Troubles cognitifs et Cancer
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Troubles cognitifs: dépistage, spécificités chez le sujet âgé atteint de cancer Julien Delrieu DIU ONCOGERIATRIE Toulouse le 27/02/2015 Pourquoi s’intéresser à la « démence » en oncogériatrie? • « Démence » fréquente chez la personne âgée • Savoir évaluer les troubles cognitifs – Faire la différence entre une « démence » et des troubles cognitifs en rapport avec le cancer ou induits par les traitements – Modification de la prise en charge cancérologique Plan • Partie 1: rappel sur les troubles cognitifs et la nosographie des démences • Partie 2: troubles cognitifs et cancer • Partie 3: quelle évaluation cognitive avant la mise en place d’un traitement 1) Caractéristiques neuropsychologiques du vieillissement normal 2) Définition du MCI et d’un syndrome démentiel 3) Rappel sur les principaux domaines cognitifs et leur évaluation PARTIE 1: RAPPEL SUR LES TROUBLES COGNITIFS ET LA NOSOGRAPHIE DES DÉMENCES Caractéristiques cognitives du vieillissement normal • Diminution de la vitesse de traitement de l’information (besoin de plus de temps pour accomplir une tâche) • Troubles liés à la perte des capacités attentionnelles : diminution attention divisée (on ne peut plus faire plusieurs choses à la fois) • Troubles liés à la baisse de la capacité d’inhibition : – Sensibilité à l’interférence (on devient vite distrait) – Diminution de la capacité de sélectionner des informations non pertinentes : problème d’attention sélective • Mémoire de travail moins efficace Mild Cognitive Impairment (MCI) • Une plainte mnésique, confirmée par l’interrogatoire du patient et de ses proches • Un fonctionnement cognitif « globalement » normal – Un déficit mnésique authentifié par des tests neuropsychologiques appropriés et rapportés à l’âge et au niveau culturel (moyenne<-1.5DS adaptée âge) – Absence des critères de démence – La préservation des activités de la vie quotidienne Les sous-types de MCI • MCI amnésique domaine unique = Amnestic MCI- single domain atteinte isolée de la mémoire • MCI amnésique domaines multiples = Amnestic MCI – multiple domain atteinte de la mémoire et au moins d’une autre fonction • MCI non amnésique domaine unique = Non-amnestic MCIsingle domain atteinte d’une seule fonction autre que la mémoire • MCI non amnésique domaines multiples = non-amnestic MCI multiple domain déficits touchant plusieurs autres fonctions cognitives que la mémoire MCI, une entité syndromique et non une pathologie! Petersen et al, 2001. Définition du syndrome démentiel Le critère A définit la démence par l’association de déficits cognitifs multiples au sein desquels les troubles mnésiques ont un rôle nécessaire et prépondérant Le critère B précise que les troubles cognitifs doivent entraîner une altération significative sur les activités professionnelles ou sociales et être responsables d’un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur Ces critères sont actuellement jugés insuffisants car trop tardifs pour les stades débutants Bilan neuropsychologique: évaluation de la sphère cognitive, comportementale et thymique Comportement et humeur Fonctions instrumentales Fonctions mnésiques Fonctions exécutives La mémoire à long terme Mémoire épisodique = Mémoire des événements inscrits dans un contexte spatial et temporel précis • Importance pour le self, l’identité • Voyage mental dans le temps subjectif (passé, présent, futur) • Conscience autonoétique • Permet de revivre nos expériences passées • Probablement spécifique à l’homme • Relation étroite avec la mémoire sémantique • Dépend d’un vaste réseau cérébral 3 processus mnésiques Encodage Stockage Récupération Cortex associatif (lobe frontal) Circuit hippocampique Lobes frontaux, hippocampe