RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1
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Résumé des caractéristiques du produit RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Fentanyl Matrix EG 12 microgrammes/h dispositifs transdermiques Fentanyl Matrix EG 25 microgrammes/h dispositifs transdermiques Fentanyl Matrix EG 50 microgrammes/h dispositifs transdermiques Fentanyl Matrix EG 75 microgrammes/h dispositifs transdermiques Fentanyl Matrix EG 100 microgrammes/h dispositifs transdermiques 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Fentanyl Matrix EG 12 microgrammes/h dispositifs transdermiques 1 dispositif transdermique avec une surface active de 3,75 cm 2 contient 2,063 mg de fentanyl. La vitesse de libération est de 12,5 microgrammes de fentanyl par heure. Fentanyl Matrix EG 25 microgrammes/h dispositifs transdermiques 1 dispositif transdermique avec une surface active de 7,5 cm 2 contient 4,125 mg de fentanyl. La vitesse de libération est de 25 microgrammes de fentanyl par heure. Fentanyl Matrix EG 50 microgrammes/h dispositifs transdermiques 1 dispositif transdermique avec une surface active de 15 cm 2 contient 8,25 mg de fentanyl. La vitesse de libération est de 50 microgrammes de fentanyl par heure. Fentanyl Matrix EG 75 microgrammes/h dispositifs transdermiques 1 dispositif transdermique avec une surface active de 22,5 cm 2 contient 12,375 mg de fentanyl. La vitesse de libération est de 75 microgrammes de fentanyl par heure. Fentanyl Matrix EG 100 microgrammes/h dispositifs transdermiques 1 dispositif transdermique avec une surface active de 30 cm 2 contient 16,5 mg de fentanyl. La vitesse de libération est de 100 microgrammes de fentanyl par heure. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Dispositifs transdermiques. Fentanyl Matrix EG 12 microgrammes/h dispositifs transdermiques Dispositif transparent et incolore portant l’impression “Fentanyl 12 microgrammes/h” en bleu. Fentanyl Matrix EG 25 microgrammes/h dispositifs transdermiques Dispositif transparent et incolore portant l’impression “Fentanyl 25 microgrammes/h” en bleu. Fentanyl Matrix EG 50 microgrammes/h dispositifs transdermiques Dispositif transparent et incolore portant l’impression “Fentanyl 50 microgrammes/h” en bleu. Fentanyl Matrix EG 75 microgrammes/h dispositifs transdermiques Dispositif transparent et incolore portant l’impression “Fentanyl 75 microgrammes/h” en bleu. 1/18 Résumé des caractéristiques du produit Fentanyl Matrix EG 100 microgrammes/h dispositifs transdermiques Dispositif transparent et incolore portant l’impression “Fentanyl 100 microgrammes/h” en bleu. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes: Ce médicament est indiqué en cas de douleurs chroniques sévères qui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiques opioïdes. Enfants: Traitement à long terme de la douleur chronique sévère chez les enfants qui suivent un traitement par opioïdes à partir de 2 ans. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Adultes: La posologie est individuelle et basée sur les traitements opioïdes antérieurs du patient et tient compte: • de la possibilité de l’apparition d’une accoutumance, • de l’état général actuel, de l’état médical du patient, et • du degré de sévérité de la maladie. La dose requise de fentanyl est ajustée en fonction de l’individu et doit être évaluée régulièrement après chaque administration. Patients recevant pour la première fois un traitement par opioïdes (patients n’ayant jamais pris d’opioïdes) Les expériences cliniques avec le fentanyl sont limitées chez les patients n’ayant jamais pris d’opioïdes. Si le traitement par fentanyl s’avère nécessaire chez ces patients, il est recommandé d’utiliser des doses peu élevées à libération immédiate lors de l’initiation du traitement. Des dispositifs libérant 12,5 microgrammes par heure sont disponibles et doivent être utilisés lors de l’initiation du traitement. Ensuite, les patients pourront passer à des dispositifs libérant 25 microgrammes par heure. La dose peut ensuite être revue à la hausse ou à la baisse, si nécessaire par échelon de 12 ou 25 microgrammes par heure pour atteindre la dose la plus basse appropriée de fentanyl selon la réponse et les besoins analgésiques supplémentaires (voir aussi rubrique 4.4). Chez les patients âgés ou faibles n’ayant jamais pris d’opioïdes, il est déconseillé de commencer un traitement par opioïdes avec le fentanyl en raison de leur sensibilité connue aux traitements par opioïdes. Dans ces cas, il est préférable d’initier le traitement avec de faibles doses de morphine à libération immédiate et de prescrire du fentanyl après détermination de la posologie optimale. Chez les patients tolérant les opioïdes La dose initiale de fentanyl doit être fixée sur la base des besoins en analgésiques opioïdes des dernières 24 heures. Passer d’un autre opioïde au fentanyl Lorsque l’on remplace un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par un traitement par fentanyl transdermique, la dose initiale de fentanyl doit être calculée comme suit: 2/18 Résumé des caractéristiques du produit 1. La quantité d’analgésiques qui a été nécessaire au cours des 24 dernières heures doit être déterminée. 2. La somme ainsi obtenue doit être convertie pour correspondre à des doses orales de morphine, à l’aide du Tableau 1. 