Neuroleptiques ou antipsychotiques ? Typiques ou atypiques

La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 3 - juillet-août-septembre 2004
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es antipsychotiques constituent une classe hétéro-
gène de médicaments qui tous ont en commun
d’exercer un effet bénéfique en contrôlant tout ou
partie des symptômes psychotiques (1, 2) . Une distinction a
été faite au sein de cette classe entre, d’une part, les “neuro-
l ep t i q u e s ” , a n t i p s y cho tiques de pre m i è re génération (ou
conventionnels), ainsi désignés initialement en référence aux
effets indésirables extrapyramidaux constatés lors de leur
administration et, d’autre part, les antipsychotiques de deuxiè-
me génération, souvent qualifiés d’“antipsychotiques aty-
piques”, voire simplement d’“antipsychotiques”, en référence
à des propriétés pharmacologiques considérées comme diffé-
rentes de celles des antipsychotiques de première génération
(3, 4) . Cette mise au point a un triple objectif :
montrer que la distinction neuroleptiques/antipsychotiques
est probablement trop réductrice du point de vue pharmacolo-
gique ;
nuancer la notion d’atypie,qui est probablement hétérogè-
ne selon les produits du point de vue pharmacodynamique
et/ou thérapeutique et qui peut aussi faire référence, en dehors
des effets extrapyramidaux, à des profils particuliers en
termes d’effets indésirables ;
expliquer que cette classe thérapeutique, qui s’enrichit
e n c o re d e nouveaux médicaments, d e m e u re une classe hétéro-
g è n e au sein de laquelle le rapport bénéfice/risque de chaque
produit reste à définir précisément.
Neuroleptiques ou antipsychotiques ?
Typiques ou atypiques ?
Neuroleptics or antipsychotics? Typical or atypical?
R. Bordet*
RÉSUMÉ. La prise en charge des symptômes positifs et/ou négatifs des psychoses fait appel à une classe de médicaments hétérogène, dont la
classification actuelle reste controversée. Si tous ces médicaments possèdent des propriétés leur conférant une action antipsychotique,les plus
anciens, pour des raisons historiques ou de marketing,sont encore dénommés neuroleptiques, alors que les plus récents sont qualifiés d’anti-
psychotiques “atypiques”. L’atypie des antipsychotiques de deuxième génération est habituellement expliquée par des propriétés pharmaco-
dynamiques différentes de celles des antipsychotiques de première génération et supposées rendre compte d’une incidence moindre des effets
extrapyramidaux, d’une moindre hyperprolactinémie, ainsi que d’une plus grande efficacité sur les symptômes négatifs et dans les formes phar-
macorésistantes. Néanmoins, les profils pharmacologiques des antipsychotiques de la deuxième génération sont hétérogènes, et tous ne répon-
dent pas de manière complète à la définition, d’autant que d’autres atypies, en termes d’effets indésirables métaboliques, peuvent les distin-
guer des antipsychotiques de première génération. En outre, l’arrivée de nouveaux agents antipsychotiques ayant un mécanisme d’action
différent ne peut conduire à considérer les antipsychotiques que comme une classe médicamenteuse au profil pharmacologique hétérogène,
tant sur le plan de l’efficacité que de la tolérance, expliquant que le rapport bénéfice/risque entre les médicaments de cette classe nécessite
d’être mieux établi.
Mots-clés : Neuroleptiques - Antipsychotiques - Atypique - Dopamine - Effets indésirables.
ABSTRACT. The assumption of responsibility of the positive and/or negative symptoms of the psychoses calls upon a heterogeneous class of
drugs whose current classification remains discussed. If all these drugs have properties conferring an antipsychotic action to them, the oldest,
for historical reasons or of marketing, are still called neuroleptics, whereas most recent drugs are qualified of “atypical antipsychotics”. The
atypicality of new antipsychotics is usually explained by pharmacodynamic properties different from those of antipsychotics of the first gene-
ration and supposed to account for a lesser incidence of the extrapyramidal side effects, of a lack of hyperprolactinemia, a greater effective-
ness on the negative symptoms and in the refractory forms of schizophrenia. Nevertheless, the pharmacological profile of second-generation
antipsychotics is heterogeneous and all do not answer to the complete definition. Moreover, second-generation antipsychotics could be diffe-
rent from first-generation antipsychotics because they more frequently induce metabolic adverse effects. In addition, the marketing of new anti-
psychotic agents having a different mechanism of action will result in modifying the typology of the antipsychotic class, which remains a
heterogeneous drug class, still requiring an evaluation of benefit/risk ratio between the drugs of this class.
