P H A R M A C O L O G I E Neuroleptiques ou antipsychotiques ? Typiques ou atypiques ? Neuroleptics or antipsychotics? Typical or atypical? R. Bordet* RÉSUMÉ. La prise en charge des symptômes positifs et/ou négatifs des psychoses fait appel à une classe de médicaments hétérogène, dont la classification actuelle reste controversée. Si tous ces médicaments possèdent des propriétés leur conférant une action antipsychotique, les plus anciens, pour des raisons historiques ou de marketing, sont encore dénommés neuroleptiques, alors que les plus récents sont qualifiés d’antipsychotiques “atypiques”. L’atypie des antipsychotiques de deuxième génération est habituellement expliquée par des propriétés pharmacodynamiques différentes de celles des antipsychotiques de première génération et supposées rendre compte d’une incidence moindre des effets extrapyramidaux, d’une moindre hyperprolactinémie, ainsi que d’une plus grande efficacité sur les symptômes négatifs et dans les formes pharmacorésistantes. Néanmoins, les profils pharmacologiques des antipsychotiques de la deuxième génération sont hétérogènes, et tous ne répondent pas de manière complète à la définition, d’autant que d’autres atypies, en termes d’effets indésirables métaboliques, peuvent les distinguer des antipsychotiques de première génération. En outre, l’arrivée de nouveaux agents antipsychotiques ayant un mécanisme d’action différent ne peut conduire à considérer les antipsychotiques que comme une classe médicamenteuse au profil pharmacologique hétérogène, tant sur le plan de l’efficacité que de la tolérance, expliquant que le rapport bénéfice/risque entre les médicaments de cette classe nécessite d’être mieux établi. Mots-clés : Neuroleptiques - Antipsychotiques - Atypique - Dopamine - Effets indésirables. ABSTRACT. The assumption of responsibility of the positive and/or negative symptoms of the psychoses calls upon a heterogeneous class of drugs whose current classification remains discussed. If all these drugs have properties conferring an antipsychotic action to them, the oldest, for historical reasons or of marketing, are still called neuroleptics, whereas most recent drugs are qualified of “atypical antipsychotics”. The atypicality of new antipsychotics is usually explained by pharmacodynamic properties different from those of antipsychotics of the first generation and supposed to account for a lesser incidence of the extrapyramidal side effects, of a lack of hyperprolactinemia, a greater effectiveness on the negative symptoms and in the refractory forms of schizophrenia. Nevertheless, the pharmacological profile of second-generation antipsychotics is heterogeneous and all do not answer to the complete definition. Moreover, second-generation antipsychotics could be different from first-generation antipsychotics because they more frequently induce metabolic adverse effects. In addition, the marketing of new antipsychotic agents having a different mechanism of action will result in modifying the typology of the antipsychotic class, which remains a heterogeneous drug class, still requiring an evaluation of benefit/risk ratio between the drugs of this class. Keywords: Neuroleptic - Antipsychotic - Atypicality - Dopamine - Side-effect. es antipsychotiques constituent une classe hétérogène de médicaments qui tous ont en commun d’exercer un effet bénéfique en contrôlant tout ou partie des symptômes psychotiques (1, 2). Une distinction a été faite au sein de cette classe entre, d’une part, les “neuroleptiques”, a n t i p s y chotiques de pre m i è re génération (ou conventionnels), ainsi désignés initialement en référence aux effets indésirables extrapyramidaux constatés lors de leur administration et, d’autre part, les antipsychotiques de deuxième génération, souvent qualifiés d’“antipsychotiques atypiques”, voire simplement d’“antipsychotiques”, en référence L * EA1046, département de pharmacologie, faculté de médecine, université de Lille-2, 59045 Lille Cedex. La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 3 - juillet-août-septembre 2004 à des propriétés pharmacologiques considérées comme différentes de celles des antipsychotiques de première génération (3, 4). Cette