Prix DEF CNRS - Université de Valenciennes

TP de chimie combinatoire
basé sur la réaction
multicomposant de Biginelli ;
une approche de la chimie verte
24ème JIREC
Ambleteuse, 15 mai 2008
Xavier Bataille, Erwan Beauvineau
ENCPB, 11 rue Pirandello, 75013, Paris.
La genèse du TP
Choix du thème :
la « réaction chimique idéale »

La réaction chimique idéale :




rendement de 100%, à cinétique rapide
s’effectue en une opération,
simple à réaliser,
partant de réactifs







peu coûteux,
disponibles,
peu toxiques
transposable facilement en production
et le tout se faisant dans le respect de l’environnement.
Revenons à la réalité : cette réaction n’existe pas.
Comment s’en sortir ?




chimie enzymatique ?
autoorganisation ?
réactions domino, cascade et tandem,
réactions Réactions Multi-Composants (RMC).

mettent en jeu au moins 3 réactifs, une étape, « one pot ».

Les « chimistes
maudits »

Adolph Strecker
(1822-1871),
synthèse de l’alanine.

Arthur Hantzsch
(1857-1935)

Karl Mannich
(1877-1947)

Pietro Biginelli
(1860-1937),
université de Florence

Mario Passerini
(1891-1962),
Florence : isonitrile

Ivar Ugi

Tropanone de
Robinson

Holden M.S. et
Crouch D.,
The Biginelli Reaction,
J. Chem. Ed.,
2001, 78, p. 1104.
Laquelle choisir ?
Nom de code B-3CR

Formation d’une
DiHydroPyriMidinone
(DHPM)



Ph
O
Et
urée,
benzaldéhyde
-cétoester, le 3oxobutanoate d'éthyle (ou
acétoacétate d’éthyle).
H
O
O
O
Me
H2 N
O
NH2
Et
H+
O

Biginelli généralisée
E
R4
O
N
O
Me
N
H
R3
H
Ph
R3
O
HN
HN
R1
R2
Z
E
R4
N
N
R1
R2
Z
H
O
Anticancéreux
SIDA
HO
N
O
N
O
N
N
H
Monastrol
H
S
H
N
O
H
N
+ NH
2
O
+
N
O
H
H2 N
H
H
O
Batzelladine B
N
N
H
H
2
Et
1
Mise en œuvre
O
Et
14 O
Et
C6H4(o-OH) H3C
N
N
N
H
H
H3 C
H
Et
H
N
O
H3 C
S
N
3
C6H4(o-Cl)
H
O
N
N
O
H
H
4
C6H4(o-Cl)
O
Et
H3 C
N
O
H
5
O
S Et
H
H
H
N
O
Et-O
N
O
N
O
C6H5
O
C6H5
O
N
O
H3 C
Et

Aspect « chimie
combinatoire »
Et
N
Et-O
N
H
O
13
Et
H
Activation micro-onde
O
R4
N
12
N
O
R1
O
C6H4(o-OH)
N
O
Et-O
N
H
O
O
Et
C6H5
N
O
Et-O
N
H
O
H
H
11
10
N
O
H3 C
N
H
H
Et
H3 C
O
9
N
O
N
H
H
O
7
C6H4(o-OH)
N
H
O
O
O
Et
H
O
N
H3 C
O
N
O
C6H5
S
6
C6H4(o-OH)
H
H
Et
N
H
H3 C
Et
N
N
Z
C6H4(o-OH)
H

HN
R2
S
O
Et-O
HN
E
O
O
O
H
H
O
R3
H
O
C6H5
8
H
S
Mise en œuvre

Micro-chimie
Mise en œuvre

Ouverture sur la chimie verte
EC
Réaction
1,00
1/FSt
EAt
PRMm
r
0,00
CMR
EMR
Tox
Danger
Réactif
limitant
Les paramètres
Produit
A + B
P + Q
Sous-produit
identifié
Co-réactif

Économie de carbone, EC
produit .n(C)produit
EC 
 i . n(C)réactifs i
i

Économie d’atomes, EAt
produit .M produit
E At =
 i .  M réactifs i
i

Le facteur environnemental, ou
économie de matière, Em
 m
Em =

déchets i
i
m produit

Efficacité Massique de
Réaction, EMR
EMR =
m produit
 m

réactifs i
i

Paramètre de Récupération de
Matière, PRM
m(P)
PRM =
m(P) +



.E At 
FSt
.  m(C) +

 m(S)i +
i

m(S
)
+
m(R
)
i
PR i 
PR i 
i

J. Andraos, On the Use of « Green » Metrics un the Undergraduate Organic Chemistry Lecture and
Lab to Assess the Mass Efficiency of Organic Reactions, J. Chem. Ed.., 2007, 84, 1004-1010.
J. Andraos, On Using Tree Analysis to Quantify the Material, Input Energy, and Cost Throughput
Efficiencies of Simple and Complex Synthesis Plans and Networks: Towards a Blueprint for
Quantitative Total Synthesis and Green Chemistry, Org. Process Res. Dev., 2006, 10, p. 212-240.
J. Andraos, Unification of Reaction Metrics for Green Chemistry: Applications to Reaction Analysis,
Org. Process Res. Dev., 2005, 9, 149 -163.
LE PROJET
Le lieu, le public
ENCPB, Paris
 Etudiants de BTS-Chimiste
 Etudiants de post-BTS de Synthèse Organique