Keywords: Neuroleptic - Antipsychotic - Atypicality - Dopamine - Side-effect.
* EA1046, département de pharmacologie, faculté de médecine, université de
Lille-2, 59045 Lille Cedex.

NEUROLEPTIQUES OU ANTIPSYCHOTIQUES ?
La découverte de la chlorpromazine en 1952 a révolutionné la
prise en charge de la schizophrénie,comme en témoigne,à par-
tir de cette date,la diminution progressive du nombre de patients
institutionnalisés (5). L’intérêt thérapeutique de cette molécule,
qui ap p a rtient à la famille des phénothiazines, issue de re ch e rch e s
chimiques sur les colorants, a d’abord été reconnu pour sa capa-
cité à induire une “indifférence psychique » chez le sujet non
psychotique et à réduire les symptômes, en particulier hallucina-
toires, chez le patient psychotique. C’est donc bien comme anti-
psychotique qu’a été utilisée la chlorpromazine,premier repré-
sentant d’une classe médicamenteuse qui aurait dû, comme les
autres classes thérapeutiques, être désignée par sa propriété thé-
rapeutique. L’observation du fait que ces médicaments antipsy-
chotiques étaient associés à la survenue de syndromes extrapy-
ramidaux, en particulier une rigidité parkinsonienne, a conduit à
désigner cette classe pharmacologique par le terme de “neuro-
leptiques” (littéralement “qui prend le nerf”). La classe des anti-
p s y chotiques a donc été plus communément désignée par le term e
c o rrespondant aux effets indésirables qu’ils induisaient plutôt
que par le terme générique faisant référence à leur propriété thé-
rapeutique (6). Cette confusion s’expliquait et même se justifiait,
à l’époque,par les liens qui existaient entre les effets moteurs et
les effets psych i q u e s , le traitement médicamenteux jouant le
rôle de “camisole chimique” venant se substituer à la camisole
“ t extile”. La mise en évidence des liens entre, d’une part , l e
blocage du récepteur D2 et, d’autre part, les effets psychiques et
moteurs n’a fait que renforcer la conception que les antipsycho-
tiques étaient avant tout des neuroleptiques (5).
Cette hypothèse d’un lien entre effets psychiques et effets moteurs
n’a été battue en brèche qu’avec la mise en évidence du fait que
la clozapine pouvait avoir des effets antipsychotiques, y compris
dans des formes pharmacorésistantes de psychoses, sans exercer
d’effets moteurs extrapyramidaux (2, 7, 8). Cette observation n’a
m a l h e u reusement pas conduit à re m e t t re en cause le terme de neu-
roleptiques pour l’ensemble de la classe thérapeutique. Les effets
de la clozapine n’ont conduit qu’à la création du concept d’anti-
psychotiques “atypiques”, par opposition aux antipsychotiques
“typiques” ou “conventionnels”, correspondant aux antipsycho-
tiques de pre m i è re génération. Une dérive sémantique tend même
p a r fois à opposer de façon manichéenne les “ n e u ro l ep t i q u e s ”
(“les mauvais”), représentant les médicaments de première géné-
ration, aux “antipsychotiques” (“les bons”), regroupant les médi-
caments de deuxième génération (9). Cette distinction séman-
tique, le plus souvent sous-tendue par des objectifs commerciaux
ou de marketing,n’est pas fondée sur le plan pharmacologique,
sauf à nier que l’halopéri d o l , molécule encore considérée comme
le médicament de référence du traitement de la psychose, comme
les autres molécules de première génération, a effectivement un
effet antipsychotique. Une classification des antipsychotiques en
“première” et “deuxième” générations, même si elle reste impar-
faite eu égard à l’hétérogénéité pharmacologique de ces médica-
m e n t s , o f f re au moins l’ava n t age de ne pas donner une vision tro p
r é d u c t r ice de cette cl a s s e , qui n’a pro b ablement pas encore révélé
tous ses secrets (10). En effet, la classification des antipsycho-
tiques en “typiques” ou “atypiques” reste trop difficile à mani-
puler, la définition du caractère “atypique” pouvant être variable
d’une molécule à l’autre, ou pour une même molécule en fonc-
tion de la dose. La découve rte de nouveaux effets indésirables peut
aussi créer de nouvelles atypies, moins bénéfiques que celles ini-
tialement avancées.