Analyse et organisation des informations à partir des perceptions sensorielles (Papez) - cortex États dépressifs, anxieux, troubles du sommeil, états confusionnels, prise de certains médicaments (benzodiazépines, …) Maladie d’Alzheimer États dépressifs, vieillissement cérébral, DFT, démences souscorticales… Evaluation de la mémoire épisodique antérograde Test de RL/RI- 16 items (Grober et Buschke, 1987) Vêtement ? Jeu ? gilet jonquille domino hareng • Liste de 16 mots répartis sur 4 planches • Encodage contrôlé et indicé des 16 mots • 3 rappels libres des 16 mots appris • 3 rappels indicés (« Quel était le jeu sur la fiche? ») • Reconnaissance • Rappel différé (libre et indicé) Ou l’épreuve des 5 mots en pratique… Fleur ? Poisson ? Mémoire de travail = Système de capacité limitée permettant le maintien temporaire et la manipulation mentale simultanée d’informations Epreuves les plus couramment utilisées: - Empan numérique en ordre direct et inverse - Empan visuospatial (test de Corsi) - etc.… Bilan neuropsychologique: évaluation de la sphère cognitive, comportementale et thymique Comportement et humeur Fonctions instrumentales Fonctions mnésiques Fonctions exécutives Les fonctions exécutives • Les fonctions exécutives sont des fonctions intégratrices recouvrant l’ensemble des processus cognitifs nécessaires à la réalisation de tâches complexes. Ils requièrent : – (1) l’analyse, le maintien en mémoire à court terme et le traitement séquentiel des informations – (2) l’élaboration d’un plan fondé sur une stratégie autogénérée – (3) la capacité de changer de plan en fonction des modifications des messages environnementaux – (4) l’inhibition des réponses non pertinentes liées à des stimuli interférents ou distracteurs – et (5) le maintien du programme de réponse jusqu’à sa réalisation complète Les fonctions exécutives 1 2 A C D B 3 4 Bilan neuropsychologique: évaluation de la sphère cognitive, comportementale et thymique Comportement et humeur Fonctions instrumentales Fonctions mnésiques Fonctions exécutives Fonctions instrumentales: Langage, Praxie et Gnosie Une atteinte des fonctions instrumentales « signe » une atteinte du cortex cérébral Praxie Langage Gnosie Dénomination d’images Praxies PRAXIES GESTUELLES Réflexive, idéomotrice, idéatoire, avec et sans référence au corps… Mono- et bi- manuel, sur imitation ou sur consigne verbale Exemples: - Imitation de gestes simples sans signification - Repasser le linge, enfoncer un clou - Se peigner, se brosser les dents - Signe d’adieu, signe d’approche - Salut militaire, signe de croix - Habillage, utilisation d’objets Praxies visuo - constructives Dessiner, copier des figures, agencer des blocs pour produire des configurations géométriques, etc. Exemple: copie Figure de Rey Figure de Poppelreuter (d’après Luria, 1978) Test d’appariement catégoriel PEGV Démences corticales vs sous-corticales Fonctions cognitives Fonctions instrumentales (langage, perception, gestes) Démences corticales Démences sous-corticales Atteintes Préservées Mémoire - rappel libre Atteint Atteint - rappel indicé Atteint Préservé - amorçage Atteint Préservé - reconnaissance Atteinte Préservée - procédurale Préservée Atteinte Atteintes proportionnelles Atteintes majeures par aux autres déficits rapport aux autres déficits Normale Bradyphrénie Fonctions exécutives Vitesse de raisonnement Démences corticales vs sous-corticales Démences corticales Maladie d’Alzheimer Démence fronto-temporale Atrophie localisée Démences vasculaires … Démences sous-corticales Maladie de Parkinson Maladie de SteeleRichardson Démences vasculaires … Corticales et sous-corticales Dégénérescence corticobasale Maladie à corps de Lewy Démences vasculaires Recommandations diagnostiques ANAES 2000 AAN 2001 EFNS 2006 HAS 