Caroline Elie - Recherche Clinique Paris Centre

Qu’est-ce qu’un pronostic ?
Principes des études
pronostiques



Caroline Elie

URC Paris Centre
Hôpital Necker
Chez un homme de 50 ans, fumeur, traité pour une
hypercholestérolémie, et à 15 jours d’un infarctus du myocarde
antérieur, quel est le risque actuel de récidive d’infarctus ?
Quelles sont les chances de survie d’un patient opéré d’un
cancer de la prostate ?
Quelle probabilité de séquelles graves chez un enfant de moins
de 2 ans atteint et traité pour une méningite à pneumocoque ?
Les signes radiographiques pulmonaires initiaux sont-ils
prédictifs/pronostiques de la mortalité chez un adulte se
présentant avec une pneumonie communautaire ?
2
2
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Définition



Exemple 1

Objectif : « prévoir » la durée, le
déroulement, l’issue d’une maladie chez un
patient, éventuellement en fonction de ces
caractéristiques
Suit l’étape diagnostique
Participe à prise charge


Comparaison de la survie des patients traités
par un nouveau traitement A à celle des
patients traités par le traitement de référence



Adapter la décision thérapeutique
Adapter la stratégie de surveillance
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Essais thérapeutique randomisé
Critère de jugement = le décès toutes causes
Recherche de la meilleure stratégie modifiant
l’histoire naturelle de la maladie de manière
favorable (et donc son pronostic)
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Exemple 2

Deux contextes différents

Apres un cancer du sein, comparaison de la
survie des patientes ayant une mutation du
gène XX aux patientes sans mutation

Etude de cohorte
Critère de jugement = le décès toutes causes
Recherche de l’effet de la mutation = facteur
pronostique ?



Evaluation de l’efficacité d’un traitement

Essai randomisé, avec comme critère de
jugement un événement survenant au
cours du temps
Recherche de facteurs pronostiques

Etude de cohorte, avec recherche de
facteur associés à des conséquences
cliniques, c’est-à-dire à un événement
survenant au cours du temps
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Facteur de risque / pronostique



Études pronostiques : les objectifs
Facteur de risque : associé à la survenue de la
maladie
Facteur pronostique : associé à l’évolution de
la maladie
Ex : cancer du poumon


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Tabac : important facteur de risque du cancer et non
un facteur pronostique
Existence de métastases : facteur pronostique
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1) Définir des groupes homogènes de patients
en terme de pronostic
2) Améliorer la planification et l’analyse des
études cliniques
3) Avoir une meilleure compréhension de
l’histoire naturelle et de la physiopathologie
4) Aider à la décision médicale individuelle
(décision thérapeutique et modalité de
surveillance)
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(1) Définir des groupes homogènes de patients
en terme de pronostic
(2) Améliorer la planification et l’analyse des
études cliniques



Stratification de la randomisation
Critères de sélection (population homogène…)
Notion de « Stadification »



A partir de plusieurs facteurs pronostiques
En nombre limité
Au recueil standardisé

Prise en compte des facteurs pronostiques dans
l’analyse (ajustement)
Ex: analyse d’un marqueur biologique sans tenir
compte du stade
=> absence d’effet du marqueur alors que l’effet est
d’autant plus grand que le stade est précoce.
=> effet du marqueur alors que celui-ci est plus
fréquent dans les stades évolués de la maladie
=> Score pronostique
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(3) Avoir une meilleure compréhension de l’histoire
naturelle et de la physiopathologie

(4) Aider à la décision médicale individuelle
Recherche d’effet pronostique de certains
gènes, de certaines protéines…

Guide le choix du traitement optimal
Mais beaucoup d’autres éléments interviennent
=> mécanismes de résistance, cibles thérapeutiques
potentielles…




Applicabilité de la procédure (invasifs?), effets
secondaires potentiels, compliance attendue
Réponse initiale au traitement
Critères d’utilité au patient, de coûts..
Guide la stratégie de surveillance
 Le pronostic change au cours de l’évolution de la
maladie
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Deux éléments
Données disponibles et principe de
l’analyse


Événement = souvent le décès…mais
aussi la récidive, l’apparition d’une
complication, d’une métastase,
l’hospitalisation …
Temps = délai de survenue de
l’événement
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Problématique



Pour chaque sujet
L’origine de la surveillance peut être
différente entre sujets.
La durée de surveillance peut être
variable entre sujets.
L’événement attendu peut ne pas
survenir pendant la période de
surveillance.




