Respiration-Physio approfondie

Neurobiologie du contrôle
respiratoire :
Contrôle de la fonction rythmique
respiratoire chez le mammifère
Dr. O. Pierrefiche
MCU Faculté des Sciences
Le contrôle de la respiration
• Inconscient : jusqu’à ce que cela se passe mal : dyspnée
(haute altitude par ex.)
• Ou conscient : plongeurs, chanteurs, …
• Vital : arrêt respiratoire = début de la mort cérébrale
• Deux tâches importantes
– Etablir/maintenir une rythmicité automatique pour
contracter les muscles respiratoiresrythmogenèse
– Ajuster ce rythme aux demandes : métabolique (gaz du
sang, pH) /mécanique (posture) /comportements
épisodiques non-ventilatoires (parler,
manger..)adaptation physiologique
Les éléments de base du système de régulation de la
respiration
Contrôleur central
(pont et bulbe rachidien)
= Aussi le générateur
Récepteurs sensoriels
(mécaniques / chimiques)
Effecteurs (muscles respiratoires)
• La respiration est une fonction autonome de nature
rythmique et contrôlée par deux mécanismes de
régulation
• I-Une régulation chimique
• II-Une régulation nerveuse
Contrôle par des arcs reflexes
Perturbations
Valeur mesurée
(stimulus)
Voies afférentes
Récepteur
Voies efférentes
Intégrateur central
Effecteur
Boucle de rétro-contrôle
En terme de respiration…
Perturbations
PO2 ; PC02
pH,
Distension
ChémoR
MécanoR
Centres respiratoires
bulbaires
Boucle de rétro-contrôle
Ventilation
m. respiratoires
Le rythme respiratoire est établi par le SNC
Contrôle Automatique vs Volontaire
• Respiration..
• Initiée par des neurones
dans le bulbe rachidien
• Modifiée par
– Structures supérieurs
du SNC
– Les mécanorécepteurs
pulmonaires et de la
cage thoracique
– Les chémorécepteurs
centraux et
périphériques
– Les récepteurs aux
substances irritantes
I-La régulation Chimique
• 3 facteurs
– Baisse de PO2 artérielle
– Augmentation de PCO2 artérielle
– Baisse du pH plasmatique (i.e., aug. [H+]) ou du
LCR
I.1. Les chémorécepteurs centraux
•
Que sont ces récepteurs ?
–
–
–
Vue ventrale du tronc cérébral
Des neurones?
Des canaux ioniques ?
Des protéines membranaires
spécifiques ?
•
Qques µm sous la surface ventrale
•
Proches des entrées des nerfs
crâniens VIII (auditif) et du XI
(accessoire ou spinal) du XII..
•
•
Zones bilatérales
Stimulées par application de
solutions acides ou à forte PCO2 à
la surface :
• Augmente la ventilation
•
Zones réversiblement déprimées
par application de
froid/d’anesthésie : diminuent la
ventilation
Une acidose locale stimule les chémoR
centraux
• 1950 : Leusen infuse une solution acide à forte
PCO2 dans les ventricules cérébraux d’un
chien : hyperventilation
• Les chémoR centraux répondent à une
augmentation de PCO2 LCR/artérielle ou dim.
pH du LCR
• Le stimulus efficace est la diminution de pH
dans le tissus cérébral qui suit une
augmentation de PCO2 artérielle.
I.2. Les chémoR péripheriques
• Mesurent PO2, PCO2 et pH artériels
• Sensiblent à diminution de P02 :
hyperventilation
• Aug. PCO2 et dim. pH artériel stimulent ces R
mais plus faiblement : hyperventilation
• En absence de ChémoR périphériques, une
hypoxie provoque une dépression de l’activité
du SNC : rôle activateur de la respiration de
ces R.