mise au point a un triple objectif : montrer que la distinction neuroleptiques/antipsychotiques est probablement trop réductrice du point de vue pharmacologique ; nuancer la notion d’atypie, qui est probablement hétérogène selon les produits du point de vue pharmacodynamique et/ou thérapeutique et qui peut aussi faire référence, en dehors des effets extrapyramidaux, à des profils particuliers en termes d’effets indésirables ; expliquer que cette classe thérapeutique, qui s’enrichit e n c o rede nouveaux médicaments, d e m e u re une classe hétérogène au sein de laquelle le rapport bénéfice/risque de chaque produit reste à définir précisément. 81 P H A R M A C O L O G I E NEUROLEPTIQUES OU ANTIPSYCHOTIQUES ? La découverte de la chlorpromazine en 1952 a révolutionné la prise en charge de la schizophrénie, comme en témoigne, à partir de cette date, la diminution progressive du nombre de patients institutionnalisés (5). L’intérêt thérapeutique de cette molécule, qui ap p a rtient à la famille des phénothiazines, issue de re ch e rches chimiques sur les colorants, a d’abord été reconnu pour sa capacité à induire une “indifférence psychique » chez le sujet non psychotique et à réduire les symptômes, en particulier hallucinatoires, chez le patient psychotique. C’est donc bien comme antipsychotique qu’a été utilisée la chlorpromazine, premier représentant d’une classe médicamenteuse qui aurait dû, comme les autres classes thérapeutiques, être désignée par sa propriété thérapeutique. L’observation du fait que ces médicaments antipsychotiques étaient associés à la survenue de syndromes extrapyramidaux, en particulier une rigidité parkinsonienne, a conduit à désigner cette classe pharmacologique par le terme de “neuroleptiques” (littéralement “qui prend le nerf”). La classe des antip s y chotiques a donc été plus communément désignée par le term e c o rrespondant aux effets indésirables qu’ils induisaient plutôt que par le terme générique faisant référence à leur propriété thérapeutique (6). Cette confusion s’expliquait et même se justifiait, à l’époque, par les liens qui existaient entre les effets moteurs et les effets psychiques, le traitement médicamenteux jouant le rôle de “camisole chimique” venant se substituer à la camisole “ t extile”. La mise en évidence des liens entre, d’une part , le blocage du récepteur D2 et, d’autre part, les effets psychiques et moteurs n’a fait que renforcer la conception que les antipsychotiques étaient avant tout des neuroleptiques (5). Cette hypothèse d’un lien entre effets psychiques et effets moteurs n’a été battue en brèche qu’avec la mise en évidence du fait que la clozapine pouvait avoir des effets antipsychotiques, y compris dans des formes pharmacorésistantes de psychoses, sans exercer d’effets moteurs extrapyramidaux (2, 7, 8). Cette observation n’a m a l h e u reusement pas conduit à remettre en cause le terme de neuroleptiques pour l’ensemble de la classe thérapeutique. Les effets de la clozapine n’ont conduit qu’à la création du concept d’antipsychotiques “atypiques”, par opposition aux antipsychotiques “typiques” ou “conventionnels”, correspondant aux antipsychotiques de pre m i è regénération. Une dérive sémantique tend même p a r fois à opposer de façon manichéenne les “neuroleptiques” (“les mauvais”), représentant les médicaments de première génération, aux “antipsychotiques” (“les bons”), regroupant les médicaments de deuxième génération (9). Cette distinction sémantique, le plus souvent sous-tendue par des objectifs commerciaux ou de marketing, n’est pas fondée sur le plan pharmacologique, sauf à nier que l’halopéri d o l , molécule encore considérée comme le médicament de référence du traitement de la psychose, comme les autres molécules de première génération, a effectivement un effet antipsychotique. Une classification des antipsychotiques en “première” et “deuxième” générations, même si elle reste imparfaite eu égard à l’hétérogénéité pharmacologique de ces médica- 82 ments, off re au moins l’ava n t age de ne pas donner une vision tro p réductrice de cette classe, qui n’a pro b ablement pas encore révélé tous ses secrets (10). En effet, la classification des antipsychotiques en “typiques” ou “atypiques” reste trop difficile à manipuler, la définition du caractère “atypique” pouvant être variable d’une molécule à l’autre, ou pour une même molécule en fonction de la dose. La découve rte de nouveaux effets indésirables peut aussi créer de nouvelles atypies, moins bénéfiques que celles initialement avancées. TYPIQUES OU ATYPIQUES ? Les typiques : souvent atypiques Les antipsychotiques de pre m i è re générat i o n , e n c o re qualifi é s de “typiques”, sont cara c t é risés par la re l ation de pro p o rt i o n n alité entre leur efficacité thérapeutique et leur capacité à bloquer le récepteur D2, bl o c age également responsable des signes ex t rapy ramidaux (3). Néanmoins, cette classe est moins homogène sur le plan pharm a c o l ogique que ne le laisse à penser ce qualifi c atif de typique. Une classifi c ation pharm a c o l ogique ancienne de ces antipsychotiques de pre m i è re génération distinguait des antipsychotiques ayant des effets plus sédat i f s , d ’ a u t res ayant des effets plus incisifs, voire, pour cert a i n s , un effet désinhibiteur (5). Cette disparité des effets pharm a c o l ogiques pouvait être dépendante de la dose utilisée. La plupart des phénothiazines utilisées comme antipsychotiques étaient principalement sédat ives à faible d o s e, avec peu d’effets ex t rapy ra m i d a u x , et n’étaient incisives ou antiproductives qu’à fo rte dose. À l’opposé, des agents pharm a c o l ogiques comme la pipothiazine, le sulpiride ou le fl u p e ntixol étaient évalués comme préférentiellement désinhibiteurs (ou antidéfi c i t a i res) à fa i ble dose, incisifs à dose plus fo rte et sédatifs à très fo rte dose. L’ h a l o p é ridol possédait, dans cette classification, un pro fil interm é d i a i re. Certains pro d u i t s , comme le flupentixol, avaient montré des effets thymiques bénéfiques dans les fo rmes dy s t hymiques de psychoses (11). Les phénothiazines étaient réputées avoir des pro p riétés “anxiolytiques” sur l ’ a n goisse psych o t i q u e. Ces nombreuses cl a s s i fications tra d u isaient l’hétérogénéité des effets de ces antipsychotiques de prem i è re générat i o n , qui révélaient donc une at y p i e, p ro b abl e m e n t sous-tendue par des pro fils pharm a c o dynamiques diff é rents. Une preuve supplémentaire en est ap p o rtée par le fait que l’amisulpri d e,initialement considéré comme un neuro l ep t i q u e, est maintenant classé parmi les antipsychotiques “atypiques” (12). Néanmoins, cette hétérogénéité au sein des antipsychotiques de la pre m i è re génération a été totalement gommée par la naissance du concept d’antipsychotique “atypique” et le message marketing qui en a découlé. Les atypiques : réellement atypiques ? Ce concept d’antipsychotique atypique est né de la constatation qu’un nouvel antipsychotique, la clozapine, pouvait induire un effet pharm a c o l ogique antipsychotique sans provoquer d’effe t La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 3 - juillet-août-septembre 2004 P neuroleptique, m o n t rant que ces deux types d’effet étaient en réalité indépendants (2). La rispéridone, l’olanzapine et l’amisulpride, commercialisés en France, mais aussi la quiétapine, le sertindole ou la ziprasidone ont également été classés parmi les a n t i p s y chotiques atypiques, créant ainsi une deuxième générat i o n d’antipsychotiques. Au vu des propriétés de la clozapine, la définition des antipsychotiques atypiques repose sur quatre critères : l’absence d’effets extrapyramidaux, l’absence d’hyperprolactinémie, une efficacité dans les formes pharmacorésistantes, une efficacité sur les symptômes négatifs (7). Ces atypies en termes d’effets indésirables et d’efficacité thérapeutique ont été at t ri buées à des atypies pharmacodynamiques. Cependant, la réalité et/ou les mécanismes des atypies pharm a c o dynamiques restent controversés et, comme pour les antipsychotiques de première génération, il existe une hétérogénéité entre les antipsychotiques de deuxième génération. En outre, en termes d’effets indésirables, d’autres atypies ont été mises à jour au fur et à mesure de l’utilisation de ces produits de deuxième génération, et de nouveaux antipsychotiques ayant des