2008 Evaluation neuropsychologique Mémoire épisodique et autres domaines cognitifs ND Mémoire épisodique et autres domaines cognitifs Evaluation AVQ Tests neuropsychologiques + (IADL) MMSE Pas d’accord professionnel pour les autres tests + + + + ND FC FC ND FC FC FC FC Par défaut + FC FC ND ND Mémoire systématique +/autres domaines cognitifs pour stade léger à modéré + Pas d’accord professionnel pour les tests à utiliser Hémogramme Ionogramme Glycémie TSH VS TPHA/VDRL VIH Sérologie borréliose B12 Folates Bilan hépatique Aβ42, Tau et p-tau 14-3-3 Apo-E TDM cérébrale IRM cérébrale TEMP de perfusion TEP-FDG EEG + ND ND ND ND FC ND ND + ND ND FC Par défaut + ND + + + + + FC FC FC FC FC FC FC FC Par défaut + FC FC FC (+ = recommandé, - = non recommandé, FC = fonction du contexte clinique, ND = non discuté) + (IADL ou DAD) MMSE Pas d’accord professionnel pour les autres tests + + + + ND FC FC FC FC FC FC FC FC Par défaut + FC FC FC Bilan biologique • Selon la HAS, il est recommandé de demander en première intention et de manière systématique (quel que soit le stade de la maladie) – – – – Hémogramme, Ionogramme sanguin (incluant une calcémie) Glycémie Dosage de la TSH • En fonction du contexte clinique: – Sérologie syphilitique et VIH – Dosage de vitamine B12 et des folates – Bilan hépatique • Génotypage de l’apolipoprotéine E non recommandé Imagerie structurale • Indispensable au diagnostic de MA quelque soit le stade de la maladie • Au stade léger de la MA, l’IRM encéphalique doit être réalisée de manière systématique en dehors de toute contre-indication • 2 objectifs: – Objectif principal = démarche diagnostique par exclusion • • Ne pas méconnaître l’existence de lésions cérébro-vasculaires Autres causes de démence dites « curables » ou « neurochirurgicales » (processus expansif intracrânien, hydrocéphalie à pression normale, …). – Deuxième objectif = démarche positive • • Evaluer plus précisément les structures temporales internes (notamment les formations hippocampiques) → atrophie Arguments positifs supplémentaires en faveur du diagnostic de MA • Séquences recommandées: – Des séquences T1 avec coupes perpendiculaires au grand axe de l’hippocampe – Des séquences en coupe axiale et/ou coronale T2 et/ou FLAIR pour évaluer les lésions de la substance blanche et les lésions cérébro-vasculaires, et des séquences en coupe axiale T2* pour évaluer les micro-saignements (microbleeds) présents dans la démence vasculaire Scheltens, P. H. (2001). "Structural neuroimaging of Alzheimer's disease and other dementias." Aging (Milano) 13(3): 203-9. Les avancées au niveau diagnostique… SUJET MA PRÉCOCE V = 1,7 cm3 V = 1,5 cm3 Au total • Tests de dépistage simples – MMSE – Epreuve des 5 mots – BREF – Evaluation de l’ensemble des domaines cognitifs – Evaluation fonctionnelle • Imagerie cérébrale en cas de trouble cognitif objectivé • Distinguer tableau cortical et sous-cortical 1) 2) 3) 4) Les facteurs confondants Les troubles cognitifs et cancer Le chemobrain Lien entre cancer et maladie d’Alzheimer PARTIE 2: TROUBLES COGNITIFS ET CANCER Difficulté d’évaluation Les facteurs confondants • Anémie • Asthénie • Syndrome dépressif Troubles cognitifs et cancer Les métastases cérébrales Les syndromes paranéoplasiques • L’encéphalite limbique – Trouble de la mémoire antérograde +++ L’encéphalite limbique • • • • Troubles de l’humeur et du sommeil Crises d’épilepsie Hallucinations Perte de la mémoire à court terme, jusqu’à la « démence » EEG : foyer d’activité épileptique dans 1 ou les 2 lobes temporaux ou bien ralentissement +/généralisé IRM FLAIR ou T2 : hyper-intensité du lobe temporal médial PET-FDG: hyper-métabolisme du lobe temporal LCR : inflammatoire L’encéphalite limbique Tumeurs sous-jacentes : Cancer bronchique à petites