TYPIQUES OU ATYPIQUES ?
Les typiques : souvent atypiques
Les antipsychotiques de pre m i è re générat i o n , e n c o re qualifi é s
de “ t y p i q u e s ” , sont cara c t é risés par la re l ation de pro p o rt i o n n a-
lité entre leur efficacité thérapeutique et leur capacité à bl o q u e r
le récepteur D2, bl o c age également re s p o n s a ble des signes ex t ra-
py ramidaux ( 3 ) . Néanmoins, cette classe est moins homog è n e
sur le plan pharm a c o l ogiqu e que ne le laisse à penser ce quali-
fi c atif de typique. Une cl a s s i f i c ation pharm a c o l ogiq ue ancienne
de ces antipsychotiques de pre m i è r e génération distinguait des
a n t i p s y c hotiques ayant des effets plus sédat i f s , d ’ a u t res ayant des
e f fets plus incisifs, vo i r e, pour cert a i n s , un effet désinhibiteur ( 5 ) .
Cette disparité des effets pharm a c o l ogiques pouvait être dépen-
dante de la dose utilisée. La plupart des phénothiazines utilisées
comme antipsychotiques étaient principalement sédat ives à fa i bl e
d o s e, avec peu d’effets ex t rapy ra m i d a u x , et n’étaient incisive s
ou antipro d u c t ives qu’à fo rte dose. À l’opposé, des agents phar-
m a c o l ogiques comme la pipothiazine, le sulpiride ou le fl u p e n-
tixol étaient évalués comme préférentiellement désinhibiteurs
(ou antidéfi c i t a i res) à fa i ble dose, incisifs à dose plus fo r te et
s é d a tifs à très fo r te dose. L’ h a l o p é rido l possédait, dans cette
cl a s s i fi c at i o n , un pro fil interm é d i a i re. Certains pro d u i t s , c o m m e
le fl u p e n t i x o l , avaient montré des effets thymiques bénéfi q u e s
dans les fo rmes dy s t hymiques de psychoses ( 1 1 ) . Les phéno-
thiazines étaient réputées avoir des pro p riétés “ a n x i o ly t i q u e s ” s u r
l ’ a n goisse psych o t i q u e. Ces nombreuses cl a s s i fi c a tions tra d u i-
saient l’hétérogénéité des effets de ces antipsychotiques de pre-
m i è re générat i o n , qui révélaient donc une at y p i e ,p ro b abl e m e n t
sous-tendue par des pro fils pharm a c o dynamiques diff é rents. Une
p r e u v e supplémentaire en est ap p o rtée par le fait que l’amisul-
p r i d e,initialement considéré comme un neuro l ep t i q u e, est main-
tenant classé parmi les antipsychotiques “ at y p i q u e s ” ( 1 2 ) . Néan-
m o i n s , cette hétérogénéité au sein des antipsychotiques de la
p r e m i è re génération a été totalement gommée par la naissance
du concept d’antipsychotique “ at y p i q u e ” et le message marke-
ting qui en a découlé.
Les atypiques : réellement atypiques ?