propriétés pharmacodynamiques originales sont ou seront mis sur le marché. Tous ces éléments ex p l iquent que le concept d’antipsychotique atypique doit être utilisé avec de plus en plus de prudence (9). QUELLES ATYPIES PHARMACODYNAMIQUES ? Les antipsychotiques de deuxième génération sont, comme ceux de la première génération, des antagonistes dopaminergiques, en particulier du récepteurs D2 (13, 14). Le blocage du récepteur D2 de la dopamine par les antipsychotiques de première génération étant responsable des signes extrapyramidaux, l’hypothèse la plus communément avancée pour expliquer l’atypie en termes d’effets moteurs a été que les antipsychotiques de deuxième génération présentaient une moindre affinité pour les récepteurs D2. Au-delà de l’effet moteur, cette hypothèse remettait en cause la théorie selon laquelle il existait une corrélation entre l’antagonisme du récepteur D2 et l’efficacité thérapeutique des antipsychotiques de première génération. Cependant, l’analyse du profil pharmacodynamique des antipsychotiques de deuxième génération révèle que la dichotomie concernant le blocage du récepteur D2 faite entre les antipsychotiques de première et de deuxième génération n’est peut-être pas aussi tranchée qu’il y paraît (15). Des antipsychotiques “atypiques” (rispéridone, olanz apine) ont des constantes d’affinité pour le récepteur D2 pro ch e s de celles de l’halopéridol, alors que d’autres, comme la clozap i n e,ont une affinité moindre pour ce récepteur (Ki compris entre 30 et 90 nM). La constatation de cette hétérogénéité dans les constantes d’affinité pour le récepteur D2 a conduit à explorer d’autres pistes pharmacodynamiques pour expliquer l’atypie des antipsychotiques de deuxième génération. Le rôle du blocage d’autres récepteurs dopaminergiques a été avancé pour expliquer l’atypie des antipsychotiques de deuxième génération. La clozapine a une affinité relative plus importante La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 3 - juillet-août-septembre 2004 H A R M A C O L O G I E pour le récepteur D4 que pour le récepteur D2. L’hypothèse a donc été avancée que l’atypie pharmacologique de la clozapine pouvait s’expliquer par un blocage plus important du récepteur D4, induisant des effets thérapeutiques en raison de son expression corticale et ne provoquant pas d’effet moteur en raison de son absence dans les noyaux gris centraux. Plusieurs éléments ont cependant conduit à remettre en cause cette hypothèse (16). Premièrement, l’halopéridol a une affinité plus importante pour le récepteur D4 que la clozapine. En dehors de la clozapine, les autres antipsychotiques de deuxième génération n’ont pas un ratio D2/D4 en faveur d’un blocage préférentiel du récepteur D4. Enfin, le L-745, 870, un antagoniste sélectif du récepteur D4, n’a pas montré d’effet antipsychotique dans une étude clinique. La mise en évidence d’une augmentation de l’expression du récepteur D3 dans le cerveau de patients schizophrènes non traités et de sa diminution chez les patients recevant des antipsychotiques a conduit à émettre l’hypothèse que le blocage de ce récepteur pourrait expliquer les effets atypiques des antipsychotiques de deuxième génération (17, 18). Cependant, en dehors des benzamides substitués, les antipsychotiques des deux générations ont une faible affinité pour le récepteur D3. En outre, même pour les benzamides substitués, il est probable qu’un blocage significatif du récepteur D3 ne survient que pour des concentrations auxquelles l’occupation du récepteur D2 est également de l’ordre de 70 à 80 %, rendant difficile la distinction entre les deux effets pharmacologiques. L’hypothèse d’une modulation différente du récepteur D1 par les antipsychotiques de deuxième génération n’est pas étayée (19). Le système dopaminergique étant en interaction avec d’autres systèmes de neurotransmission, le caractère atypique des antipsychotiques de deuxième génération pourrait également être lié à des actions sur d’autres types de récepteurs. Les récepteurs 5-HT2 de la sérotonine étant capables de moduler la transmission dopaminergique, une théorie 5HT2/D2 a été proposée, suggérant que les antipsychotiques de deuxième génération avaient une action