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Date d’origine = date de début du suivi
(date de diagnostic)
Date de point = date de la fin du suivi
(fin de l’étude)
Date de dernières nouvelles = date la plus
récente où on a observé le sujet
(fin de l’étude, date de décès, date de dernière
consultation)
Etat du sujet au dernières nouvelles
(vivant ou décédé)
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Etat du sujet au dernières nouvelles

Vivant = censure



Exemples
censure - PDV
Si DDN=DP => exclu vivant
Si DDN<DP => perdu de vue
DC
Décédé = la date des DDN est la date
de décès


Date de point
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Analyse

Probabilité de survie




décédé
DC
Si DDN>DP => exclu vivant
Si DDN<DP => décédé à la DDN
censure à la DP
exclu vivant
S(t=0)=100%
Puis diminue au cours du temps
Représentation graphique = courbes de
survie (Kaplan Meier)
Comparaison des groupes (avec et sans
le facteur pronostique)
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Expression des résultats



Hazard ratio = Risque relatif
HR=2 signifie que le groupe ayant le
facteur a une mortalité deux fois plus
importante que le groupe de référence
(sans le facteur)
Doit être testé à 1 (absence d’effet)
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Étude pronostique : Protocole
Idem autres études (diagnostiques ou thérapeutiques)
1. Objectifs
2. Critères de sélection
3. Critères de jugement de l’évolution de la maladie
4. Marqueurs pronostiques étudiés
5. Modalité de surveillance (traitement, autres facteurs
pronostiques, critères de jugement)
6. Méthodologie d’analyse
7. Calcul du nombre de sujets nécessaire

Protocole
25
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Objectifs de l’étude
Design : l’étude de cohorte



Échantillon de sujets qui répondent à
une définition donnée et qui sont
observés et suivis dans le temps
Prospective +++


Hypothèses de travail
Objectif principal
Objectifs secondaires


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Analyse de sous-groupe de patients (selon stade)
Analyse de critères de jugements accessoires : réponse
au traitement ou de la survie sans événements (EFS)
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Critères de sélection
Evénement
Caractéristique des sujets et de la maladie
étudiée




Définition précise

Age, stade, traitement…

Situation dans l’histoire naturelle de la maladie




Inclusion au moment du diagnostic, de la rechute…
Décès : tous les décès? Décès liés à la
maladie? Évalué comment ?
Récidive, progression…
Modalités de recueil
Représentatif de la population cible
Validité externe (généralisabilité)
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Facteur(s) pronostique(s) étudié(s)

Modalités de surveillance
Nature du facteur
 Quantitatif = Age
 Qualitatif : 2 ou plusieurs classes
 Mutation d’un gène oui/non
 Stage clinique TNM (T1, T2, T3, T4)
 Combinaison de facteurs
 Définition +++

Nécessité de disposer d’un suivi suffisamment
long, homogène et complet pour tous





Modalités d’évaluation (matériel, conservation, technique
de dosage…
Évaluation du facteur pronostique en aveugle par rapport
au critère de jugement (cohorte prospective +++)
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

Si trop court => peu d’évènement => manque de
puissance
Si non homogène => risque de biais
Réduire les perdus de vue et les données manquantes
Périodicité
Penser au traitements qui modifient l’évolution de
la maladie
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Sources de variabilité
Problèmes fréquents



Biais de sélection : cas prévalents, au
même stade de la maladie, suivi
Biais de classement : facteur
pronostique et événement évalués de
manière indépendante
Biais de confusion : prise en compte de
tous les facteurs dans l’analyse






Faible effectif/puissance +++
Facteurs pronostiques pris en compte
Technique d’évaluation du facteur pronostique
(biologie et imagerie +++)
Choix des seuils lors des discrétisations des
variables
Utilisation de critères de jugements différents
Méthodologies statistiques utilisées
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STROBE


REMARK
Strengthening the Reporting of
Observational Studies in Epidemiology
Points généraux et spécifiques aux
études de cohorte


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Reporting Recommendations for Tumor
Marker Prognostic Studies
Etude de l’effet pronostique d’un
marqueur tumoral
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