3. La dose correspondante de fentanyl doit être déterminée comme suit: a. à l’aide du Tableau 2 pour les patients nécessitant une rotation des opioïdes (rapport de conversion de la morphine orale en fentanyl transdermique égal à 150:1) b. à l’aide du Tableau 3 pour les patients dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré (rapport de conversion de la morphine orale en fentanyl transdermique égal à 100:1) Tableau 1: Conversion du potentiel équianalgésique Toutes les posologies indiquées dans ce tableau sont équivalentes, en termes d’effet analgésique, à 10 mg de morphine. Substance active Morphine Hydromorphone Méthadone Oxycodone Lévorphanol Oxymorphine Diamorphine Péthidine Codéine Buprénorphine Cétobémidone Doses équianalgésiques (mg) Voie parentérale I.M. Voie orale 10 30-40 1,5 7,5 10 20 10-15 20-30 2 4 1 10 (voie rectale) 5 60 75 200 0,4 0,8 (voie sublinguale) 10 20-30 Tableau 2: Dose recommandée de fentanyl dispositif transdermique en fonction de la dose orale quotidienne de morphine1 Dose orale de morphine pour 24 Dose transdermique de fentanyl heures (mg/jour) (microgrammes/h) <90 25 90-134 37 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 2 Pour les patients pédiatriques 30-44 12 45-134 25 1 Dans les études cliniques, ces variations de doses orales quotidiennes de morphine ont été utilisées comme base pour la conversion vers des dispositifs transdermiques de fentanyl 3/18 Résumé des caractéristiques du produit 2 Pour des doses supérieures à 25 microgrammes par heure, la conversion vers des dispositifs transdermiques de fentanyl est identique chez les adultes et chez les patients pédiatriques. Tableau 3: Dose initiale recommandée de fentanyl transdermique en fonction de la dose orale quotidienne de morphine (pour les patients dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré) Dose orale de morphine (mg/24 h) < 60 60-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749 Libération transdermique fentanyl (microgrammes/h) 12,5 de 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 En associant plusieurs dispositifs transdermiques, une libération de plus de 100 microgrammes par heure peut être obtenue. Le précédent traitement par analgésiques doit être interrompu progressivement depuis la première application du dispositif jusqu’à ce que l’efficacité analgésique soit atteinte avec le fentanyl. Pour les patients n’ayant jamais pris d’opioïdes et ceux tolérant les opioïdes, l’évaluation initiale de l’effet analgésique du fentanyl ne sera réalisée que 24 heures après la pose du dispositif, étant donné que les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement jusqu’à ce moment-là. Ajustement de la dose et traitement d’entretien Le dispositif doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose est à ajuster au cas par cas jusqu’à l’obtention d’une analgésie efficace. Chez les patients présentant une forte diminution de l’efficacité durant la période de 48 à 72 heures suivant l’application, il peut être nécessaire de renouveler le dispositif transdermique de fentanyl au bout de 48 heures. Si l’effet analgésique est insuffisant à la fin de la période initiale d’application, il est possible d’augmenter la dose au bout de 3 jours jusqu’à obtention de l’effet désiré pour chaque patient. Normalement, les adaptations posologiques, si elles sont nécessaires, doivent être effectuées par les paliers suivants, allant de 25 microgrammes/heure à 75 microgrammes/heure: 25 microgrammes/heure, 37 microgrammes/heure, 50 microgrammes/heure, 62 microgrammes/heure et 75 microgrammes/heure; après quoi les adaptations posologiques doivent normalement se faire par paliers de 25 microgrammes/heure, mais il faut tenir compte des besoins en analgésiques supplémentaires (90 mg par jour de morphine par voie orale ≈ 25 microgrammes/heure de fentanyl dispositif transdermique) et de l’intensité de la douleur du patient. On peut utiliser plus d’un dispositif de fentanyl pour obtenir la dose souhaitée. Par moments, les patients peuvent avoir besoin de doses supplémentaires d’un analgésique à courte durée d’action, en cas de douleur paroxystique. Des méthodes analgésiques supplémentaires ou différentes doivent être envisagées quand la dose de fentanyl transdermique dépasse 300 microgrammes/h. 4/18 Résumé des caractéristiques du produit Des symptômes de sevrage (voir rubrique 4.8) ont été signalés après le remplacement d’un traitement prolongé par morphine par du fentanyl transdermique, malgré l’efficacité analgésique adéquate. S’il apparaît des symptômes de sevrage, il est recommandé de les traiter par de faibles doses de morphine de courte durée d’action. Des symptômes de sevrage aux opioïdes sont également possibles chez certains patients après conversion du fentanyl transdermique vers d’autres opioïdes ou un ajustement posologique. Arrêt du traitement S’il s’avère nécessaire d’arrêter le traitement par fentanyl dispositif transdermique, le remplacement par d’autres opioïdes doit être progressif en commençant par une dose faible et en augmentant progressivement les doses, étant donné que les concentrations sériques de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du dispositif, avec une demi-vie terminale moyenne de 13 à 25 heures. En règle générale, il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïde afin d’éviter les symptômes de sevrage Populations particulières Sujets âgés Les données issues des études sur le fentanyl administré par voie intraveineuse suggèrent que, chez les patients âgés, il peut se produire une réduction de la clairance, un allongement de la demi-vie et une sensibilité plus forte au médicament que chez les patients plus jeunes. Les études relatives aux dispositifs transdermiques de fentanyl chez les patients âgés ont démontré que les propriétés pharmacocinétiques du fentanyl ne différaient pas significativement de celles des patients plus jeunes bien que les concentrations sériques aient tendance à être supérieures. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent être étroitement surveillés pour repérer les signes de toxicité au fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire. Chez les patients très âgés ou faibles, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par fentanyl en raison de leur sensibilité connue aux traitements opioïdes. Dans ce cas, il sera préférable d’initier un traitement de morphine à libération immédiate faiblement dosée et de prescrire des dispositifs transdermiques de fentanyl après avoir déterminé le dosage optimal. Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale Il faut surveiller étroitement les patients atteints d’une diminution de la fonction hépatique ou rénale et réduire la dose si nécessaire (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Enfants âgés de 16 ans et plus: Suivre la posologie pour adultes. Enfants âgés de 2 à 16 ans: Le fentanyl transdermique ne peut être administré qu’à des patients pédiatriques (entre 2 et 16 ans) tolérant les opioïdes et recevant déjà au moins 30 mg d’équivalents de morphine orale par jour. Pour le passage des patients pédiatriques d’opioïdes oraux au fentanyl transdermique, voir tableau 2 « Dose recommandée de fentanyl dispositif transdermique, basée sur la dose orale quotidienne de morphine ». Pour les enfants recevant plus de 90 mg de morphine orale par jour, seules des informations limitées provenant d’études cliniques sont actuellement disponibles. Lors des études pédiatriques, la dose requise du dispositif transdermique de fentanyl a été calculée avec précaution: une dose de 30 mg à 44 mg de morphine orale par jour ou sa dose d’opioïde équivalente a été remplacée par un dispositif transdermique de fentanyl à 12 microgrammes/heure. Notez toutefois que ce programme de conversion pour les enfants s’applique seulement au passage de la morphine prise par voie orale (ou son équivalent) aux dispositifs transdermiques de fentanyl. Le programme de conversion ne peut pas être utilisé pour passer du fentanyl transdermique à d’autres opioïdes, puisque, dans ce cas, un surdosage peut se produire. 5/18 Résumé des caractéristiques du produit L’effet analgésique de la première dose de fentanyl dispositifs transdermiques ne sera pas optimal pendant les 24 premières heures. Dès lors, le patient doit recevoir la dose fixe précédente d’analgésiques pendant les 12 premières heures après le passage au fentanyl transdermique. Si nécessaire d’un point de vue clinique, ces analgésiques devront être administrés pendant les 12 heures suivantes. Etant donné que les concentrations maximales de fentanyl sont atteintes après un traitement de 12 à 24 heures, il est conseillé de surveiller le patient pour des effets indésirables éventuels, entre autres l’hypoventilation, durant au moins 48 heures après l’initiation de la thérapie par fentanyl ou suivant une augmentation de la dose (voir également rubrique 4.4). Titrage de la posologie et entretien Si l’effet analgésique du fentanyl s’avère insuffisant, une dose supplémentaire de morphine ou un autre opioïde de courte durée d’action doit être administré. En fonction des besoins analgésiques supplémentaires et de la douleur ressentie par l’enfant, on peut décider d’augmenter la dose. Les adaptations posologiques doivent être faites par paliers de 12 microgrammes/heure. Mode d’administration Par voie transdermique. Il faut appliquer le dispositif transdermique de fentanyl à un endroit plane où la peau n’est pas irritée ni irradiée ou sur le torse ou le haut du bras. Utilisation chez les enfants: Chez les jeunes enfants, le haut du dos est le lieu de préférence pour appliquer le dispositif, afin de minimiser la possibilité pour l’enfant d’enlever le dispositif. Il n’existe pas de données de sécurité et de données pharmacocinétiques pour les autres sites d’application. Tous les patients: Il faut choisir une zone imberbe. Si ce n’est pas possible, avant l’application, il faut attacher les poils (pas les raser) présents sur le site d’application. Si le site d’application du dispositif transdermique de fentanyl doit être lavé avant l’application du dispositif, il faut utiliser de l’eau. Les savons, huiles, lotions ou tout autre agent pouvant irriter la peau ou altérer ses caractéristiques doivent être évités. La peau doit être complètement sèche avant d’appliquer le dispositif. Il faut inspecter les dispositifs avant de les utiliser. Il ne faut pas utiliser les dispositifs qui ont été coupés, divisés ou endommagés de quelque manière que ce soit. Les dispositifs transdermiques de fentanyl doivent être appliqués immédiatement une fois sorti du sachet scellé. Evitez de toucher le côté adhésif du dispositif. Après avoir enlevé les deux parties du film protecteur, il faut presser fermement le dispositif transdermique sur le site d’application avec la paume de la main pendant environ 30 secondes, en s’assurant que le contact se fait partout, surtout sur les coins. Ensuite, lavez-vous les mains à l’eau claire. Etant donné que le dispositif transdermique est protégé par un film imperméable, il peut aussi être porté sous la douche. Il faut parfois renforcer l’adhésion du dispositif. Les dispositifs transdermiques de fentanyl doivent être portés de façon continue pendant 72 heures. Ensuite, un nouveau dispositif doit être appliqué sur un site cutané différent après avoir enlevé le dispositif transdermique précédent. Il faut attendre plusieurs jours avant d’appliquer un nouveau dispositif au même endroit sur la peau. Il faut régulièrement évaluer la nécessité de poursuivre le traitement. 4.3 Contre-indications 6/18 Résumé des caractéristiques du produit Hypersensibilité au fentanyl ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 Douleur aiguë ou postopératoire, un ajustement posologique étant impossible lors d’une utilisation de courte durée Dépression respiratoire sévère Perturbation grave du système nerveux central 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Les patients ayant eu des effets indésirables sévères doivent être surveillés pendant au moins 24 heures après avoir enlevé le dispositif transdermique de fentanyl, ou plus longtemps en fonction des symptômes cliniques, étant donné que les concentrations sériques de fentanyl diminuent progressivement et sont réduites d’environ 50 % 17 (entre 13 et 22) heures plus tard (voir rubrique 5.2). Les dispositifs transdermiques de fentanyl doivent être tenus hors de portée des enfants avant et après l’utilisation. Exposition accidentelle par transfert du dispositif Un transfert accidentel du dispositif de fentanyl sur la peau d’une personne qui ne porte pas de dispositif (particulièrement un enfant) p. ex. lors du partage d’un même lit ou à l’occasion d’un contact physique étroit avec une personne qui porte un dispositif, peut entraîner un surdosage en opioïde chez la personne qui ne porte pas de dispositif. Les patients doivent être informés qu’en cas de transfert accidentel du dispositif, celui-ci doit être retiré immédiatement de la peau de la personne qui ne porte pas de dispositif (voir rubrique 4.9). Le produit sera uniquement utilisé dans le cadre d’un traitement analgésique intégré lorsque les patients ont eu une évaluation médicale, sociale