Ce concept d’antipsychotique atypique est né de la constatation
qu’un nouvel antipsychotique,la clozapine, pouvait induire un
e f fet pharm a c o l ogique antipsychotique sans provoquer d’effe t
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n e u ro l ep t i q u e,m o n t rant que ces deux types d’effet étaient en réa-
lité indépendants (2) . La rispéridone, l’olanzapine et l’amisul-
pride, commercialisés en France, mais aussi la quiétapine,le ser-
tindole ou la ziprasidone ont également été classés parmi les
a n t i p s y chotiques at y p i q u e s , créant ainsi une deuxième générat i o n
d’antipsychotiques. Au vu des propriétés de la clozapine,la défi-
nition des antipsychotiques atypiques repose sur quatre critères :
l’absence d’effets extrapyramidaux, l’absence d’hyperprolacti-
némie, une efficacité dans les formes pharmacorésistantes, une
efficacité sur les symptômes négatifs (7) . Ces atypies en termes
d ’ e f fets indésirables et d’efficacité thérapeutique ont été at t ri bu é e s
à des atypies pharmacodynamiques. Cependant, la réalité et/ou
les mécanismes des atypies pharm a c o dynamiques restent contro-
versés et, comme pour les antipsychotiques de première généra-
t i o n , il existe une hétérogénéité entre les antipsychotiques de
deuxième génération. En outre, en termes d’effets indésirables,
d’autres atypies ont été mises à jour au fur et à mesure de l’utili-
sation de ces produits de deuxième génération, et de nouveaux
antipsychotiques ayant des propriétés pharmacodynamiques ori-
ginales sont ou seront mis sur le marché. Tous ces éléments ex p l i-
quent que le concept d’antipsychotique atypique doit être utilisé
avec de plus en plus de prudence (9) .
QUELLES ATYPIES PHARMACODYNAMIQUES ?
Les antipsychotiques de deuxième génération sont, comme ceux
de la première génération, des antagonistes dopaminergiques, en
particulier du récepteurs D2 (13, 14) . Le blocage du récepteur
D2 de la dopamine par les antipsychotiques de première généra-
tion étant responsable des signes extrapyramidaux, l’hypothèse
la plus communément avancée pour expliquer l’atypie en termes
d ’ e f fets moteurs a été que les antipsychotiques de deuxième géné-
ration présentaient une moindre affinité pour les récepteurs D2.
Au-delà de l’effet moteur,cette hypothèse remettait en cause la
théorie selon laquelle il existait une corrélation entre l’antago-
nisme du récepteur D2 et l’efficacité thérapeutique des antipsy-
chotiques de première génération. Cependant, l’analyse du pro-
fil pharm a c o d ynamique des antipsychotiques de deuxième
génération révèle que la dichotomie concernant le blocage du
récepteur D2 faite entre les antipsychotiques de première et de
deuxième génération n’est peut-être pas aussi tranchée qu’il y
paraît (15) . Des antipsychotiques “atypiques” (rispéridone, olan-
z apine) ont des constantes d’affinité pour le récepteur D2 pro ch e s
de celles de l’halopéridol, alors que d’autres, comme la cloza-
p i n e,ont une affinité moindre pour ce récepteur (Ki compris entre
30 et 90 nM). La constatation de cette hétérogénéité dans les
constantes d’affinité pour le récepteur D2 a conduit à explorer
d’autres pistes pharmacodynamiques pour expliquer l’atypie des
antipsychotiques de deuxième génération.
Le rôle du blocage d’autres récepteurs dopaminergiques a été
avancé pour expliquer l’atypie des antipsychotiques de deuxième
génération. La clozapine a une affinité relative plus importante
pour le récepteur D4 que pour le récepteur D2. L’ h ypothèse a donc
été avancée que l’atypie pharmacologique de la clozapine pou-
vait s’expliquer par un blocage plus important du récepteur D4,
induisant des effets thérapeutiques en raison de son expression
corticale et ne provoquant pas d’effet moteur en raison de son
absence dans les noyaux gris centraux. Plusieurs éléments ont
cependant conduit à remettre en cause cette hypothèse (16) . Pre-
mièrement, l’halopéridol a une affinité plus importante pour le
récepteur D4 que la clozapine. En dehors de la clozapine, les
a u t r es antipsychotiques de deuxième génération n’ont pas un
ratio D2/D4 en faveur d’un blocage préférentiel du récepteur D4.
Enfin, le L-745, 870, un antagoniste sélectif du récepteur D4, n’a
pas montré d’effet antipsychotique dans une étude clinique. La
mise en évidence d’une augmentation de l’expression du récep-
teur D3 dans le cerveau de patients schizophrènes non traités et
de sa diminution chez les patients recevant des antipsychotiques
a conduit à émettre l’hypothèse que le blocage de ce récepteur
pourrait expliquer les effets atypiques des antipsychotiques de
deuxième génération (17, 18) . Cependant, en dehors des benza-
mides substitués, les antipsychotiques des deux générations ont
une faible affinité pour le récepteur D3. En outre, même pour les
benzamides substitués, il est probable qu’un blocage significatif
du récepteur D3 ne survient que pour des concentrations aux-
quelles l’occupation du récepteur D2 est également de l’ordre de
70 à 80 %, rendant difficile la distinction entre les deux effets
pharmacologiques. L’hypothèse d’une modulation différente du
récepteur D1 par les antipsychotiques de deuxième génération
n’est pas étayée (19) .