Réponse à l’hypoxie : différents rythmes
Contrôle
Hyperventilation
gasp
Potts et Paton, 2006
II-La régulation Nerveuse
Nécessité
II.1 De nombreux signaux contribuent à la rythmicité respiratoire
I.2.1-Centres nerveux supérieurs
I.2.2-Réflexe de distension pulmonaire
I.2.3-Réflexes de protection contre les
agents irritants
II.1.1- LES CENTRES NERVEUX SUPÉRIEURS
DOULEUR, ÉMOTIONS,
TEMPÉRATURE
HYPOTHALAMUS
VOLONTÉ
CORTEX CÉRÉBRAL
CENTRE RESPIRATOIRE
MODIFICATION DE LA VENTILATION
II.1.2- RÉFLEXE DE DISTENSION PULMONAIRE (réflexe de HéringBreuer; 1868) : rôle des mécanorécepteurs
Distension des poumons
stimule les
Figure 23.23
Nerf X
Mécanorécepteurs pulmonaires
inhibe
Centre inspiratoire
provoque
Arrêt de l’inspiration  Expiration
Ce phénomène participe à l’eupnée.
Mécanorécepteurs actifs en basale
UTILITÉ DE CE RÉFLEXE
Arrêt de l ’inspiration
(voie réflexe périphérique)
Mise en évidence du rôle des nerfs vagues sur
le contrôle de la respiration
Une voie d’arrêt de l’inspiration a été interrompue !!!
II.1.3- RÉFLEXES DE PROTECTION CONTRE LES AGENTS IRRITANTS
AGENT IRRITANT
RÉCEPTEURS
dans trachée
dans fosses
ou bronches
nasales
CENTRE RESPIRATOIRE
RÉFLEXE
DE TOUX
RÉFLEXE
D’ÉTERNUEMENT
II.2
Les grandes étapes de la connaissance du réseau
•
•
•
•
•
•
•
•
IIème Siècle : Galien de Pergame ; homme , porc
1809 : LEGALLOIS, lapin
1850 : FLOURENS, lapin
1923 : LUMSDEN, chat….
1950 micro-destructions, microstimulations….
1970 enregistrements cellulaires, cartographie
Années ‘80 : rat, souris KO
Années ‘90 : préparations réductionnistes,
« patch-clamp », visualisation des neurones
• Années 2000…Embryologie du réseau…
II.2.1
Les observations de GALIEN
• Grec né à Pergame (Turquie), médecin des
Gladiateurs à Rome
• Œuvre = quasi-totalité des connaissances de
son temps, connaissances empiriques parfois
expérimentales. Spéculations théoriques
• Ex: La respiration stoppe avec un coup d’épée
dans le haut de la nuque mais une blessure
dans la partie basse provoque une paralysie
des 4 membres et laisse la respiration intacte
Galien de
Pergame
129-v.200
• Parole de Galien = référence. Pour Sylvius
(1478-1555) si un cadavre diffère de « Galien »
c’est que l’espèce humaine dégénère.
II.2.2
César Julien Legallois (1770-1814)
Expériences physiologiques sur
les animaux tendant à faire
connaître le temps durant
lequel ils peuvent être sans
danger privés de respiration,
soit à l'époque de
l'accouchement, lorsqu'ils
n'ont point encore respiré,
soit à différents âges après
leur naissance
• Ed. 1835
César Julien Legallois (1770-1814)
•
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•
•
•
•
Je passe aux lésions du cerveau. La plus fréquente est celle causée par la compression que
[…]de plusieurs os du crâne dans le fétus humain [..] quand le bassin est étroit, ou qu'on
applique le forceps….
Je l'ai opérée sur six lapins, pendant une minute avec le pouce que j'appuyais sur le sommet
de la tête…
Dans un de ces lapins, le cerveau fut comprimé à 5 min, il le fut à 8 min dans un autre, et 19
min dans le troisième.
Dans tous les trois, je rompis les membranes après avoir cessé la compression : les deux
premiers respirèrent, mais tardivement […]. Le troisième respira aussi, mais plus
péniblement. Sa respiration [..] cessa entièrement au bout d'une demi-heure.
Dans le quatrième, la compression fut exercée 9 min; il fut ensuite laissé dans les membranes
jusqu'à 14 min. II y fit d'abord plusieurs efforts d'inspiration, lesquels s'arrêtèrent au bout de
1 ou 2 min, et ne se renouvelèrent pas après la rupture des membranes.