d’antagoniste 5-HT2 préférentielle (7). Néanmoins, ce mécanisme n’est pas non plus univoque, puisque, si la rispéridone et l’olanzapine sont des antagonistes 5-HT2, la clozapine et l’amisulpride n’ont qu’une faible affinité pour ce sous-type de récepteur. En outre, concernant l’olanzapine et la rispéridone, l’occupation des récepteurs 5-HT2 est déjà maximale à des c o n c e n t rations plasmatiques auxquelles ces deux produits n’exe rcent pas encore d’effet thérapeutique, suggérant que ce mécanisme ne serait pas en pre m i è re ligne dans l’effet antipsychotique (20). Cette action pharmacodynamique pourrait en partie expliquer leur moindre capacité à induire des effets extrapyramidaux, en raison d’une localisation différente de ces récepteurs sérotoninergiques au niveau striatal et cortical. De plus, des antago n i s t e s 5-HT2 préférentiels, comme la kétansérine, n’ont jamais démontré de propriétés antipsychotiques. Le blocage d’autres types de récepteurs, comme les récep t e u rsmu s c a riniques M1 ou les récepteurs H1, a été évo q u é , mais il constitue également une 83 P H A R M A C O L O G I E propriété pharmacodynamique des antipsychotiques de première génération (3, 4). Quelques données suggèrent que certains antipsychotiques pourraient avoir des effets modulateurs du système glutamatergique, qui est, après la dopamine, l’autre système de neurotransmission impliqué dans la physiopathologie de la schizophrénie. Cependant, ces actions modulatrices ne semblent pas directes, et il n’existe aucun argument solide suggérant un effet différentiel des antipsychotiques de pre m i è re et de deuxième génération (21, 22). L’ absence d’implication convaincante et univoque d’autres récepteurs dopaminergiques ou d’autres systèmes de neurotransmission a conduit à re c o n s i d é rer l’effet pharmacodynamique sur le récepteur D2 des antipsychotiques de deuxième g é n é ration. En effe t , il a été démontré que, comme pour les antip s y chotiques de pre m i è re générat i o n , il existe une corr é l at i o n entre le blocage D2 et l’efficacité des antipsychotiques de deuxième génération (3). Néanmoins, les modalités de ce bl ocage, en termes de vitesse d’associat i o n / d i s s o c i ation ainsi qu’en termes de localisat i o n , p o u rraient distinguer les antipsych o t i q u e s de pre m i è re et de deuxième génération. Il a été démontré que, en cas de compétition avec la dopamine, la cl o z apine est cap abl e de se dissocier plus rapidement du récepteur D2 que l’halopéridol, expliquant le fait que, après une prise unique de cl o z ap i n e, la durée d’occupation du récepteur D2 est plus brève que pour l ’ h a l o p é ridol (20). L’ a m i s u l p ride et la quiétapine sont éga l ement capables de se dissocier rapidement du récepteur D2. L’ o l a n z apine et la ri s p é ridone ont une vitesse de dissociat i o n intermédiaire. Ces diff é rences dans la vitesse de dissociat i o n p o u rraient sous-tendre les diff é rences régionales de bl o c age du récepteur D2 (23, 24). Aux doses thérapeutiques, la cl o z apine et l’olanzapine occupent à 80 % les récep t e u rs D2 corticaux et seulement à 60 % les récep t e u rs D2 sous-cort i c a u x , ce qui pourrait expliquer l’existence d’un effet thérapeutique antip s y ch o t i q u e, avec un moindre risque de développement d’effe t s ex t rapy ramidaux. La capacité de dissociation plus rapide et la ri chesse en dopamine des régions stri atales pourraient expliquer ces diff é rences régionales, bien qu’elles aient été mises en évidence in vitro en l’absence de dopamine endog è n e. Ces différences pharm a c o dynamiques n’expliquent pro b ablement pas tout, tous les antipsychotiques qualifiés d’atypiques n’ayant pas les mêmes cara c t é ristiques pharm a c o l ogiques. En conclusion, sur le plan pharm a c o dy n a m i q u e, les antipsychotiques de deuxième génération ont comme point commu n , comme ceux de première génération, de bloquer les récepteurs D2. Cette occupation des récepteurs D2 offre des particularités, en termes de vitesse d’associat i o n / d i s s o c i ation ou de distri bution cérébra l e, qui pourraient sous-tendre l’atypie de ces antipsychotiques, même si une hétérogénéité existe entre les produits. Cette remise en question de l’atypie pharmacodynamique des antipsychotiques de deuxième génération obl i ge également à reconsidérer leurs atypies en termes d’effets indésirables et d ’ e fficacité thérapeutique. 