Le système dopaminergique étant en interaction avec d’autres
systèmes de neurotransmission, le caractère atypique des anti-
psychotiques de deuxième génération pourrait également être lié
à des actions sur d’autres types de récepteurs. Les récepteurs
5-HT2 de la sérotonine étant capables de moduler la transmis-
sion dopaminergique, une théorie 5HT2/D2 a été proposée, sug-
gérant que les antipsychotiques de deuxième génération avaient
une action d’antagoniste 5-HT2 préférentielle (7). Néanmoins,
ce mécanisme n’est pas non plus univoque, puisque, si la rispé-
ridone et l’olanzapine sont des antagonistes 5-HT2, la clozapine
et l’amisulpride n’ont qu’une faible affinité pour ce sous-type de
récepteur. En outre, concernant l’olanzapine et la rispéridone,
l ’ o c c u p a tion des récep t e u r s 5-HT2 est déjà maximale à des
c o n c e n t rat ions plasmatiques auxquelles ces deux produits n’exe r-
cent pas encore d’effet thérapeutique,suggérant que ce méca-
nisme ne serait pas en pre m i è re ligne dans l’effet antipsych o t i q u e
(20) . Cette action pharmacodynamique pourrait en partie expli-
quer leur moindre capacité à induire des effets extrapyramidaux,
en raison d’une localisation différente de ces récepteurs séroto-
n i n e r giques au niveau stri a tal et cortical. De plus, des antago n i s t e s
5-HT2 préférentiels, comme la kétansérine,n’ont jamais démon-
tré de propriétés antipsychotiques. Le blocage d’autres types de
r é c e p t e u r s , comme les récep t e u rs mu s c a riniques M1 ou les récep-
t e u r s H1, a été évo q u é , mais il constitue également une
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propriété pharmacodynamique des antipsychotiques de première
génération (3, 4) . Quelques données suggèrent que certains anti-
psychotiques pourraient avoir des effets modulateurs du système
glutamatergique, qui est, après la dopamine,l’autre système de
neurotransmission impliqué dans la physiopathologie de la schi-
zophrénie. Cependant, ces actions modulatrices ne semblent pas
directes, et il n’existe aucun argument solide suggérant un effet
d i ff é r entiel des antipsychotiques de pre m i è re et de deuxième
génération (21, 22) .
L’ absence d’implication convaincante et univoque d’autre s
r é c ep t e u r s dopaminergiques ou d’autres systèmes de neuro-
t r ansmission a conduit à re c o n s i d é rer l’effet pharm a c o d y n a -
mique sur le récepteur D2 des antipsychotiques de deuxième
g é n é ration. En effe t , il a été démontré que, comme pour les anti-
p s y chotiques de pre m i è re générat i o n , il existe une corr é l at i o n
e n t r e le bl o c a ge D2 et l’efficacité des antipsychotiques de
deuxième génération ( 3 ) . Néanmoins, les modalités de ce bl o-
c a ge, en termes de vitesse d’associat i o n / d i s s o c i ation ainsi qu’en
t e r mes de localisat i o n , p o u rraient distinguer les antipsych o t i q u e s
de pre m i è re et de deuxième génération. Il a été démontré que,
en cas de compétition avec la dopamine, la cl o z apine est cap abl e
de se dissocier plus rapidement du récepteur D2 que l’halopéri-
d o l , expliquant le fait que, après une prise unique de cl o z ap i n e,
la durée d’occupation du récepteur D2 est plus brève que pour
l ’ h a l o p é rido l ( 2 0 ) . L’ a m i s u l p ride et la quiétapine sont éga l e-
ment cap a bles de se dissocier rapidement du récepteur D2.