Le cinquième, soumis à la même épreuve à 16 min, eut ses membranes rompues à 16 min, et
ne respira point.
• Une pression du cerveau n'empêchait la respiration de s'établir qu'autant
qu'elle se trouvait réunie à une asphyxie...
II.2.2
Pierre-Marie FLOURENS (1794-1867)
Recherches
expérimentales sur les
propriétés et les
fonctions du système
nerveux dans les
animaux vertébrés
• 1842
– « Le nœud vital »
Pierre-Marie Flourens : bulbe rachidien
I. Je retranchai, sur un lapin, les lobes cérébraux, [..] puis le cervelet [--] enfin les tubercules
quadrijumeaux, |..] l'animal vivait et respirait bien. Je commençai à retrancher, par tranches
successives, la moelle allongée d'avant en arrière. Aux moyennes tranches, l'animal ne respirait
déjà plus qu'avec effort. Aux dernières tranches, il ne respirait plus.
II. Je pris un autre lapin; je retranchai pareillement les lobes cérébraux, les tubercules quadrijumeaux et
le cervelet. Pareillement, la respiration persistait toujours. Je retranchai la moelle allongée tout
d'un coup, la respiration fut éteinte.
III. Je supprimai, par coupes graduelles et successives, d'avant en arrière, la moelle allongée, sur une
poule; et la dernière coupe opérée, il n'y eut plus de respiration.
IV. Je retranchai, sur une poule et sur un pigeon, les lobes cérébraux, les tubercules bijumeaux et le
cervelet, sans toucher à la moelle allongée. Cette poule et ce pigeon survécurent plusieurs heures à
ces graves mutilations.
V. Je supprimai tout d'un coup, sur une autre poule et sur un autre pigeon, la moelle allongée tout
entière; et [..] la respiration fut abolie.
VI. J'ai répété ces expériences sur des poules, lapins, pigeons, chats, chiens, canards, cochons d'inde:
toujours le résultat a été le même.
VII. Ainsi donc, ni les lobes cérébraux, ni le cervelet, ni les tubercules bijumeaux ou
quadrijumeaux, n'exercent une influence directe et immédiate sur la respiration: la moelle
allongée est la seule partie, entre celles qui composent la masse cérébrale, qui exerce sur
cette fonction une pareille influence.
Moelle allongée = bulbe rachidien = « nœud vital » pour Flourens
II.2.2
•
•
•
•
LUMSDEN : exp. de sections étagées; 1923
I section entre tronc cérébral et structures
rostrales : rythme normal.
Si I + vagotomie : rythme lent et ample
(notion d’arrêt inspiratoire: voie
périphérique)
II section au milieu du pont (= I+vagotomie)
: notion de centre pneumotaxique ou GRP
contribuant à l’arrêt inspiratoire : voie
centrale.
Si II+vagotomie : apneuses; centre
apneustique révélé : plus d’arrêt inspi.
•
III section à la jonction ponto-bulbaire :
rythme indépendant des nerfs vagues
•
IV : section jonction moelle-bulbe :
ventilation cesse faute de voies
descendantes.
Vue Ventrale
Pont de Varole
Bulbe rachidien
Moelle épinière
Coupe
Saggitale
Pont de Varole
Bulbe rachidien
Moelle épinière
II.3.1
Descriptif du réseau respiratoire bulbo-pontique
La commande inspiratoire descend depuis le bulbe rachidien vers les MN
des nerfs spinaux des muscles inspiratoires
Ex du nerf phrénique
• Racines cervicales
spinales C3 à C5
• Nerf bilatéral
• Rajoutons :
• Les nerfs intercostaux
(moelle thoracique et
lombaire) : muscles
abdominaux et
intercostaux
• Les nerfs crâniens
assurent la sortie
motrice vers les
muscles dilatateurs
des VAS
Les neurones respiratoires : pont et bulbe
rachidien
• Présentent des activités de
décharge en bouffées synchrones
des nerfs qui innervent les
muscles respiratoires
• Classification simple :
– Neurones I : déchargent en phase avec le
nerf phrénique
– Neurones E : déchargent pendant la
phase de silence du nerf phrénique
– Neurones transitionnels : déchargent
entre deux phases respiratoires
Le GRD
• Analyse les entrées sensorielles :
projections des afférences des
chémoR périphériques, mécanoR
pulmonaires, barorécepteurs..
