Cohortes et biocollections au service de la médecine prédictive
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Cohortes et biocollections au service de la médecine prédictive La Biostatistique au cœur de cette recherche translationnelle Colloque n°9 organisé par Etienne Dantan & Yohann Foucher Equipe EA 4275 Biostatistique, Pharmacoépidémiologie et Mesures Subjectives en Santé Objectif du colloque Une des forces de la recherche clinique nantaise est le développement de cohortes de patients atteints de maladies chroniques et leur association à des biocollections. L'objectif porte sur une meilleure compréhension de l'évolution de la maladie avec l'identification de marqueurs pronostiques, qu'ils soient socio-démographiques, cliniques, biologiques ou génétiques. Ces marqueurs peuvent, par exemple, permettre d'améliorer la réponse thérapeutique, d’adapter la fréquence du suivi des patients ou encore d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette masse d'information fournie par les cohortes et leurs biocollections suggère des développements méthodologiques adaptés. Ces derniers doivent prendre en compte la grande dimension des facteurs explicatifs (puces ADN, techniques GWAS, paramètres cliniques, etc.) et le caractère incomplet des évolutions (censure et/ou troncature). Il est aussi essentiel que la traduction clinique des résultats soit pertinente, intelligible et éthique pour offrir aux cliniciens des outils pratiques d'aide à la prise de décision. L’objectif de cette journée est de dresser un tableau transversal de cette recherche, en partant du gène pour aboutir aux impacts éthiques et de santé publique. A chaque étape de ces développements, la Biostatistique occupe un rôle central. Cette transversalité est telle que les chercheurs impliqués, même parmi les spécialités en charge de l'analyse des données, ne se côtoient que peu. Cette journée sera donc l'occasion d'échanges informels, souvent à l'origine d'une grande richesse créative. La thématique du colloque s’inscrit dans les thèmes du laboratoire EA 4275 "Biostatistique, pharmacoépidémiologie et mesures subjectives en santé", puisque plusieurs de ses membres travaillent sur le développement d’outils méthodologiques pour les analyses de données longitudinales et les analyses pronostiques. L'équipe d’accueil 4275 a noué des liens forts avec l'Institut de Transplantation, d'Urologie et de Néphrologie (ITUN) pour la modélisation de l'évolution des patients transplantés rénaux, à partir de la cohorte DIVAT. Cette cohorte comprend plus de 10000 patients suivis depuis leur greffe. Récemment, cette cohorte s'est enrichie d'une biocollection. Programme de la journée 08h30-09h00 - Accueil des participants 09h00-09h45 - Introduction à la médecine prédictive : Exemple de la recherche translationnelle initiée au sein de DIVAT. (Magali Giral, InsermU1064/ITUN) 09h45-10h45 - Extraction et analyse des mesures hauts-débits pour l’identification de biomarqueurs : problèmes méthodologiques liés à la dimension et solutions envisagées. (C. Reynes, Université Montpellier 1) Pause Café 11h15-12h00 - Evaluation des capacités pronostiques d’un biomarqueur: méthodologie existante et avancées. (J.P. Daurès, CHU Nîmes & C. Combescure, Genève) 12h00-12h45 - Score pronostique de la mortalité liée à l’insuffisance rénale terminale des patients greffés : développement des courbes ROC dépendantes du temps adaptées aux modèles de survie relative. (Marine Lorent & K. Trébern-Launay, EA4275/ITUN) Pause Déjeuner 14h00-14h45 - Développement et évaluation d’outils pronostiques dynamiques construits à partir de la modélisation conjointe des données répétées d’un biomarqueur et du délai jusqu’à l’événement d’intérêt. (C. Proust-Lima, Inserm U897/ISPED, Bordeaux 2) 14h45-15h30 - Du pronostic au choix médical : quelles utilisations des théories de la décision dans la mise en place d’une stratégie thérapeutique? (E. Dantan & P. Tessier, Université de Nantes, EA4275) Pause Café 16h00-16h45 - Développement de prédicteurs et élaboration d’interfaces informatiques appliquées à la médecine : un pas supplémentaire vers la médecine personnalisée. Illustration en pathologie mammaire. (R. Rouzier, Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Tenon APHP). 