La santé osseuse dans le cancer du sein

Santé osseuse
dans le cancer du sein
Louis Georges Ste-Marie md
Endocrinologue
Professeur titulaire de clinique, département de médecine UdeM
Directeur Laboratoire histomorphométrie osseuse
CHUM
Septembre 2016
Déclaration de conflits d’intérêts potentiels

J’ai reçu des compensations monétaires à titre de
conférencier / membre de comité consultatif /
subventions de recherche clinique et/ou fondamentale
sans intérêt financier direct dans ces compagnies:





Amgen
Eli Lilly
sanofi- Genzyme
Merck
Novartis
LGSM 2016
Objectifs
À la fin de cette présentation, le participant sera en
mesure :
1) D’évaluer le risque de fracture de fragilisation
2) D’offrir à la patiente avec cancer du sein opérable,
l’option thérapeutique la plus adaptée pour
prévenir les complications du traitement
3) De discuter la possibilité de bénéfices extra-osseux
de l’utilisation d‘agents anti-résorptifs chez les
patientes ménopausées avec cancer du sein.
Ostéoporose - Définition
Maladie généralisée du squelette caractérisée par une solidité
osseuse diminuée prédisposant l’individu à un risque accru de
fracture. La solidité osseuse reflète principalement l’intégration de:
- la densité osseuse et
- la qualité osseuse (microarchitecture/ remodelage/ accumulation
de dommage de fatigue/ minéralisation).
Os ostéoporotique
Os normal
NIH Consensus Conference, JAMA 2001
Images tirées de Dempster DW, et al. J Bone Miner Res. 1986:1:15-21 et
produites avec la permission de l’American Society for Bone aand Mineral
Research
Principaux déterminants de la solidité de l’os
Solidité
osseuse
Masse osseuse
Remodelage osseux
Qualité de l’os
Propriétés de la matrice osseuse Microarchitecture
Type et
organisation
du collagène
Degré de
minéralisation
osseuse
Ramification et épaisseur
des trabécules
Macroarchitecture
Épaisseur et porosité
de l’os cortical
Remodelage osseux - adulte humain normal:
Résorption osseuse > Formation osseuse
Remodelage osseux – Rôle des estrogènes
TGF-
+
+ E2
E2
TGF-
IL-6
Apop tose
Apop tose
Ob RANKL
E2 +
OPG
T-Cell
LGSM
RANK
Oc
En Edéficience,
IL-1
les Ocs sont + nombreux,
TNF-
+ actifs et
vivent + longtemps
E2
alors que, les Obs et Ocytes
vivent - longtemps.
Remodelage osseux à la ménopause –
Niveau tissulaire
Dr Susan Ott, 2002
Détérioration de la microarchitecture trabéculaire
dans l’ostéoporose
Normale
© 2000, David W. Dempster, PhD
Ostéoporotique
Classifications de la DMO selon Ostéoporose Canada
Groupe de Patients
Catégorie DMO
Score
Femmes Ménopausées
Normale
T ≥-1
Masse osseuse
basse
T = -1,1 à
-2,4
Ostéoporose
T ≤ -2,5
Femmes Pré-Ménopausées Normale
Hommes < 50 ans
Z > -2,0
Masse osseuse
sous la N
Z ≤ -2,0
Normale
Z > -2,0
Masse osseuse
sous la N
Z ≤ -2,0
Lentle B, et coll. Can Assoc Radiol J 2011;62:243-250.
Nouvelle approche d’Ostéoporose Canada:
Risque absolu de fracture OP à 10 ans
Déterminé par:
 la DMO
 l’âge
 le sexe
Décrit comme:
 FAIBLE
 MOYEN
 ÉLEVÉ
Lignes directrices de la SOC, 2005. Sous presse