cellules Cancer testiculaire à cellules germinales Thymome Lymphome de Hodgkin Tératome AC antineuronaux: anti-Hu, anti-Ta, anti-CV2, anti-amphiphysine, … (présent dans environ 50% des cas) Encéphalites limbiques précèdent dans environ 60% des cas la découverte du cancer Le chemobrain • Définition ? • Quel(s) mécanismes(s) • Fréquence? • Quel trouble cognitif? • Quel type de chimiothérapie? Définition du chemobrain • Chemo-fog ou chemotherapy-related cognitive impairment (CRCI) ou chemotherapy-induced cognitive impairment (CICI) • Déficit cognitif après chimiothérapie au cours de la prise en charge d’un cancer non cérébral, avec imagerie normale • Quelques preuves expérimentales avec le 5-FU (souris, BDNF, …) • En pratique, un MCI de quelques années… Mécanismes du chemobrain • Rupture de la BHE • Susceptibilité individuelle liée à l’efficience des pompes ioniques • Atteinte de l’ADN et le raccourcissement télomérique • Dysrégulation des cytokines (augmentation des cytokines pro-inflammatoires) • Possible prédominance ApoE4 • Diminution de l’activité de certains neurotransmetteurs Autres mécanismes chez la personne âgée? • • • • Situations à risque? Plainte mnésique, trouble cognitif pré-existant? Charge cérébro-vasculaire? Atrophie cérébrale? Pathologie neurodégénérative « silencieuse »? Le concept de la réserve cognitive Chimiothérapie Chemobrain et imagerie structurale • Atrophie de la substance blanche et grise • Diminution d’action en IRMf Kelly N et al. NEUROIMAGING, CANCER, AND COGNITION: STATE OF THE KNOWLEDGE. Seminars in Oncology Nursing, Vol 29, No 4 (November), 2013. Chemobrain et imagerie fonctionnelle TEP Kelly N et al. NEUROIMAGING, CANCER, AND COGNITION: STATE OF THE KNOWLEDGE. Seminars in Oncology Nursing, Vol 29, No 4 (November), 2013. Les six grandes études multicentriques prospectives concernant le chemobrain Etudes Nombre de patients Groupe(s) témoin Déficit cognitif: résultats Jenkins et al., 2006 85 43 HT ou RT 49 sains Pas de différence entre les 3 groupes Stewart et al., 2007 61 51 HT 31 % des patients (au moins 2 scores < 2 DS) 12 % des témoins Mehlsen et al., 2009 34 34 sains ou cardiologiqu e Pas de différence entre les 3 groupes (tests avant puis 4 à 6 semaines après CT) Biglia et al., 2010 35 - Pas d’atteinte cognitive Hermelink et al., 2010 101 - Pas de corrélations entre atteinte cognitive et plainte cognitive Ahles et al., 2010 60 72 HT 45 sains Vitesse de traitement de l’information et domaine verbal atteints chez les patientes CT et HT (1 mois après la fin du traitement) Pas d’atteinte chez les témoins sains Amélioration au 6ème mois après traitement Fréquence du chemobrain chez les sujets âgés Extermann M et al. Pilot testing of the computerized cognitive test microcol in chemotherapy-treated older cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2005 Méthodologie Etude tranversale 10 patients âgés de 70 ans et plus Evaluation cognitive : microcog computerised test Résultats: 11% en pré-CT vs 25% à 6 mois Hurria and al Cognitive function of older patients receiving adjuvant chemotherapy : a pilot prospective longitudinal study JAGS 2006 Méthodologie 28 patientes de plus de 65 ans Testés avant et 6 mois après la chimiothérapie Déficit cognitif : une perte de 2 DS à au moins 2 tests NP Résultats: pas de différence avant et après la chimiothérapie Profil d’atteinte cognitive dans le chemobrain Jansen CE et al. Meta-analysis of studies of the effects of cancer chemotherapy on various domains of cognitive function Cancer 2005 = 16 études, 996 patients dont 653 sous chimiothérapie et 343 contrôles (cancéreux ou non cancéreux) → Moins bonnes performances chez les patients CT → mais effet modéré et souvent non significatif Conséquences des chimiothérapies sur les fonctions