16h45-17h30 – Les nouveaux enjeux éthiques de la médecine prédictive et personnalisée. (M.F. Mamzer, Hôpital Necker APHP). Les résumés des présentations Introduction à la médecine prédictive : Exemple de la recherche translationnelle initiée au sein de DIVAT. Magali Giral, Inserm U1064/ITUN La plupart des équipes médicales ont compris qu’il était nécessaire de rentrer dans une phase de personnalisation de la médicine pour une meilleure prise en charge globale des patients. Cependant, il est aussi évident que pour atteindre ce but, les médecins ont besoin d’avoir à disposition des outils performants qui leur permettent d’estimer les risques et les bénéfices d’une attitude thérapeutique. Ainsi actuellement, de nouveaux champs d’investigation scientifique se développent en ce sens avec essentiellement la recherche de marqueurs biologiques. Parallèlement, des approches statistiques innovantes permettent aussi de mieux prédire des profils de patients à risque. Pour atteindre ces objectifs, il est indispensable de posséder des banques de données médicales de qualité et des biocollections attenantes qui permettront d’obtenir ces informations et de générer des outils d’aide au diagnostic ou au pronostic. Ces nouvelles approches devraient ainsi dans un avenir très proche, améliorer le jugement, le pouvoir décisionnaire et donc la prise en charge des patients par des médecins, déjà « équipés » de leur propre connaissance scientifique et de leur expérience unique. Cependant ces nouvelles armes d’aide à la décision médicales soulèvent des questions éthiques, psychologiques et médico-économiques qui doivent par principe - « primum non nocere » - être mis en balance avec le bénéfice /risque attendu chez les patients. Extraction et analyse des mesures hauts-débits pour l’identification de biomarqueurs : problèmes méthodologiques liés à la dimension et solutions envisagées. Christelle Reynes, Université Montpellier 1 Dans le domaine de la biologie en général et de la médecine en particulier, les techniques d’acquisition de données ont beaucoup évolué dans les dernières années pour aboutir à des technologies « haut-débit » qui fournissent des données de très grande dimension. Leur analyse statistique pose différents problèmes. Mais une bonne analyse ne saurait être réalisée sans comprendre la nature de ces données, c’est pourquoi la première partie de l’exposé sera consacrée à la présentation des principaux types de techniques hautdébit en –omics et aux données correspondantes. Dans un second temps, les principaux défis relatifs à ces données seront abordés, notamment la normalisation mais surtout le problème de la réduction de dimension, c’est-àdire de la sélection de variables dans un contexte de données de très grande dimension. Evaluation des capacités pronostiques d’un biomarqueur: méthodologie existante et avancées. Jean-Pierre Daurès, CHU Nîmes & Christophe Combescure, CRC & Division of Clinical Epidemiology, University of Genève Dans l’évaluation des marqueurs diagnostiques ou pronostiques, une simple comparaison statistique (comparaison de moyennes ou de courbes de survie) permet de conclure que la différence observée n’est pas due au hasard mais ne permet pas d’affirmer que le marqueur est intéressant en tant qu’outil diagnostique ou pronostique. Il faut aussi évaluer la capacité prédictive du marqueur en utilisant des C-index. L’exemple le plus connu est l’aire sous la courbe ROC qui traduit la capacité du marqueur à discriminer les sujets malades et non malades. Dans les analyses de survie, l’aire sous une courbe ROC tempsdépendante est aussi un C-index. Pour des modèles de survie multivariés, le C-index de Harrell est utilisé pour estimer la capacité du modèle à prédire la survenue de l’évènement. Dans cette présentation, nous faisons une revue des différents C-index en expliquant leurs cadres d’utilisation et leurs interprétations. Score pronostique de la mortalité liée à l’insuffisance rénale terminale des patients greffés: développement des courbes ROC dépendantes du temps adaptées aux modèles de survie relative. Marine Lorent et Katy Trébern-Launay, EA4275/ITUN, Université de Nantes La détermination d’un marqueur pronostique de mortalité est importante pour l’identification des patients à haut-risque de décès et l’optimisation des décisions thérapeutiques. Certains scores existent déjà pour prédire la mortalité quelque soit la cause de décès. Notre objectif est de développer un nouveau score de prédiction de la mortalité relative à la maladie rénale, en distinguant la mortalité attendue dans la population générale (estimée à partir de tables de mortalité) et la mortalité en excès liée à la maladie. Dans un premier temps, un modèle de régression de survie relative (modèle à risque additif) à été mis en œuvre incluant des caractéristiques de patient à un an de greffe de la cohorte DIVAT. Puis, un nouvel estimateur des courbes ROC relatives dépendantes du temps a été développé afin de prendre en compte le concept de survie relative. L’utilité de nouvel estimateur de la courbe ROC est d’évaluer la capacité prédictive du score précédemment obtenu. Nous proposons un package R intitulé ROCt et disponible à l'adresse suivante : www.divat.fr/fr/logiciel. Ce nouveau score, validé sur un échantillon indépendant de patients, permet de prédire les décès attribuables à la maladie rénale dans la population des transplantés rénaux. Développement et évaluation d’outils pronostiques dynamiques