les antécédents de fractures
la prise de glucocorticoïdes
< 10 %
10 à 20 %
> 20 %
Prédiction du risque de fracture à 10 ans
2010 CAROC
Risque de Base
Femmes
•Corticosteroïdes
•Fracture de fragilisation
Hommes
Risque Modéré
(Risque à 10 ans 10%-20%)
Radiographie de la colonne thoraco-lombaire (D4-L4) ou ‘’vertebral fracture
assessment’’ (VFA) pour identifier fractures vertébrales
Répéter la
DMO dans 1 à
3 ans
• Fracture vertébrales démontrées à la radiographie
• Fracture du poignet chez les individus âgés > 65 ans ou
chez ceux qui ont un score T- ≤ -2.5
• T-score colonne lombaire << T-score col fémoral
• Perte osseuse rapide
• Hommes qui reçoivent une thérapie hormonale pour le
cancer de la prostate
• Femmes qui reçoivent un inhibiteur de l’aromatase pour
un cancer du sein
• Utilisation de cortiocsteroïdes à long terme ou utilisations
répétées
• Chutes récurrentes (≥ 2 dans les 12 mois précédents)
• Autres maladies associées à une perte osseuse rapide
Données
probantes
quant aux
bénéfices
associés
avec la
pharmacot
hérapie
Causes de perte osseuse induite par
Tt anticancéreux
Ovx bilatérale
Insuff ovarienne induite
par
Chimiothérapie
Orchidectomie bilatérale
Hypogonadisme
Glucocorticoïdes
Inhibiteurs
Aromatase
(IAs)
Agonistes GnRH
Remodelage osseux
Perte
osseuse
± FRACTURE
Pfeilschifter J et al. J Clin Oncol. 2000;18:1570-1593.
 Qualité
Osseuse
Incidence de Fx chez femmes après ovx
Vertèbres
P<0.001
50
Incidence cumulative (%)
Fémur proximal
40
P<0.001
50
Observée
30
Radius Distal
40
40
30
30
20
20
10
10
Observée
10
20
30
Obserrvée
Attendue
0
0
20
10
Attendue
0
P=0.012
50
Attendue
0
0
N=340
Melton LJ III et al. J Bone Miner Res. 2003;18:900-905.
10
20
Suivi (ans)
30
0
10
20
30
Tamoxifène: Effets sur DMO
Préménopausées
Ménopausées
DMO Lombaire (% prétraitement)
104
104
102
102
100
100
98
98
96
96
94
94
P<.001
92
P<.001
P<.05
P<.05
92
N.S.
P<.002
DMO Hanche (% prétraitement)
106
Tamoxifène
106
Placebo
104
104
102
102
100
100
96
96
96
96
94
0
N.S.
P<.001
P<.05
1
2
3
Powles, et al. J Clin Onc 1996;14:78-84.
N.S.
94
0
1
P<.001
2
P<.05
3
Synthèse des estrogènes
Effets des inhibiteurs d’aromatase sur la DMO
Hadji P BoneKEy Reports 2015;4:692
Effets des inhibiteurs d’aromatase sur les fractures
Hadji P BoneKEy Reports 2015;4:692
O
O
HO P OH
N
N
O
HO P OH
Cl
CH C OH
3
HO P OH
O
ZOLEDRONATE
N
HO P
CH C
2
HO P
OH
OH
OH
O
RISEDRONATE
O
HO P OH
CH
3
HO C CH CH N
2
2 (CH ) CH
HO P OH
24
3
O
IBANDRONATE
S C H
ALENDRONAT
E
O
HO P OH
O
TILUDRONATE
HO P OH
HO C CH CH CH NH
2
2
2
2
HO P OH
O
PAMIDRONATE
O
CLODRONATE
O
HO P OH
Cl C Cl
HO P OH
O
ETIDRONATE
O
HO P OH
CH C OH
3
HO P OH
O
HO P OH
HO C CH CH NH
2
2
2
HO P OH
BISPHOSPHONATES
O
Le clodronate et la chimiothérapie adjuvante:
Protection contre la  de DMO
Changement moyen de la
DMO, %
148 patientes préménopausées : le protocole CMF ± le clodronate per os 1 600 mg,
74 % d’aménorrhée / d’oligoménorrhée
+2
+2
Clodronate
0
0
-2
-2
-4
-4
-6
Clodronate
Placebo
-6
Placebo
-8
-8
Départ
1 an
2 ans
Départ
Saarto et coll. J Clin Oncol 1997;15:1341-7.
1 an
2 ans
Effets de Bisphosphonates sur la perte de DMO
sous inhibiteurs aromatase - Étude N03CC
N= 551
Sous letrozole
Zolé 4mg IV q 6mois
Soit dès le début ou
lorsque T <-2,0
Wagner-Johnson ND et al Cancer 2015
Traitement adjuvant avec bisphosphonates - Méta-analyse
Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG)
Toute récidive
Pas d’effet sur la prévention de
récidive locale
ou
cancer contralatéral
EBCTCG Lancet 2015;386:1353
Récidive squelettique
Récidive à distance
Mortalité liée au Ca du sein
Traitement adjuvant avec bisphosphonates - Méta-analyse
Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG)
Récidive squelettique
Préménopausées
EBCTCG Lancet 2015;386:1353
Postménopausées
Traitement adjuvant avec bisphosphonates - Méta-analyse
Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG)
Récidive à distance extra-squelettique
Préménopausées
EBCTCG Lancet 2015;386:1353
Postménopausées
Traitement adjuvant avec bisphophonates - Méta-analyse
Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG)
Mortalité liée au cancer du sein
Préménopausées
EBCTCG Lancet 2015;386:1353
Postménopausées
Traitement adjuvant avec bisphophonates - Méta-analyse
Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG)