Les différentes phases
Phase 1

Séance d’initiation aux techniques




Montage classique
Activation micro-onde
Microchimie
Organisation de la séance



Etudiants en trinômes
Essais sur la réaction du JCE avec HCl comme catalyseur
Réalisée par deux demi groupes de 15 étudiants (2 x 4h) en
1ère année
Analyse

Après recristallisation de tous les produits
Phase 2
 Deuxième
séance
(un demi groupe de 12, 2ème année, 8h)
 Sur
la même réaction, essai de différents
catalyseurs
 Montage de type « microchimie »
Résultats
Choix des catalyseurs
 HCl,
FeCl3 et AlCl3 donnent de bons
rendements
 Utilisation de ces catalyseurs pour la
partie chimie combinatoire
Troisième séance

Séance de 8h avec deux groupes



Chimie combinatoire



12 étudiants en 2ème année de BTS
10 étudiants en post-BTS SO
Toujours en microchimie avec les étudiants de BTS
Sous activation microondes avec les étudiants de SO
Essais avec les trois catalyseurs pour chaque
molécule
Chimie combinatoire
2
Et
1
C6H5
O
Et
14 O
Et
C6H4(o-OH) H3C
N
N
N
H
H
H3C
H
Et
H
H3C
S
N
N
O
H
O
N
Et
N
O
H
H
4
C6H4(o-Cl)
O
H3C
5
H
N
O
H3C
H
Et
O
N
O
Et-O
N
H
O
13
Et
H
HN
HN
O
R4
H
12
N
O
C6H4(o-OH)
N
O
Et-O
N
H
O
O
Et
C6H5
N
O
Et-O
N
H
O
H
H
11
10
Et
N
O
H3C
N
H
H
Et
H3C
O
9
N
O
N
H
H
O
C6H4(o-OH)
N
H
O
O
O
7
N
H3C
O
H
O
N
O
C6H5
S
6
C6H4(o-OH)
O
R1
H
Et
H
H
C6H4(o-OH)
N
H
Z
Et
N
N
H3C
S
O
Et-O
O
E
R2
H
N
O
R3
Et
O
C6H5
O
S Et
N
O
H
H
H
N
O
Et-O
N
O
N
O
3
C6H4(o-Cl)
O
C6H5
O
8
H
S
Bilan
Résultats
 Une
dizaine de molécules obtenues
 Caractérisation difficile
 Pas
de références
 Tfus élevées (si solides…)
 Analyses
seulement sur la molécule
« classique »
 Problèmes
de solubilité
 Séparation en LC/MS délicate
Analyse spectrale
RMN 2D 1H/1H
RMN 13C
Simulation de spectres RMN
RMN 13C
RMN 1H
Travail demandé aux étudiants
 Tenue
d’un cahier de laboratoire
 Calculs des rendements
 Conclusions sur :
 les
catalyseurs à choisir
 la difficulté du travail de « recherche »
 la difficulté des analyses
 étude mécanistique
Mécanisme de la réaction de Biginelli
O
O
+H+
NH2
N
H
Ph
(2)
+
Et
NH2
N
Ph
-H2O
O
O
Et
-H+
H
Ph
O
Me
H
N
O
O H2 N
Me
(4)
+H+
O
Me
O
O
O
Me
+ H2 N
-H2O
Ph
+
NH2
O
H2 N
H2 N
Voie Kappe
(1997)
O
O
-
+ H 2N
NH2
NH2
O
Et
NH2
NH2
H
(3)
O
+H+
O
Me
O
Ph
Me
H
O
O
(3)
O
O
Et
O
O
Me
O Et
N
H
O
N
H
O H N
2
O
O
NH2
Ph
H
N
(6)
Me
HO
HN
Ph
NH2
H2 N
Voie Sweet
(1973)
O
Voie Folkers
(1933)
(1)
O
-H2O
O
Et
N
H
NH2
N
Ph
NH
(5) Me
HO
O
HN
Ph
O
O
H
-H+
Et
O
O
O
Et
OH
NH2
H
Ph
Et
H2 N
O
O
O
-H2O
Et
O
Ph
N
O
Me
N
H
H
O
Analyse dans le cadre de
la « chimie verte »
 chimie-verte_biginelli.xls
Comment améliorer ce TP ?
 Assurer
un recyclage
 Des
solvants ?
 Envisager un travail sur support solide par
activation micro-onde
EC
Réaction
1,00
1/FSt
EAt
PRMm
r
0,00
CMR
EMR
Tox
Danger
Bilan très positif et enrichissant