84 DES ATYPIES THÉRAPEUTIQUES ? Les atypies pharmacodynamiques attribuées aux antipsychotiques de deuxième génération ont conduit à considérer qu’ils pourraient également avoir des atypies en termes d’effet thérapeutique, ce qui était pris en compte dans la définition initiale du concept d’antipsychotique atypique (4, 7). La schizophrénie recouvre des symptômes variés, qui peuvent être regroupés en quatre dimensions : symptômes productifs (délires, hallucinations), symptômes négatifs (repli sur soi, apragmatisme), symptômes affectifs et symptômes cognitifs (mémoire, fonctions exécutives). Un traitement antipsychotique idéal devrait pouvoir prendre en charge ces quatre dimensions symptomatiques. Les antipsychotiques de première génération ont démontré leur efficacité dans le contrôle des symptômes positifs. Pour la prise en charge de ces symptômes positifs, les antipsychotiques de deuxième génération n’offrent pas de supériorité évidente. Les symptômes négatifs peuvent être primaires, inhérents au processus psychopathologique lui-même, ou secondaires à une mauvaise prise en charge des symptômes positifs, aux effets extrapyramidaux et/ou à l’institutionnalisation. Ces deux types de symptômes sont souvent difficiles à distinguer. Les antipsychotiques de première génération sont capables de diminuer les symptômes négatifs primaires, même si ces effets sont d’installation progressive et souvent obérés par la survenue des symptômes négatifs secondaires liés aux effets extrapyramidaux (5). Des travaux anciens concluaient au fait que l’action sur les symptômes négatifs survenait avec les doses les plus faibles d’antipsychotiques de première génération. Les antipsychotiques de deuxième génération se distinguent-ils de ceux de première génération ? L’olanzapine, la rispéridone et l’amisulpride semblent avoir un avantage, même si les études qui le suggèrent souffrent d’un biais majeur, qui est que la dose d’halopéridol (10 à 20 mg/j) utilisée pour ces comparaisons n’est pas la dose optimale, car, à cette dose, les effets extrapyramidaux viennent perturber l’évaluation de la symptomatologie négative (12, 14). Cependant, une étude récente comparant l’olanzapine à une faible posologie d’halopéridol (4 mg) démontre l’avantage potentiel des antipsychotiques de deuxième génération dans la prise en charge des symptômes négatifs, même s’il est encore difficile de déterminer s’il s’agit d’un effet direct sur les signes primaires ou d’une simple diminution des symptômes négatifs secondaires, liée à une moindre induction d’effets extrapyramidaux (24). Des arguments expérimentaux plaident en faveur de l’influence d’une action préférentielle des antipsychotiques de deuxième génération au niveau du cortex préfrontal, mais, là encore, une hétérogénéité peut exister entre les produits (25). En ce qui concerne les signes affectifs et cognitifs, les antip s y chotiques de pre m i è re génération sont réputés les aggraver, même si leurs effets antipsychotiques améliorent globalement l ’ é t at du patient. Comme pour les symptômes négat i f s , si une tendance semble se dessiner en faveur des antipsychotiques, l’éval u ation réelle de l’efficacité des antipsychotiques de deuxième La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 3 - juillet-août-septembre 2004 P génération se heurte à des pro blèmes méthodologiques : ces dimensions constituent souvent des critères de jugement secondaires ; les études comparatives sont réalisées chez des patients sélectionnés ayant déjà eu une réponse insuffisante avec les antip s y chotiques de pre m i è re génération ; les comparaisons ont été faites avec de fortes doses d’halopéridol ( 1 ). L’ava n t age des antip s y chotiques de deuxième génération sur le plan cognitif et leur intérêt chez les patients déments pourraient également expliquer une moindre induction d’effets pharm a c o dynamiques accessoires, de type anticholinergique par exe m p l e. Cet intérêt chez les p atients déments