Réduction hautement significative dans la récidive squelettique
Peu d’effet quant aux autres « outcomes » cliniques
Pas d’effet sur la récidive loco-régionale ou
incidence cancer sein contralatéral
Analyses de sous groupes:
 Chez femmes ménopausées réduction significative de:
 Récidive squelettique
 Récidive à distance (squelettique ou autre)
 Mortalité liée au cancer du sein
EBCTCG Lancet 2015;386:1353
Effets anti-néoplasiques potentiels
des bisphosphonates
Pharmacology & Therapeutics 2016: 158; 24 Van Acker HH
Denosumab se lie au RANKL & inhibe
formation, activation, et survie des
Ocs
Ostéoclaste
Pré-fusion
CFU-M
RANKL
RANK
OPG
¥
Denosumab
Hormones
Facteurs de croissance
Cytokines
Inhibition de la formation,
fonction et survie des Ocs
Ostéoblastes
Formation osseuse
In the presence of M-CSF
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342
Résorption osseuse Inhibée
Investigative compound t not yet approved by Health Canada.
Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du
sein – ABCSG-18
Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé



Femmes ménopausées avec Ca sein ER+
Sous inhibiteur d’aromatase
Randomisées
Dmab 60mg sc q 6 mois (N = 1711)
vs
Pbo sc q 6mois
(N = 1709)
Gnant M et al, Lancet 2015;386:433
ABCSG-18: Caractéristiques de base
Characteristiques
Âge médian, ans (spectre)
Toutes les Ptes
(N = 3425)
64 (38-91)
Taille de la tumeur < 2 cm, %
72
Maladie sans adénopathie, %
71
Grade: G3, %
19
Histologie invasion canalaire %
74
Soustype, %
 ER+ et PgR+
 HER2+
83
6
Chimiothérapie néoadjuvante %
25
Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02.
Slide credit: clinicaloptions.com
Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du sein –
ABCSG-18
Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé
Effets sur
fractures cliniques
 Dmab double
le temps de
survenue 1ère Fx

Gnant M et al, Lancet 2015;386:433
Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du sein –
ABCSG-18
Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé
Gnant M et al, Lancet 2015;386:433
Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du sein –
ABCSG-18
Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé
Gnant M et al, Lancet 2015;386:433
Denosumab comme thérapie adjuvante dans le cancer du
sein – ABCSG-18
Essai randomisé double-insu Pbo contrôlé






Pas de différence incidence d’évènements indésirables
ni d’évènements indésirables sérieux
entre Dmab et Pbo
Surtout arthralgies et autres sx en relation
avec inhibiteurs d’aromatase
Évènements indésirables jugés reliés au Tt :
80 avec Dmab – 49 avec Pbo
Pas de fx atypiques
Pas d’ostéonécrose de la mâchoire
3% de décès; 1 mort attribuée (investigateur) au Tt (Dmab)
Gnant M et al, Lancet 2015;386:433
ABCSG-18: Survie sans maladie
Disease-Free Survival (%)
Impact of Denosumab vs Placebo on DFS (ITT)
100
93.8%
88.9%
90
83.5%
92.6%
86.8%
80
80.4%
70
60
Number of
Events/Patients
HR (95% CI)
vs Placebo
P value
203/1709
167/1711
0.816 (0.66-1.00)
.0510
Placebo
Denosumab
0
0