L’ o l a n z apine et la ri s p é rid one ont une vitesse de dissociat i o n
i n t e rm é d i a i r e. Ces diff é ren ces dans la vitesse de dissociat i o n
p o u rraient sous-tendre les diff é ren ces régionales de bl o c age du
r é c e pteur D2 ( 2 3 , 2 4 ) . Aux doses thérap e u t i q u e s , la cl o z a p i n e
et l’olanzapine occupent à 80 % les récep t e u rs D2 corticaux
et seulement à 60 % les récep t e u rs D2 sous-cort i c a u x , ce qui
p o u r rait expliquer l’existence d’un effet thérapeutique anti-
p s y ch o t i q u e, avec un moindre risque de développement d’effe t s
ex t rapy ramidaux. La capacité de dissociation plus rapide et la
ri chesse en dopamine des régions stri atales pourraient ex p l i q u e r
ces diff é ren ces régi o n a l e s , bien qu’elles aient été mises en évi-
dence in vitro en l’absence de dopamine endog è n e. Ces diff é -
rences pharm a c o d ynamiques n’expliquent pro b a blement pas
t o u t , tous les antipsychotiques qualifiés d’atypiques n’ayant pas
les mêmes cara c t é ristiques pharm a c o l ogiques.
En concl u s i o n , sur le plan pharm a c o dy n a m i q u e, les antipsy-
chotiques de deuxième génération ont comme point commu n ,
comme ceux de pre m i è r e générat i o n , de bloquer les récep t e u r s
D2. Cette occupation des récep t e u r s D2 off r e des part i c u l a r i t é s ,
en termes de vitesse d’associat i o n / d i s s o c i a tion ou de distri bu-
tion cérébra l e, qui pourraient sous-tendre l’atypie de ces anti-
p s y ch o t i q u e s , même si une hétérogénéité existe entre les pro-
duits. Cette remise en question de l’atypie pharm a c o dy n a m i q u e
des antipsychotiques de deuxième génération obl i ge éga l e m e n t
à re c o n s i d é r er leurs atypies en termes d’effets indésirables et
d ’ e fficacité thérap e u t i q u e.
DES ATYPIES THÉRAPEUTIQUES ?
Les atypies pharmacodynamiques attribuées aux antipsycho-
tiques de deuxième génération ont conduit à considérer qu’ils
pourraient également avoir des atypies en termes d’effet théra-
peutique, ce qui était pris en compte dans la définition initiale
du concept d’antipsychotique atypique (4, 7). La schizophrénie
recouvre des symptômes variés, qui peuvent être regroupés en
quatre dimensions :symptômes productifs (délires, hallucina-
tions), symptômes négatifs (repli sur soi, apragmatisme), symp-
tômes affectifs et symptômes cognitifs (mémoire, fonctions
exécutives). Un traitement antipsychotique idéal devrait pouvoir
prendre en charge ces quatre dimensions symptomatiques. Les
antipsychotiques de première génération ont démontré leur effi-
cacité dans le contrôle des symptômes positifs. Pour la prise
en charge de ces symptômes positifs, les antipsychotiques de
deuxième génération n’offrent pas de supériorité évidente.
Les symptômes négatifs peuvent être primaires, inhérents au
processus psychopathologique lui-même,ou secondaires à une
mauvaise prise en charge des symptômes positifs, aux effets
extrapyramidaux et/ou à l’institutionnalisation. Ces deux types
de symptômes sont souvent difficiles à distinguer. Les antipsy-
chotiques de première génération sont capables de diminuer les
symptômes négatifs primaires, même si ces effets sont d’instal-
lation progressive et souvent obérés par la survenue des symp-
tômes négatifs secondaires liés aux effets extrapyramidaux (5).
Des travaux anciens concluaient au fait que l’action sur les
symptômes négatifs survenait avec les doses les plus faibles
d’antipsychotiques de première génération. Les antipsycho-
tiques de deuxième génération se distinguent-ils de ceux de pre-
mière génération ? L’olanzapine, la rispéridone et l’amisulpride
semblent avoir un avantage, même si les études qui le suggèrent
souffrent d’un biais majeur,qui est que la dose d’halopéridol
(10 à 20 mg/j) utilisée pour ces comparaisons n’est pas la dose
optimale, car, à cette dose,les effets extrapyramidaux viennent
perturber l’évaluation de la symptomatologie négative (12, 14).
