec les récepteurs dopaminergiques. Mais, à cause de la non-sélectivité, ces molécules sont aussi celles
qui agissent le plus sur la voie nigrostriée, d'où la majoration du risque de développer un syndrome parkinsonien.
C'est ce que montre le schéma ci-dessous.
Il faut ainsi trouver l'intervalle optimal de doses à administrer pour chaque patient.
Les antipsychotiques anti-dopaminergiques les plus marqués sont les plus anti-productifs...mais induisent
les effets secondaires les plus importants !
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III.
1.
–
–
2.
-
3.
Effets secondaires
Effets métaboliques
Prise de poids importante (20-25kg) → surveiller le poids et le bilan lipidique
Diabète (GRAVE+++) → informer sur les règles hygiéno-diététiques, surveiller la glycémie
Effets endocriniens
Troubles sexuels
Gynécomastie
Galactorrhée
Dysménorrhées
Effets neurologiques
–
Réversibles :
o
Syndrome parkinsonien extra-pyramidal (akinésie, rigidité, tremblements),
GRAVE++, traitement par injection intramusculaire d’anticholinergiques
o
Dyskinésies aiguës (spasmes musculaires involontaires, protusion de la langue,
mouvements involontaires du tronc et des membres) GRAVE++
–
Irréversibles : dyskinésies tardives après 6 mois de traitement (souvent après plusieurs années),
dyskinésie buco-linguo-faciale (« rabbit syndrome », la personne fait la même tête qu'un lapin qui mange,
donc assez disgracieux et stigmatisant = claquement de langue, mâchonnement), mouvements reptiformes
du tronc et des membres, postures anormales GRAVE++++ (invalidant)
4.
Syndrome malin des antipsychotiques (A RETENIR +++)
Ce syndrome est rare mais très très grave et donc à redouter ++++ (mortalité >10% !).
Tableau clinique : Série de symptômes généraux, d'où une certaine difficulté pour le diagnostiquer :
hyperthermie (39°C), déshydratation associée, syndrome extra-pyramidal, des signes neurovégétatifs : sueurs,
hypersiahlorrhée, tachycardie, labilité tensionnelle (tension artérielle qui varie rapidement) ; confusion mentale,
coma, voire évolution fatale.
Biologie : Il faut systématiquement faire une prise de sang lorsque l'on suspecte un syndrome malin dû à la
prise d'antipsychotiques !!! Les signes évocateurs de ce syndrome sont : hyperleucocytose, élévation des CPK
(enzymes musculaires).
Prise en charge : urgence vitale : la première chose à faire est l'arrêt de l'antipsychotique, transfert en
réanimation, traitements purement symptomatiques, il n'y a pas d'antidote (d'où la gravité).
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Ce syndrome peut survenir quel que soit le moment où le patient a été exposé à l'antipsychotique, que ça
fasse 1 jour ou une semaine qu'il soit sous le même antipsychotique, donc quelle que soit la durée
d'exposition du patient à l'antipsychotique, à retenir !!!
4. Effets digestifs
Constipation (peut être grave avec un iléus paralytique...), sécheresse buccale, hépatites (plus rare).
5. Symptômes ophtalmologiques
Troubles de l'accommodation et augmentation de la pression intra-oculaire.
6. Autres effets secondaires
Hypotension orthostatique, sédation, somnolence, allongement du QT : risque de torsade de pointes et de
mort subite (FAIRE UN ECG+++), convulsions, neutropénie, agranulocytose (principalement avec la
Clozapine) : surveillance NFS
C. Antipsychotiques de 2ème génération
I. Mécanisme d'action
Globalement identique au mécanisme d'action des antipsychotiques de 1ère génération, mais les antipsychotiques
de 2ème génération s'en distinguent par leur profil de liaison privilégiant d'autres récepteurs que les seuls D2,
d'où leur appellation d'antipsychotiques atypiques.
Ils sont antagonistes des récepteurs D2, mais aussi de D3, D4, 5HT2 ou 5HT3. Ils ont parfois une action agoniste
sur d’autres récepteurs. C'est pour cela qu'on nous les a vendus comme ayant une action antipsychotique avec «
moins » d'effets latéraux neurologiques.
Produits :
–
Clozapine (LEPONEX®)
–
Rispéridone (RISPERDAL®)
–
Olanzapine (ZYPREXA®)
II. Effets thérapeutiques
Là où ces molécules de 2ème génération ont un avantage sur celles de 1ère génération, c'est qu'elles agissent
beaucoup mieux sur les symptômes négatifs (notamment dans la schizophrénie), et ont un « meilleur profil de
tolérance ».
III.
Effets secondaires
Cependant, même si on nous a annoncé que ces nouvelles molécules étaient meilleures, elles entraînent des effets
indésirables comme :
– Syndrome extra-pyramidal, dyskinésies tardives : moindre que pour les antipsychotiques de 1ère
génération
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–
–
L’agranulocytose, qui a été observée pour la Clozapine dès les essais cliniques. Néanmoins, comme dit
en début de cours, de par son efficacité excellente, ce médicament a tout de même obtenu une AMM mais
est soumis à une prescription initiale hospitalière réservée aux spécialistes psychiatres et neurologues.