et psychologique appropriée. Le traitement par fentanyl dispositifs transdermiques sera toujours instauré par un médecin expérimenté, connaissant bien la pharmacocinétique des dispositifs transdermiques de fentanyl et le risque d’hypoventilation sévère. Chez les patients n’ayant jamais pris d’opioïdes, il n’est pas recommandé d’initier le traitement à des doses supérieures à 12 microgrammes/h. L’utilisation de doses initiales plus élevées chez les patients n’ayant jamais pris d’opioïdes a été associée à de très rares cas de dépression respiratoire significative et/ou de décès. En cas de douleurs chroniques non cancéreuses, il est peut-être préférable d’initier le traitement par un opioïde à libération immédiate puissant (p. ex. la morphine) et de prescrire un dispositif transdermique de fentanyl après détermination de l’efficacité et de la dose optimale de l’opioïde puissant. Ne pas découper le dispositif transdermique car il n’existe aucune information sur la qualité, l’efficacité et la tolérance de tels dispositifs découpés. Si le patient a besoin de doses dépassant 500 mg d’équivalent de morphine, il est recommandé de réévaluer le traitement par opioïde. Douleur paroxystique Des études ont montré que presque tous les patients, malgré le traitement par dispositif transdermique de fentanyl, ont besoin d’un traitement complémentaire avec des médicaments à libération immédiate puissants, pour arrêter les douleurs paroxystiques. Dépression respiratoire Comme avec tous les opioïdes puissants, certains patients peuvent présenter une dépression respiratoire significative avec le fentanyl et les patients doivent être surveillés pour ces effets. La dépression 7/18 Résumé des caractéristiques du produit respiratoire peut persister après le retrait du dispositif transdermique de fentanyl. L’incidence de la dépression respiratoire augmente avec la dose de fentanyl (voir rubrique 4.9). Les substances actives agissant sur le SNC peuvent accroître la dépression respiratoire (voir rubrique 4.5). Maladie pulmonaire chronique Les effets indésirables du fentanyl peuvent être aggravés chez les patients souffrant d’une maladie pulmonaire chronique, obstructive ou autre. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer la stimulation respiratoire et augmenter la résistance des voies respiratoires. Dépendance médicamenteuse et abus potentiel Une accoutumance et une dépendance physique et psychique peuvent apparaître après l’administration répétée d’opioïdes. La dépendance iatrogénique est rare suite à l’administration d’opioïdes. Les patients ayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou d’abus d’alcool présentent plus de risques de développer une dépendance au traitement par opioïdes ou d’en abuser. Les patients présentant plus de risques d’abuser des opioïdes peuvent toujours être traités de manière appropriée au moyen de formulations d’opioïdes à libération modifiée; cependant, ces patients devront être surveillés quant aux signes d’usage impropre, d’abus ou de dépendance. L’abus du fentanyl est similaire à celui d’autres antagonistes des opioïdes. L’abus ou l’usage impropre volontaire de Fentanyl Matrix EG peut entraîner un surdosage et/ou la mort. Augmentation de la pression intracrânienne Le fentanyl doit être utilisé avec prudence chez les patients pouvant être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention du CO 2, par exemple les patients présentant une augmentation de la pression intracrânienne, des troubles de la conscience ou un coma. Le fentanyl doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une tumeur cérébrale. Cardiopathie Le fentanyl peut entraîner une bradycardie et doit dès lors être administré avec prudence chez les patients atteints de bradyarythmie. Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez les patients atteints d’hypovolémie aiguë. Il convient de corriger une hypotension et/ou hypovolémie symptomatiques sous-jacentes avant d’initier un traitement par dispositifs transdermiques de fentanyl. Insuffisance hépatique Le fentanyl étant transformé en métabolites inactifs dans le foie, une insuffisance hépatique risque de retarder son élimination. Les patients souffrant d’insuffisance hépatique qui utilisent le fentanyl doivent être étroitement surveillés quant aux signes de toxicité au fentanyl et, si nécessaire, la dose de fentanyl doit être réduite (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Moins de 10 % du fentanyl est excrété sous forme inchangée par les reins et, contrairement à la morphine, on ne connaît pas de métabolites actifs éliminés par voie rénale. Les patients souffrant d’insuffisance rénale recevant un traitement par fentanyl doivent être étroitement observés pour des signes de toxicité induite par le fentanyl, et la posologie doit être réduite, si nécessaire (voir rubrique 5.2). Exposition à la fièvre/à une chaleur extérieure Un modèle pharmacocinétique suggère que les concentrations sériques de fentanyl peuvent augmenter d’environ un tiers si la température de la peau atteint 40 °C. Dès lors, les patients fébriles doivent être surveillés au niveau des effets indésirables induits par les opioïdes et la dose de fentanyl doit être adaptée si nécessaire. Il est possible que le fentanyl libéré par le système augmente sous l’effet de la température, ce qui peut entraîner un surdosage et la mort. Une étude clinique de pharmacologie conduite chez des sujets adultes sains a montré que lorsque le dispositif transdermique de fentanyl est exposé à la chaleur, 8/18 Résumé des caractéristiques du produit les valeurs moyennes d’ASC de fentanyl augmentaient de 120 % et les valeurs moyennes de la C max de 61 %. Il faut conseiller à tous les patients d’éviter d’exposer le site d’application du dispositif transdermique de fentanyl à des sources de chaleur extérieure directes, telles que coussinets chauffants, couvertures électriques, lits à eau chaude, lampes chauffantes ou de bronzage, bains de soleil intensifs, bouteilles d’eau chaude, bains chauds prolongés, saunas et jacuzzis. Interactions avec d’autres médicaments Interaction avec des inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante de fentanyl et