6
12
18
24
30 36 42 48 54 60 66
Mos Since Randomization
72
78
84
90
ITT analysis consistent with sensitivity analysis in which pts switching to another boneactive treatment were censored

Hazard ratio, denosumab vs placebo: 0.807 (95% CI: 0.66-0.99; P = .0424)
Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02. Reproduced with permission.
Slide credit: clinicaloptions.com
Disease-Free Survival (%)
ABCSG-18: DFS by Tumor Size > 2 cm and
Other Subgroups With Significant HR
100
92.6%
87.0%
80.3%
90
88.9%
80
80.0%
70
60
Placebo
Denosumab
0
0
6
Number of
Events/Patients
HR (95% CI)
vs Placebo
83/467
58/479
0.663 (0.47-0.93)
P value
.0163 69.8%
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90
Mos Since Randomization
Parameter
Significant HR
No AI prior to randomization
0.61
T-stage T2/T3/T4
0.66
Ductal invasive histology
0.79
ER+/PgR+ status
0.75
Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02. Reproduced with permission.
Slide credit: clinicaloptions.com
ABCSG-18: Conclusions

Denosumab en traitement adjuvant augmente la survie sans maladie
chez les patientes sous inhibiteurs d’aromatase avec Ca du sein ER+ [1]



Hazard ratio (ITT): 0.82 (95% CI: 0.66-1.00; P = .0515)
Hazard ratio (sensitivity analysis): 0.81 (95% CI: 0.66-0.99; P = .0424)
“Based on increased DFS,[1] safety profile,[2] and reduction in fractures,[2]
authors conclude that denosumab should be made available to
postmenopausal pts with HR+ breast cancer on Ais”
1. Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02.
2. Gnant M, et al. Lancet. 2015;386:433-443.
Slide credit: clinicaloptions.com
Rôles du RANKL et RANK dans Ca du sein
Maturitas 2016; 80: 10 Kiesel L et al
Agents anti-résorptifs dans le cancer du sein

Chez les patientes sous inhibiteurs d’aromatase:



Diminution de perte osseuse
Réduction du risque de fracture
Bénéfices oncologiques?


Diminution de récidives
Diminution de mortalité
Prévention des complications osseuses
du traitement du cancer du sein





Penser au risque de fracture et OP chez les
patientes avec traitement adjuvant du cancer du
sein.
Suppléments Ca & vitamine D
Considérer l’utilisation en prévention
acide zolédronique
vs
dénosumab
Bilan phospho-calcique
[avec PTH et 25(OH) vitamineD]
Effets extra-squelettiques des traitements antirésorptifs?
Questions
La voie du RANK, du ligand RANK et de
l’OPG régule le remodelage osseux
Précurseurs des
ostéoclastes
Ostéoclaste
mature
Ligand RANK
RANK
RANK
Les oestrogènes
limitent la libération
du ligand RANK
OPG
La résorption de la formation
des os sont équilibrées
RANK
OPG
Oestrogènes
Ligand RANK
L’OPG se lie
au ligand
RANK en
excès
Ostéoblastes
Ostéoclaste activé
Ostéoblastes
Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495.
ABCSG-18: sous-groupes de MSS
Entire population
Al prior to randomization
Baseline BMD
Age
T-stage
Nodal status
Grade
Histology
HR status
HER2
Prior chemotherapy
Hazard Ratio
0.2

0.82
0.61
0.87
0.77
0.85
0.73
0.83
0.96
0.92
0.66
0.84
0.82
0.63
0.87
0.84
0.79
0.94
1.00
1.08
0.75
0.82
0.76
0.82
0.82
0.77
no
yes
T-score < -1
T-score ≥ -1
< 60
60 to 69
≥ 70
T0/Tis/T1
T2/T3/T4
negative
positive
G1
G2/GX
G3
ductal invasive
ductal lobular
other
ER- or PRER+ or PR+
negative
positive
none
adjuvant
neo-adjuvant
0.5
1
2
Favors denosumab Favors placebo
3
Hazard ratio denosumab vs placebo: 0.816 (95% CI: 0.66-1.00; P = .0510)
Gnant M, et al. SABCS 2015. Abstract S2-02. Reproduced with permission.
Slide credit: clinicaloptions.com