Pour prescrire ce médicament à un patient, il faut absolument faire une NFS (Numération Formule
Sanguine) leucocytaire toutes les semaines pendant 18 semaines puis 1 fois par mois (on remet au patient
une carte : carnet de suivi du patient).
Obésité (+20-25 kg), diabète et dyslipidémie → mise en place d'un suivi cardio-métabolique en mars
2010 par l'ANSM chez les patients suivis par antipsychotiques.
CR : Dyskinésie tardive
Cas particulier :
Au sein de ces médicaments antipsychotiques, il y en a un qui a été commercialisé il y a une dizaine d'années, et
qui a un profil très particulier, c'est l'aripiprazole (ABILIFY®).
Ce dernier agit aussi au niveau des récepteurs D2 et sérotoninergiques 5HT1A, sauf que c'est un agoniste partiel
(à retenir +++), c'est-à-dire que c'est une molécule qui va agir comme un antagoniste quand il est dans un
environnement où il y a beaucoup de dopamine ; et qui va agir comme un agoniste quand il est dans un
environnement où il n'y a pas beaucoup de dopamine.
C’est aussi un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2A.
Un agoniste dopaminergique partiel est à la fois agoniste et antagoniste, selon l'environnement
dopaminergique dans lequel il se trouve. C'est pour cela qu'on appelle aussi les agonistes partiels « agonistesantagonistes ».
Cet aripiprazole entraîne également une hypersexualité, ce qui montre bien le caractère agoniste partiel de ce
médicament.
Les symptômes de la schizophrénie semblent s’aggraver quand on switch d’un autre médicament antipsychotique
vers l’aripiprazole, ou lors de l’adjonction avec un autre médicament antipsychotique.
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D. Bon usage des antipsychotiques
Les antipsychotiques sont des médicaments surtout prescrits dans la psychose, en particulier la schizophrénie, et
également utilisés pour diminuer l’excitation psychomotrice dans les accès maniaques et les états d’agitation.
Il n’y a pas de recommandation concernant le médicament antipsychotique à utiliser en 1 ère intention
-
En pratique on commence le plus souvent par un antipsychotique de 2 ème génération
-
Les antipsychotiques de 1ère génération sont utiles en cas d’efficacité antérieure avec cette classe
En cas de pharmacorésistance, la Clozapine est l’antipsychotique le plus efficace.
Ces médicaments ont révolutionné la prise en charge des patients → amélioration de la prise en charge extrahospitalière et extraasilaire des patients psychotiques : évolution du pronostic, du traitement des psychoses (schizophrénie +++).
Initiation du traitement : ECG (risque d’allongement du QT)
Traitement au long cours :
–
Prise orale quotidienne
–
Utilisation possible d'une forme à action prolongée (« LP », « retard »), disponible en forme injectable
(IM), à raison de 1/15j ou 1/21j ou 1/mois en relais d'une forme orale (ce qui permet d'améliorer
l'observance +++). Mais problème : possibilité d'avoir le syndrome malin des NLP !!!!! Si le patient a son injection le jeudi
par exemple, et 2 jours après ils peuvent faire un syndrome malin des antipsychotiques. Or, la seule chose à faire est d'arrêter
le traitement, mais comme le traitement a déjà été injecté en une seule fois et dure dans le temps...on comprend donc que ce
n'est pas un remède miracle cette forme à action prolongée.
–
Surveillance psychiatrique et somatique (efficacité et tolérance) (Cf. mise au point 2010).
Les patients traités par antipsychotiques doivent être suivis sur le plan métabolique
→ prise de poids et mesure de l'IMC, glycémie, bilan lipidique
– tous les mois pdt 3 mois
– puis tous les 3 mois.
L’intérêt du suivi pharmacologique thérapeutique (dosage plasmatique pour adapter
la posologie) n’est pas établi. A étudier molécule par molécule. Quelques
arguments pour la surveillance des taux plasmatiques d’haloperidol, olanzapine,
clozapine.
Suite à une question le prof a précisé que la grossesse n’est pas une contre-indication
absolue à la prise d’antipsychotiques.
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Enfin !! Ou pas… je ferai une grosse dédicace dans le ronéo que je prends demain (oui je me
suis chauffé…) mais en attendant :
Dédicace au poisson rouge, euh à ma CR qui est arrivée presque à l’heure ce matin mais comme
au final je suis pas sûr qu’elle ait servie à grand-chose c’est pas très grave :p mais je t’aime
bien quand même clem
Dédicace à ju parce que je ne pouvais pas faire une dédicace à une cotutrice barjo sans en faire
une à mon autre cotutrice qui fait un concours de la fille la plus bizarre avec l’autre (au
fait t’as réessayé de cuisiner ? t’as rien brûlé cette fois ?)
Dédicace à ceux qui ont cru que le cours ne reprendrait pas après celui de 9h à 10h, à ceux qui
sont quand même restés, et à ceux qui sont pas venus parce que c’est pour ma caution que
j’ai pris ce cours mais c’est pour vous que j’ai essayé de bien le prendre
8/8