d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex. ritonavir, kétoconazole, itraconazole, troléandomycine, clarithromycine, nelfinavir, néfazodone, vérapamil, diltiazem et amiodarone) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger les effets tant thérapeutiques qu’indésirables et peut entraîner une dépression respiratoire sévère. Dans ce cas, des soins et une observation spéciaux du patient sont appropriés. Par conséquent, l’utilisation concomitante de fentanyl transdermique et d’inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée sauf si le patient est étroitement surveillé. Il convient de surveiller étroitement les patients, surtout ceux qui prennent du fentanyl et des inhibiteurs du CYP3A4, quant aux signes de dépression respiratoire et d’adapter la posologie si nécessaire. Syndrome sérotoninergique La prudence est recommandée lorsque le fentanyl est administré en concomitance avec des médicaments affectant les systèmes neurotransmetteurs sérotoninergiques. Un syndrome sérotoninergique pouvant mettre la vie en danger peut se développer avec l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) et les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Norépinéphrine (IRSN), et de médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase [IMAO]). Ceci peut avoir lieu aux doses recommandées. Le syndrome sérotoninergique peut comporter des altérations de l’état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), des manifestations dysautonomiques (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des atteintes neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée). Si on suspecte un syndrome sérotoninergique, le traitement par fentanyl devra être arrêté. Sujets âgés Les informations issues des études relatives à l’administration intraveineuse de fentanyl suggèrent que les personnes âgées peuvent présenter une clairance réduite, une demi-vie prolongée et être plus sensibles au médicament que les patients plus jeunes. Si des patients âgés reçoivent du fentanyl, ils doivent être étroitement surveillés quant aux signes de toxicité au fentanyl et la posologie réduite, si nécessaire (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique Le fentanyl ne peut pas être administré à des patients pédiatriques n’ayant jamais pris des opioïdes (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’hypoventilation sévère ou mortellement grave, quelle que soit la dose de fentanyl dispositif transdermique administrée. Le système de dispositifs transdermiques de fentanyl n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 2 ans. Les dispositifs transdermiques de fentanyl ne peuvent être administrés qu’à des enfants de 2 ans ou plus tolérant les opioïdes (voir rubrique 4.2). Les dispositifs transdermiques de fentanyl ne peuvent pas être utilisés chez des enfants de moins de 2 ans. 9/18 Résumé des caractéristiques du produit Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l’enfant, le site d’application de fentanyl transdermique doit être choisi avec prudence (voir rubrique 6.6) et la bonne adhérence du patch doit être vérifiée régulièrement. Allaitement Le fentanyl étant excrété dans le lait maternel, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par fentanyl (voir aussi rubrique 4.6). Patients souffrant de myasthénie grave Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent se produire. La prudence s’impose lors du traitement des patients présentant une myasthénie grave. Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes et d’antagonistes L’utilisation concomitante de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n’est pas recommandée (voir aussi rubrique 4.5). Jeter les dispositifs Les dispositifs utilisés peuvent contenir des résidus significatifs de la substance active. Après avoir enlevé le dispositif utilisé, il faut dès lors fermement le plier en deux, face adhésive vers l’intérieur, de manière à ce qu’elle ne soit pas exposée, et le jeter en sécurité et hors de la portée des enfants en respectant les instructions reprises sur l’emballage. Tractus gastro-intestinal Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsives du muscle lisse du tractus gastro-intestinal. Le ralentissement consécutif du transit gastro-intestinal peut expliquer l’effet constipant du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesures à prendre pour prévenir une constipation et, dans certaines situations, l’utilisation prophylactique de laxatifs peut être envisagée. Il convient d’être extrêmement prudent chez les patients souffrant de constipation chronique. En cas de présence ou de suspicion d’un iléus paralytique, le traitement par fentanyl sera interrompu. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du système nerveux central, incluant les opioïdes, les sédatifs, les hypnotiques, les anesthésiants généraux, les phénothiazines, les tranquillisants, les relaxants des muscles squelettiques, les antihistaminiques sédatifs et les boissons alcoolisées, peut entraîner des effets dépresseurs supplémentaires; l’hypoventilation, l’hypotension et la sédation profonde, le coma ou le décès peuvent se produire. C’est pourquoi l’utilisation concomitante d’une de ces drogues et de fentanyl requiert une observation et des soins spéciaux du patient. Le fentanyl, un médicament à forte élimination, est métabolisé rapidement et presque entièrement, en majeure partie par le CYP3A4. L’utilisation concomitante de fentanyl transdermique avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (p. ex. ritonavir, kétoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole, troléandomycine, clarithromycine, nelfinavir, néfazodone, vérapamil, diltiazem et amiodarone) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui peut augmenter ou allonger les effets thérapeutiques et indésirables et peut entraîner une dépression respiratoire sévère. Dans ce cas, il est approprié de porter une surveillance et un soin particuliers au patient. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 et de fentanyl transdermique n’est pas recommandée, sauf si le patient est étroitement surveillé (voir aussi rubrique 4.4). L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl et de l’effet 10/18 Résumé des caractéristiques du produit thérapeutique, ce qui peut exiger un ajustement posologique du fentanyl transdermique. Apres l’arrêt du traitement par un inducteur du CYP3A4, les effets de l’inducteur diminuent progressivement et peuvent induire une augmentation de la concentration plasmatique de fentanyl, susceptible de renforcer ou de prolonger l’effet thérapeutique, mais aussi les effets indésirables, et d’induire une dépression respiratoire grave. Dans ce contexte, on procèdera, si nécessaire, à une surveillance attentive et à un ajustement de la posologie. Inhibiteurs des monoamine oxydases (IMAO) L’utilisation du fentanyl n’est pas recommandée chez les patients qui doivent recevoir des IMAO de manière concomitante. Des interactions graves et imprévisibles ont été rapportées avec les IMAO, occasionnant la potentialisation des effets des opiacés ou des effets sérotoninergiques. Par conséquent, le fentanyl ne doit pas être utilisé dans les 14 jours qui suivent l’arrêt d’un traitement par IMAO. Médicaments sérotoninergiques L'administration concomitante de fentanyl et d'un agent sérotoninergique, tel qu'un Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (SSRI) ou d'un Inhibiteur de la Recapture de la Sérotonine et de la Norepinéphrine (IRSN) ou d'un Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO), peut augmenter le risque d'un syndrome sérotoninergique, une affection pouvant mettre la vie en danger. Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes et d’antagonistes L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocine n’est pas recommandée. Ces substances ont une forte affinité aux récepteurs opioïdes ayant une activité intrinsèque relativement faible. Dès lors, elles antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendant des opioïdes (voir aussi rubrique 4.4). 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse La sécurité du fentanyl pendant la grossesse n’a pas été établie. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Le fentanyl ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité. Un traitement prolongé pendant la grossesse peut provoquer des symptômes de sevrage chez le nourrisson. Il est déconseillé d’utiliser du fentanyl pendant le travail et l’accouchement (y compris par césarienne) car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut provoquer une dépression respiratoire chez le nouveauné. Allaitement Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement et ce durant au moins 72 heures après le retrait des dispositifs transdermiques de fentanyl (voir aussi rubrique 4.4). 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Le fentanyl perturbe considérablement l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ce risque est particulièrement élevé au début du traitement, lors des changements de dose et en cas de consommation concomitante d’alcool ou de tranquillisants. Les patients dont l’état est stabilisé avec une posologie spécifique ne seront pas toujours soumis à des restrictions. Dès lors, les patients doivent demander à leur médecin si la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine leur est autorisée ou non. 11/18 Résumé des caractéristiques du produit 4.8 Effets indésirables La sécurité des dispositifs de fentanyl a été évaluée chez 1854 sujets ayant participé à 11 études cliniques (dispositif de fentanyl en double aveugle [contrôlé par placébo ou actif] et/ou dispositif de fentanyl en mode de test ouvert [pas de contrôle ou contrôle actif] réalisées pour le traitement de la douleur chronique maligne ou non. Les sujets ont pris au moins une dose de dispositif de fentanyl et ont fourni des données de sécurité. Sur la base des données de sécurité collectées de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les suivants (avec le % de l’incidence): nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %), constipation (23,1 %), somnolence (15,0 %), vertiges (13,1 %) et maux de tête (11,8 %). Les effets indésirables rapportés avec l’utilisation des dispositifs de fentanyl pendant les études cliniques, y compris les effets indésirables mentionnés ci-dessus et ceux rapportés après la mise sur le marché, sont repris ci-dessous. Les groupes de fréquence indiqués sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles issues des études cliniques). Classe de Très systèmes fréquent d’organes Affections du système immunitaire Fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections psychiatriques Anorexie Affections système nerveux Rare Hypersensibil ité Insomnie, dépression, anxiété, état de confusion, hallucinations du Somnolenc Tremblement e, vertiges, s, paresthésie céphalées Affections oculaires Affections de l’oreille et du labyrinthe Affections cardiaques Peu fréquent Très rare Fréquence indéterminée Choc anaphylactique, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde Agitation, désorientatio n, euphorie Hypoesthésie , convulsions (dont convulsions cloniques et convulsions grand mal), amnésie, troubles de la parole Conjonctivite Myosis, amblyopie Vertiges Palpitations, tachycardie Bradycardie, cyanose Arythmie 12/18 Résumé des caractéristiques du produit Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections Nausées, gastrovomisseme intestinales nts, constipatio n Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections musculosquelettiques et systémiques Affections du rein et des voies urinaires Affections des organes de reproduction et du sein Troubles généraux et anomalies au site d’administratio n Hypertension Hypotension Dyspnée, bâillements, rhinite Dépression respiratoire, détresse respiratoire Iléus Vasodilatatio n Apnée, hypoventilati on Bradypnée Diarrhée, Subiléus, sécheresse hoquet buccale, douleurs abdominales, douleurs abdominales supérieures, dyspepsie Hyperhidrose Eczéma, , prurit, rash, dermatite érythème allergique, affections de la peau, dermatite, dermatite de contact Spasmes Contractions musculaires musculaires Flatulence s douloureus es Rétention urinaire Oligurie, cystalgie Troubles érectiles, troubles sexuels Fatigue, Réaction au œdème site périphérique, d’application asthénie, , maladie malaise, pseudosensation de grippale, froid sensation de modification de la température corporelle, hypersensibil ité au site d’application , syndrome de sevrage médicamente ux Dermatite au site d’application , eczéma au site d’application 13/18 Résumé des caractéristiques du produit Comme avec les autres opioïdes analgésiques, une accoutumance et une dépendance physique et psychique peuvent apparaître en cas d’utilisation répétée de fentanyl (voir rubrique 4.4). Des symptômes de sevrage aux opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons) peuvent apparaître chez certains patients après le passage de leur analgésique opioïde précédent au fentanyl ou si le traitement est interrompu brusquement (voir rubrique 4.2). Il a été très rarement rapporté que des nouveau-nés présentent un syndrome néonatal de sevrage quand les mères avaient utilisé des dispositifs de fentanyl de manière chronique durant leur grossesse (voir rubrique 4.6). Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lorsque les produits contenant du fentanyl sont administrés en concomitance avec des médicaments hautement sérotoninergiques (voir rubriques 4.4 et 4.5) Population pédiatrique Le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents traités par des dispositifs de fentanyl était similaire à celui observé chez les adultes. Outre les effets indésirables connus lors de l’utilisation d’opioïdes pour le soulagement des douleurs associées aux maladies sévères, aucun autre risque n’a été identifié chez la population pédiatrique. De plus, apparemment, aucun risque spécifique pour les enfants n’a été associé à l’utilisation de dispositifs de fentanyl chez les enfants de 2 ans, à condition que le produit soit utilisé correctement. Les effets indésirables très fréquemment rapportés lors des études cliniques pédiatriques étaient la fièvre, les vomissements et les nausées. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le site internet: www.afmps.be. 4.9 Surdosage Symptômes Les symptômes d’un surdosage par fentanyl comprennent une accentuation de ses effets pharmacologiques, par exemple léthargie, coma, dépression respiratoire avec respiration de CheyneStokes et/ou cyanose. D’autres symptômes sont éventuellement une hypothermie, une diminution du tonus musculaire, une bradycardie et une hypotension. La toxicité se traduit par les signes suivants: sédation profonde, ataxie, myosis, convulsions et dépression respiratoire, laquelle est le principal symptôme. Traitement Pour le traitement de la dépression respiratoire, il faut prendre des mesures immédiates, notamment retirer le dispositif transdermique de fentanyl et stimuler le patient physiquement ou verbalement. Ces actions peuvent être suivies par l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes tel que la naloxone. Une dépression respiratoire due à un surdosage peut survivre à la durée d’action de l’antagoniste opioïde. Il faut déterminer avec soin l’intervalle entre les doses d’antagonistes IV en raison de la possibilité d’une renarcotisation après avoir enlevé le dispositif; une administration répétée ou une perfusion continue de naxolone peut s’avérer nécessaire. L’inversion de l’effet narcotique peut entraîner un accès aigu de douleur et la libération de catécholamines. Chez l’adulte, il est recommandé d’utiliser une dose initiale de 0,4-2 mg de chlorhydrate de naloxone par voie intraveineuse. Au besoin, la même dose peut être administrée toutes les 2 ou 3 minutes ou être administrée en perfusion continue à raison de 2 mg dans 500 ml de solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % ou de solution de glucose 5 %. Le débit de la perfusion doit être ajusté en fonction des injections en bolus précédentes et de la réponse individuelle du patient. Si l’administration intraveineuse est impossible, le chlorhydrate de naloxone peut aussi être administré par voie intramusculaire ou souscutanée. L’effet se manifestera plus lentement après une administration intramusculaire ou sous-cutanée 14/18 Résumé des caractéristiques du produit qu’après une administration intraveineuse. L’effet durera plus longtemps après une administration intramusculaire qu’après une administration intraveineuse. La dépression respiratoire provoquée par un surdosage peut persister plus longtemps que l’effet de l’antagoniste des opioïdes. La neutralisation de l’effet antalgique peut susciter des douleurs aiguës et une libération de catécholamines. Si l’état clinique du patient l’exige, il faudra éventuellement le transférer en unité de soins intensifs. En cas d’hypotension sévère ou persistante, il faut envisager une hypovolémie et traiter l’affection par un apport liquidien parentéral approprié. Si la situation clinique le justifie, il faut établir et maintenir une bonne fonction respiratoire, éventuellement au moyen d’un tube oropharyngé ou endotrachéal, et il faut administrer de l’oxygène et assister ou contrôler la respiration si nécessaire. Il convient de maintenir une bonne température corporelle et prise de liquide. Si une hypotension sévère ou persistante apparaît, il convient d’envisager une hypovolémie et l’affection doit être traitée par un traitement liquide parentéral approprié. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: opioïdes; dérivés de la phénylpipéridine, Code ATC: N02AB03. Le fentanyl est un analgésique opioïde ayant des affinités principalement avec les récepteurs µ. Ses principaux effets thérapeutiques sont analgésiques et sédatifs. Les concentrations sériques de fentanyl, qui induisent un effet analgésique minimal chez les patients non traités antérieurement par des opioïdes, fluctuent entre 0,3 et 1,5 ng/ml; la fréquence des effets indésirables augmente lorsque les concentrations plasmatiques dépassent 2 ng/ml. La concentration minimale efficace de fentanyl et la concentration provoquant des réactions indésirables augmenteront avec le développement d’une accoutumance. La tendance au développement d’une accoutumance est extrêmement variable suivant les individus. Population pédiatrique La sécurité des dispositifs de fentanyl transdermique a été évaluée dans trois études ouvertes chez 293 patients pédiatriques souffrant de maux chroniques entre 2 et 18 ans, entre lesquels 66 enfants avaient de 2 à 6 ans. Dans ces études, une dose de 30 mg à 45 mg de morphine orale par jour a été remplacée par un dispositif de Fentanyl de 12 microgrammes/heure. Une dose initiale de 25 microgrammes/heure et plus a été utilisée chez 181 patients qui, avant, prenaient des doses quotidiennes d’opioïdes équivalant à au moins 45 mg de morphine orale par dose. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après l’application d’un dispositif transdermique de fentanyl, le fentanyl est absorbé de façon continue à travers la peau durant une période de 72 heures. Grâce à la matrice de polymère et à la diffusion du fentanyl à travers les couches cutanées, la vitesse de libération reste relativement constante. Absorption Après la première application d’un dispositif transdermique de fentanyl, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativement constantes pendant la période restante des 72 heures. 15/18 Résumé des caractéristiques du produit Les concentrations sériques de fentanyl atteintes dépendent de la taille du dispositif transdermique de fentanyl. La concentration sérique à l’état d’équilibre est atteinte après la deuxième application de 72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d’un dispositif de même taille. Distribution Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 84 %. Biotransformation Le fentanyl est principalement métabolisé dans le foie par CYP3A4. Son métabolite principal, le norfentanyl, est inactif. Elimination Quand le traitement par un dispositif transdermique de fentanyl est arrêté, les concentrations sériques de fentanyl diminuent progressivement et chutent d’environ 50 % en l’espace de 13-22 heures chez l’adulte ou de 22-25 heures chez l’enfant. L’absorption continue du fentanyl par la peau explique que la réduction des concentrations sériques est plus lente qu’après une perfusion intraveineuse. Environ 75 % du fentanyl sont excrétés dans les urines, essentiellement sous la forme de métabolites, avec moins de 10 % sous la forme active inchangée. Environ 9% de la dose sont retrouvés dans les selles, essentiellement sous forme métabolisée. Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières En fonction du poids corporel, la clairance (l/h/kg) chez les patients pédiatriques semble être de 82 % plus élevée chez les enfants de 2 à 5 ans et de 25% plus élevée chez les enfants de 6 à 10 ans, par rapport aux enfants de 11 à 16 ans, qui présentent probablement la même clairance que les adultes. Ces résultats ont été pris en considération pour la détermination des recommandations posologiques destinées aux patients pédiatriques. Chez les patients âgés et affaiblis, l’élimination du fentanyl peut être réduite et ainsi allonger la demi-vie terminale. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique, l’élimination du fentanyl peut être altérée en raison des modifications des protéines plasmatiques et de la clairance métabolique, entraînant une augmentation des concentrations sériques (voir rubriques 4.2 et 4.4). 5.3 Données de sécurité préclinique Comme d’autres analgésiques opioïdes, le fentanyl in vitro a montré des effets mutagéniques dans un essai de culture de cellules mammaliennes, mais seulement à des concentrations cytotoxiques et avec une activation métabolique. Le fentanyl n’a montré aucun effet de mutagénicité quand il était testé dans des études in vivo avec des rongeurs et des essais bactériens. Aucune étude animale à long terme n’a investigué le risque de formation d’une tumeur avec le fentanyl. Certains tests sur des rats femelles ont montré une réduction de la fertilité et une mortalité des embryons. Ces découvertes étaient liées à la toxicité maternelle et n’étaient pas un effet direct du médicament sur le développement de l’embryon. Il n’y avait pas d’effets tératogéniques. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Couche adhésive Couche adhésive en polyacrylate 16/18 Résumé des caractéristiques du produit Film de support Feuille de polypropylène Encre d’impression bleue Couche de protection Feuille de téréphtalate de polyéthylène (siliconisée) 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Chaque dispositif transdermique est conditionné dans un sachet séparé. Sachets en feuillet composite contenant les couches suivantes de l’extérieur vers l’intérieur: papier Kraft enrobé, feuille de polyéthylène de basse densité, papier aluminium, copolymère thermoplastique d’éthylène/acide méthacrylique. Alternativement Sachets de sécurité enfants en feuillet composite contenant les couches suivantes de l’extérieur à l’intérieur: PET, adhésif, papier aluminium, adhésif, feuille coex-ionomère Boîtes de 1, 3, 4, 5, 8, 10, 16 ou 20 dispositifs transdermiques. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Veuillez-vous reporter à la rubrique 4.2 pour les instructions relatives à l’application du dispositif. Aucune donnée pharmacocinétique et de sécurité n’est disponible pour les autres sites d’application. Des quantités significatives de fentanyl restent dans les dispositifs transdermiques, même après l’emploi. Les dispositifs usagés doivent être pliés en deux, la face adhésive vers l’intérieur. Ils doivent ensuite être éliminés de façon sécurisée. Les dispositifs non utilisés doivent être rapportés à la pharmacie (de l’hôpital). 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Eurogenerics SA Esplanade Heysel b22 1020 Bruxelles 17/18 Résumé des caractéristiques du produit 8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 12 microgrammes/h 25 microgrammes/h 50 microgrammes/h 75 microgrammes/h 100 microgrammes/h : : : : : sachets: BE348056, sachets de sécurité enfants: BE348065 sachets: BE348074, sachets de sécurité enfants: BE348083 sachets: BE348092, sachets de sécurité enfants: BE348101 sachets: BE348117, sachets de sécurité enfants: BE348126 sachets: BE348135, sachets de sécurité enfants: BE348144 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation de l’autorisation: 29/09/2009 Date de dernier renouvellement: 29/07/2011 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Date d’approbation du texte: 11/2015. Date de mise à jour du texte: 12/2015. 18/18