construits à partir de la modélisation conjointe des données répétées d’un biomarqueur et du délai jusqu’à l’événement d’intérêt. Cécile Proust-Lima, Inserm U897/ISPED, Université Bordeaux 2 Les modèles conjoints sont de plus en plus utilisés pour décrire la trajectoire d’un biomarqueur et le temps jusqu’à un événement clinique associé. A partir de ces modèles, des outils prédictifs dynamiques peuvent être construits. Ils consistent en la probabilité prédite d’événement dans une fenêtre [s,s+t] à partir de l’information sur le biomarqueur collectée jusqu’au temps de prédiction s. Ces outils prédictifs dynamiques ayant les avantages d’utiliser toute l’information disponible du biomarqueur jusqu’au temps s et de pouvoir être mis à jour à chaque nouvelle mesure, ils constituent des outils potentiellement performants d’aide à la décision pour le suivi des patients. Dans ce travail, je présente deux approches de modélisation conjointe : les modèles à effets aléatoires et les modèles conjoints à classes latentes. Je montre comment des prédictions dynamiques individuelles peuvent être calculées à partir de ces deux approches et détaille deux méthodes d’évaluation de leurs capacités prédictives : le brier-score et la crossentropie pronostique. Les deux approches de modélisation sont illustrées et leurs performances prédictives sont comparées sur des données hospitalières de progression de cancer de la prostate, l’objectif étant de fournir des outils de détection précoce de rechute clinique de cancer de la prostate à partir des données répétées de PSA (Prostate Specific Antigen). Du pronostic au choix médical : quelles utilisations des théories de la décision dans la mise en place d’une stratégie thérapeutique ? Etienne Dantan & Philippe Tessier, EA4275, Université de Nantes La recherche de marqueurs pronostiques de l’évolution d’une maladie peut se faire à partir de diverses variables objectivement mesurées. Cette recherche vise à éclairer la prise de décision clinique en produisant des indicateurs synthétiques. En particulier, l’identification de seuils critiques issus de marqueurs pronostiques composites, ou scores, permet de caractériser différents risques d’évolution de la pathologie. Toutefois, l’utilisation d’un score pronostique reste tributaire de l’appréciation subjective qu’un médecin ou qu’un patient portent sur les conséquences possibles du choix médical. L’enjeu de notre communication est de discuter la possibilité d’associer ces deux types d’information – objective et subjective – dans le but de déterminer des seuils optimaux de scores pronostiques. Jusqu’à présent, cette question est principalement abordée sur un plan théorique. Notre propos sera de dépasser cette étape en abordant l’utilisation concrète des théories de la décision en univers risqué pour révéler les valeurs subjectives des médecins ou des patients et ainsi déterminer des seuils critiques de scores pronostiques. Cette approche intégrative permettra de contribuer à la mise en place d’une stratégie thérapeutique optimale du point de vue du pronostic clinique, tout en étant la plus adaptée aux préférences du clinicien ou du patient. Développement de prédicteurs et élaboration d’interfaces informatiques appliquées à la médecine : un pas supplémentaire vers la médecine personnalisée. Illustration en pathologie mammaire. Roman Rouzier, Université Pierre et Marie Curie Paris 6, Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Tenon APHP De par ses fonctions, le médecin est souvent amené à intervenir dans des processus de décision de natures très diverses. Nombre de ces décisions, tels l’identification d’une pathologie, l’interprétation d’imagerie médicale ou l’évaluation des chances de succès d’une thérapeutique peuvent être rattachées à des problèmes de classement. Plusieurs méthodes d’analyse ou de classement permettent de rendre compte de l’incertitude. Par exemple, la régression logistique qui consiste à modéliser le ratio de probabilité (probabilité d’un évènement / (1- probabilité de cet évènement)) en une équation linéaire rend bien compte de la probabilité d’un évènement. Ce modèle permet par ailleurs d’obtenir des prédictions individuelles. Cette approche repose sur un continuum entre la recherche de facteurs de risque et la création de prédicteurs et d’interfaces Web. Les applications pratiques sont la prise en charge individualisée par le biais d’une évaluation et d’une information plus juste, la réponse à des questions par une approche effet prédit/effet observé, le développement de nouveaux design d’essais cliniques, l’intégration des données haut débit en s’appuyant sur le socle solide des données clinico-pathologiques. www.univ-nantes.fr/js2012 Etienne Dantan & Yohann Foucher EA 4275 « Biostatistique, pharmacoépidémiologie et mesures subjectives en santé » [email protected] / [email protected]