a cependant été récemment remis en cause en raison de l’observation d’une morbimortalité supéri e u re sur le plan neurovasculaire chez des patients traités par olanzap i n e. Ce risque n’est pas spécifique à l’olanzapine, car il a déjà été suspecté avec d’autres antipsychotiques comme la rispéri d o n e, même si l’insuffisance des données dans ce domaine doit conduire à ex p l o rer la fréquence de ces conséquences neurovasculaires selon le type d’antipsychotique utilisé, ainsi que les mécanismes en cause. En termes d’efficacité à long term e, des études, en particulier réalisées avec la ri s p é ridone comparat ivement à l’halopéridol, s u gg è rent que le taux de récidive est diminué avec les antip s y chotiques de deuxième génération ( 2 6 ). En ce qui concerne la pharmacorésistance, seule la clozapine se révèle cl a i rement supéri e u re à l’halopéridol, même si les autres antipsychotiques de deuxième génération semblent avoir un avantage. En conclusion, les antipsychotiques de deuxième génération offrent potentiellement un avantage dans la prise en charge de la schizophrénie dans toutes ses dimensions symptomatiques, même si des réserves méthodologiques peuvent être avancées. Des essais cliniques méthodologiquement solides sont encore nécessaires pour apporter la preuve de la supériorité des antipsychotiques de deuxième génération dans l’amélioration de toutes les dimensions symptomatiques des psychoses. Cette évolution en termes de bénéfice doit être mise en balance avec le risque médicamenteux, qui lui aussi peut se révéler atypique. H A R M A C O L O G I E liaison avec celui de l’occupation des récep t e u rs D2 nigrostriés. En termes d’effets indésirables ex t rapyramidaux, l’augmentation de la posologie transfo rm e l ’ a n t i p s y chotique “atypique” en antip s y chotique “ t y p i q u e ” , tel le carrosse de Cendrillon se tra n s fo rmant en citrouille aux douze coups de minu i t ! L’effet bénéfique en termes d’incidence des dyskinésies tard ives reste également c o n t roversé, les études disponibles souff rant de biais méthodologiques : c a ra c t è re rétrospectif ; durée insuffisante ; doses élevées d ’ a n t i p s y chotiques de pre m i è re générat i o n ; absence de contrôle de la prise antéri e u re d’antipsychotiques de pre m i è re génération (27). Seule la cl o z ap i n e,dont l’occupation des récep t e u rs D2 reste i n f é ri e u re à 66 % quelle que soit la posologi e, s e m ble réellement atypique en termes d’effets ex t rapyramidaux. Si, en termes d’induction d’effets extrapyramidaux, les antipsychotiques de deuxième génération présentent des diff é rences avec les antipsychotiques de pre m i è re générat i o n , cette atypie n’est peut-être pas aussi majeure que ce qui est habituellement avancé. En outre, d epuis leur commercialisation, les antipsychotiques de deuxième génération se sont également avérés “atypiques” pour la surve nu e d ’ a u t res effets indésirabl e s . La clozapine est le premier “atypique” à s’être révélé atypique en termes d’effets indésirables, en raison du risque d’agranulocytose qu’elle induit et qui conduit à restreindre son utilisation dans les formes pharmacorésistantes. Des études pharmacoépid é m i o l ogiques démontrent que les antipsychotiques de deuxième g é n é ration induisent plus fréquemment que ceux de pre m i è re génération des prises de poids importantes et des désordres métaboliques lipidiques ou glucidiques (28). Néanmoins, il semble exister, pour ces effets métaboliques, une hétérogénéité entre les produits, même si celle-ci reste à établir de manière plus rigoureuse. Bien que les mécanismes de ces désordres métaboliques et leur facteurs favorisants demeurent largement hypothétiques, les agences d’enregistrement incitent à prendre en compte ces effets indésirables dans l’évaluation du rapport bénéfice/risque, sans se limiter aux seuls effets ex t ra - py ramidaux pour définir l’atypie des antipsychotiques (29). ATYPIQUES POUR LES EFFETS INDÉSIRABLES ? L’incidence des effets ex t rapy ramidaux a été l’élément qui a conduit à créer le concept d’antipsychotique “atypique”. De fait, les études comparatives entre les antipsychotiques atypiques et l’halopéridol