cognitives de type sous corticales Atteinte de l’attention/concentration Mémoire visuelle et verbale Vitesse d’exécution Quel type de chimiothérapie? • CMF (Cyclophosphamide/MTX/5FU) plus neurotoxique que Antracycline Des questions sans réponse • Profil d’atteinte cognitive différent entre les sujets jeunes et âgés? • Comment prédire l’apparition des troubles cognitifs? – Faible qualité du BNP réalisé avant la chimiothérapie – Utililisation des biomarqueurs? Recherche et chemobrain Carte des essais en cours dans le chemobrain • 8 études seulement en cours Thématiques étudiées dans le chemobrain • • • • • • • • • • • • • • Amnesia 1 study Breast Diseases 2 studies Breast Neoplasms 3 studies Cognition Disorders 4 studies Delirium 4 studies Delirium, Dementia, Amnestic, Cognitive Disorders 4 studies Dementia 4 studies Fatigue 1 study Memory Disorders 1 study Mental Disorders 4 studies Neurobehavioral Manifestations 1 study Neurologic Manifestations 1 study Psychotic Disorders 4 studies Skin Diseases 2 studies Maladie d’Alzheimer et cancer Roe CM, Neurology 2005 Risque de cancer • MA: risque statistiquement plus faible de cancer, en comparaison avec le groupe non dément (p<0.001) Risque de MA • Cancer: Risque plus faible de développer une maladie d’Alzheimer que le groupe sans cancer (P=0.06) Indépendant des Variables démographiques Existe-t-il un lien protecteur entre ces 2 affections ? • • Homéostasie, équilibre précaire entre dégénérescence et réparation Le cancer et la neurodégénérescence représenteraient deux extrêmes de cette rupture d’équilibre: • Certains mécanismes commun et opposés semblent effectivement exister entre oncogenèse et neurodégénerescence Prolifération cellulaire Cancer Neurodégénerescence Mort neuronale 1) Les troubles cognitifs post-chimiothérapie sont-ils prévisibles? 2) Quelle évaluation avant la mise en place d’un traitement? PARTIE 3: QUELLE ÉVALUATION COGNITIVE AVANT LA MISE EN PLACE D’UN TRAITEMENT Evaluation cognitive avant traitement • Peu d’études… • Quand traiter et ne pas traiter? Bilans neuropsychologiques dans le chemobrain Domaines Vardy, 2008 recommandations Taillibert, 2007 proposition SteffenSmith, 2008 étude Statut cognitif prémorbide WRAT 3 reading test WAIS-III MATTIS WAIS-R WRART-3 Mémoire de travail Digit span Spatial span Digit span Spatial span Digit span Digit span Mémoire verbale épisodique HVLT-revised HVLT-revised Grober-Buschke CVLT-II Logical memory Mémoire visuelle épisodique Brief Visuospatial Memory test Benton VRT recall of Rey figure Efficience psychomotrice Digit symbol TMT A/B Grooved pegboard Grooved pegboard Digit symbol COWAT Category/letter fluency Category/letter fluency Category/letter fluency TMT A et B d2 test Symbol research Coding stroop Fluences BREF Stroop Color Word Test Symbol search Coding Attention Digit symbol TMT A et B TMT B Copy of Rey figure Mar Fan, 2009 étude Mehlsen, 2009 étude MMS, HSCS Arithmetic digit span letter HTLV-revised RAVL logical memory RFCT Fonctions exécutives Capacités visuoconstructives Hermelink, 2008 étude TMT A et B Copy of Rey figure Proposition d’une évaluation • • • • MMSE Epreuve des 5 mots BREF Evaluation rapide des fonctions instrumentales +++ • 20 minutes au total! Conclusion • La CT peut induire des troubles cognitifs • Nécessité d’un dépistage systématique d’un déclin cognitif ou d’une démence chez les sujets âgés avant toute décision thérapeutique dans le contexte du cancer • Nécessité de définir une évaluation neuropsychométrique (gold standard) consensuelle dans les études oncologiques du sujet âgé 1 Message! • Syndrome dyséxécutif post-CT=chemobrain • Trouble cognitif avec atteinte instrumentale=Probable pathologie démentiel mise en lumière par la CT • Nécessité d’une évaluation pré-CT