Cependant, une étude récente comparant l’olanzapine à une
faible posologie d’halopéridol (4 mg) démontre l’avantage
potentiel des antipsychotiques de deuxième génération dans la
prise en charge des symptômes négatifs, même s’il est encore
difficile de déterminer s’il s’agit d’un effet direct sur les signes
primaires ou d’une simple diminution des symptômes négatifs
secondaires, liée à une moindre induction d’effets extrapyrami-
daux (24). Des arguments expérimentaux plaident en faveur de
l’influence d’une action préférentielle des antipsychotiques de
deuxième génération au niveau du cortex préfrontal, mais, là
encore, une hétérogénéité peut exister entre les produits (25).
En ce qui concerne les signes affectifs et cog n i t i f s , les anti-
p s y chotiques de pre m i è re génération sont réputés les aggrave r,
même si leurs effets antipsychotiques améliorent globalement
l ’ é t at du patient. Comme pour les symptômes négat i f s , si une ten-
dance semble se dessiner en faveur des antipsych o t i q u e s , l ’ é va-
l u ation réelle de l’efficacité des antipsychotiques de deuxième
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g é n é r ation se heurte à des pro blèmes méthodologi q u e s :c e s
dimensions constituent souvent des cri t è res de jugement secon-
d a i re s ; les études comparat i ves sont réalisées chez des pat i e n t s
sélectionnés ayant déjà eu une réponse insuffisante avec les anti-
p s y cho tiques de pre m i è re générat i o n ; les comparaisons ont été
faites avec de fo r tes doses d’halopéridol ( 1 ). L’ a va n t age des anti-
p s y cho tiques de deuxième génération sur le plan cognitif et leur
intérêt chez les patients déments pourraient également ex p l i q u e r
une moindre induction d’effets pharm a c o dynamiques acces-
s o i re s , de type antich o l i n e rgique par exe m p l e. Cet intérêt chez les
p atients déments a cependant été récemment remis en cause en
raison de l’observation d’une morbimortalité supéri e u re sur le
plan neurova s c u l a i r e chez des patients traités par olanzap i n e. Ce
risque n’est pas spécifique à l’olanzap i n e, car il a déjà été sus-
pecté avec d’autres antipsychotiques comme la ri s p é ri d o n e,
même si l’insuffisance des données dans ce domaine doit conduire
à ex p l o rer la fréquence de ces conséquences neurova s c u l a i r e s
selon le type d’antipsychotique utilisé, ainsi que les mécanismes
en cause. En termes d’efficacité à long term e, des études, en par-
ticulier réalisées avec la ri s p é ridone comparat ivement à l’halopé-
ri d o l , s u gg è rent que le taux de récidive est diminué avec les anti-
p s y cho tiques de deuxième génération ( 2 6 ). En ce qui concerne la
p h a rm a c o r é s i s t a n c e, seule la cl o z apine se révèle cl a i rement supé-
ri e u re à l’halopéri d o l , même si les autres antipsychotiques de
deuxième génération semblent avoir un ava n t a ge.
En conclusion, les antipsychotiques de deuxième génération
offrent potentiellement un avantage dans la prise en charge de
la schizophrénie dans toutes ses dimensions symptomatiques,
même si des réserves méthodologiques peuvent être avancées.
Des essais cliniques méthodologiquement solides sont encore
nécessaires pour apporter la preuve de la supériorité des anti-
psychotiques de deuxième génération dans l’amélioration de
toutes les dimensions symptomatiques des psychoses. Cette
évolution en termes de bénéfice doit être mise en balance avec
le risque médicamenteux, qui lui aussi peut se révéler atypique.
ATYPIQUES POUR LES EFFETS INDÉSIRABLES ?
L’incidence des effets ex t rap y ram idaux a été l’élément qui a
conduit à créer le concept d’antipsychotique “atypique”. De fait,
les études comparatives entre les antipsychotiques atypiques et
l ’ h a l o p é ridol concluent à une incidence d’effets ex t rapy ra m i d a u x
deux fois moindre ( 2 , 3 ) . Concernant ces effets ex t rapy ra m i d a u x ,
plusieurs constatations doivent cependant intervenir. La compa-
raison est souvent faite avec de fortes doses d’halopéridol, et les
signes extrapyramidaux n’apparaissent pas chez tous les patients
sous antipsychotiques de première génération, mais seulement
chez env i ron la moitié d’entre eux. Si l’incidence est moindre sous
antipsychotiques de deuxième génération, elle n’est pas nulle, et
ces antipsychotiques peuvent aussi induire des effets extrapyra-
midaux (2, 6) . L’incidence et la sévérité en augmentent avec l’ac-
c roissement de la posologie des antipsychotiques at y p i q u e s , e n
liaison avec celui de l’occupation des récep t e u rs D2 nigro s t ri é s .