concluent à une incidence d’effets ex t rapy ra m i d a u x deux fois moindre (2, 3). Concernant ces effets ex t rapy ra m i d a u x , plusieurs constatations doivent cependant intervenir. La comparaison est souvent faite avec de fortes doses d’halopéridol, et les signes extrapyramidaux n’apparaissent pas chez tous les patients sous antipsychotiques de première génération, mais seulement chez env i ron la moitié d’entre eux. Si l’incidence est moindre sous antipsychotiques de deuxième génération, elle n’est pas nulle, et ces antipsychotiques peuvent aussi induire des effets extrapyramidaux (2, 6). L’incidence et la sévérité en augmentent avec l’acc roissement de la posologie des antipsychotiques atypiques, en La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 3 - juillet-août-septembre 2004 ANTIPSYCHOTIQUES DE DEUXIÈME GÉNÉRATION : ÉVOLUTION OU RÉVOLUTION ? Au-delà de la vision réductrice, et parfois manichéenne, d’une distinction à fa i re entre antipsychotiques “typiques” et “atypiques”, la situation de cette classe médicamenteuse sembl e beaucoup plus complexe, car très hétérogène (7). La question se pose donc de savoir si l’arrivée des antipsychotiques de deuxième g é n é ration a été une évolution ou une révolution. Dans la conception de ce qu’est le traitement de la psychose, l’arrivée de la clozapine a été une révolution, du point de vue psychopathologique et pharmacodynamique, dans la mesure où on a pu démontrer pour la pre m i è re fois qu’il n’y a pas de lien entre efficacité théra peutique et effets extrapy ramidaux. En revanch e, sur le plan pharmacodynamique ou thérapeutique, l’arrivée des antipsycho- 85 P H A R M A C O L O G I E tiques de deuxième génération n’a été qu’une évolution dans la prise en charge pharmacologique des psychoses, dans la mesure où les différences observées entre antipsychotiques de première et de deuxième génération, pour réelles qu’elles sont, n’ont pas le caractère majeur qu’on leur attribue habituellement, et dans la mesure où il est difficile d’établir un effet de classe au sein des antipsychotiques de deuxième génération en raison de leur hétérogénéité (7). En outre, en termes d’effets indésirables, les avantages obtenus pour les effets extrapyramidaux doivent être tempérés par les effets métaboliques observés avec les antipsychotiques de deuxième génération. Si le concept d’antipsychotique “atypique” parut initialement séduisant et s’il a permis de progresser dans la connaissance de la pharm a c o l ogie des psych o s e s , le terme reste discutable au vu des données pharm a c o l ogiques (9). Il est pro b ablement préférable de considérer les antipsychotiques comme une seule et même classe avec plusieurs générations de molécules, pour laquelle un travail d’éva l u ation du rap p o rt bénéfi c e / risque reste à entrep re n d re, en p renant en compte la posologie à laquelle sont réellement utilisés ces produits (30). Dans deux méta-analyses, il a pu être déterminé que l’ava n t age des antipsychotiques de deuxième génération par rap p o rt à ceux de la première génération restait modeste, vo i re inexistant, l o rsque l’halopéridol est utilisé à une posologie inféri e u re à 12 mg/j (31, 32). Cette éva l u ation du rap p o rt bénéfice/ risque de la classe des antipsychotiques sera rendue nécessaire par l’arrivée pro chaine de l’ari p i p ra zo l e, un antipsychotique qui diff è re des deux premières générations du point de vue pharm acodynamique, puisqu’il s’agit d’un agoniste partiel des récep t e u rs D2 et non d’un antagoniste (33, 34). Cette troisième générat i o n p o u rrait constituer une nouvelle évolution dans la prise en ch a rge des psych o s e s , même si, comme pour les antipsychotiques de deuxième génération, son impact ne pourra être jugé qu’à long terme. La mu l t i p l i c ation du nombre d’antipsychotiques ne peut c ependant qu’inciter à une éva l u ation sérieuse de leurs rapports b é n é fi c e / risque pour déterminer, face à un patient donné et en fonction de la fo rme clinique et du terrain, quel est le schéma thérapeutique le plus adéquat , en termes tant d’efficacité que de risques médicamenteux (29, 30). 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