En termes d’effets indésirables ex t rapy ra m i d a u x , l ’ a u g m e n t at i o n
de la posologie tra n s fo rm e l ’ a n t i p s y chotique “ at y p i q u e ” en anti-
p s y chotique “ t y p i q u e ” , tel le carrosse de Cendrillon se tra n s fo r-
mant en citrouille aux douze coups de minu i t ! L’ e f fet bénéfi q u e
en termes d’incidence des dyskinésies tard ives reste éga l e m e n t
c o n t rov e r s é , les études disponibles souff rant de biais méthodolo-
gi q u e s :c a ra c t è re rétrospectif ; durée insuffi s a n t e ; doses élev é e s
d ’ a n t i p s y chotiques de pre m i è re générat i o n ; absence de contrôle
de la prise antéri e u re d’antipsychotiques de pre m i è re générat i o n
( 2 7 ) . Seule la cl o z ap i n e,dont l’occupation des récep t e u rs D2 re s t e
i n f é ri e u re à 66 % quelle que soit la posologi e,s e m ble réellement
atypique en termes d’effets ex t rapy ramidaux. Si, en termes d’in-
duction d’effets ex t r apy ra m i d a u x , les antipsychotiques de
deuxième génération présentent des diff é rences avec les antipsy-
chotiques de pre m i è re générat i o n , cette atypie n’est peut-être pas
aussi majeure que ce qui est habituellement avancé. En outre,
d epuis leur commerc i a l i s at i o n , les antipsychotiques de deuxième
g é n é r ation se sont également avérés “ a t y p i q u e s ” pour la surve nu e
d ’ a u t res effets indésirabl e s .
La clozapine est le premier “atypique” à s’être révélé atypique
en termes d’effets indésirables, en raison du risque d’agranulo-
cytose qu’elle induit et qui conduit à restreindre son utilisation
dans les formes pharmacorésistantes. Des études pharmacoépi-
d é m i o l ogiques démontrent que les antipsychotiques de deuxième
g é n é ration induisent plus fréquemment que ceux de pre m i è re
génération des prises de poids importantes et des désordres méta-
boliques lipidiques ou glucidiques (28) . Néanmoins, il semble
exister, pour ces effets métaboliques, une hétérogénéité entre les
produits, même si celle-ci reste à établir de manière plus rigou-
reuse. Bien que les mécanismes de ces désordres métaboliques
et leur facteurs favorisants demeurent largement hypothétiques,
les agences d’enregistrement incitent à prendre en compte ces
effets indésirables dans l’évaluation du rapport bénéfice/risque,
sans se limiter aux seuls effets ex t ra - py ram idaux pour défi n i r
l’atypie des antipsychotiques (29) .
ANTIPSYCHOTIQUES DE DEUXIÈME GÉNÉRATION :
ÉVOLUTION OU RÉVOLUTION ?
Au-delà de la vision réductrice, et parfois manichéenne, d’une
distinction à fa i re entre antipsychotiques “ t y p i q u e s ” et “ a t y -
p i q u e s ” , la situation de cette classe médicamenteuse sembl e
beaucoup plus complexe, car très hétérogène (7) . La question se
pose donc de savoir si l’arrivée des antipsychotiques de deuxième
g é n é ration a été une évolution ou une révolution. Dans la concep-
tion de ce qu’est le traitement de la psychose, l’arrivée de la clo-
zapine a été une révolution, du point de vue psychopathologique
et pharm a c o d y n a m i q u e,dans la mesure où on a pu démontre r pour
la pre m i è re fois qu’il n’y a pas de lien entre efficacité théra -
peutique et effets ex t r apy ramidaux. En reva n c h e, sur le plan
pharmacodynamique ou thérapeutique, l’arrivée des antipsycho-
La Lettre du Pharmacologue - Volume 18 - n° 3 - juillet-août-septembre 2004
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