• Bilatérale, dorso-médiane proche du
NTS sous le plancher de la partie
caudale du IV ventricule
• Respiration dans les parties VL du
NTS
• Majorité de cellules Inspi
• Se projettent vers le GRV, le GRP et
les MN spinaux
Le GRV est principalement moteur avec
des neurones I et E
• bilaterale- ventrolaterale, depuis la limite
bulbospinale jusqu’à la limite bulbopontique. Proche du NA + NRA
• 3 parties fonctionnelles :
• -rostrale: E (Bötzinger complex commande
l’activité E des régions caudales)
• -intermédiaire: I, motoneurones des VAS
(diamètre des VAS)
• Un groupe de neurones I forme le preBötzinger complex (GENERATEUR???)
• -caudale: E, neurones prémoteurs vers les
MN E de la ME
Le GRP
• Centre pneumotaxique : noyau du Kölliker-Fuse et
Parabrachial médian
– région latérodorsale supérieure du pont
– afférences des groupes respiratoires bulbaires
– efférences au groupe respiratoire ventral bulbaire
• Centre apneustique
– moitié inférieure du pont
– neurones diffus au sein de la réticulée
– existence physique hypothétique (expériences..)
Activité des neurones pendant le
cycle respiratoire
•
•
Type de décharge différents
Moment d’activité différents
•
Trois types fonctionnels de neurones
•
1) Neurones prémoteurs Bulbospinaux
projettent sur les corps cellulaires des:
–
•
MN/ IN de la moelle épinière cervicale,
thoracique et lombaire qui innervent les
muscles respiratoires
2) IN Propriobulbaires : relaient les entrées
sensorielles vers
–
–
•
Ins. Expi. Ins.
D’autres MN
Les neurones bulbospinaux
3) MN de nerfs crâniens : branches du vague
+ facial qui projettent vers les muscles des
VAS.
Ins. Expi. Ins.
Activité inspiratoire et expiratoire au sein des régions
bulbaires
Sorties motrices inspiratoires
Sorties motrices expiratoires
III. Le contrôleur central : contrôle involontaire
de la respiration
• La sortie rythmique du SNC vers les muscles est
automatique et inconsciente
• Cette rythmogenèse est localisée dans le bulbe
rachidien
• Les neurones de cette région génèrent des signaux vers
les MN crâniens et spinaux de la respiration
• Il faut donc trouver un générateur central de rythme
III.1. Qu’est ce qu’un générateur de rythme ?
• Réseau d’interneurones qui communiquent entre eux pour produire un
“pattern” moteur prédictible et effectif tel que la locomotion ou la
respiration.
• Il doit activer un groupe spécifique de MN selon une séquence précise.
• En terme de respiration, les MN inspiratoires doivent être activés avant
les MN expiratoires.
Qu’est qu’un générateur de rythme
respiratoire ?
•
•
•
Un générateur actif de
manière endogène
Càd, qui oscille même
en l’absence de
stimulations
conscientes; de manière
spontanée
Il existe des oscillateurs
qui peuvent être activés
à volonté : la
locomotion ou bien
déclenché par des
stimuli sensoriels
comme dans les réflexes
de protection (la toux
ou la déglutition).
III.2. Où se trouve le GCR?
• Pour comprendre la genèse du
rythme respiratoire, il faut d’abord
localiser le générateur central
• Au 18eme Siècle, les scientifiques
comprennent que tout se joue
dans le bulbe rachidien
Les approches « in vitro »:
1) tronc cérébral+ ME isolée
2) Tranche bulbaire
1991
• Raton P0-P8
• TC-ME
isolées (à
gauche)
• Tranche
rythmique
de tronc
cérébral (à
droite)
Partie caudale du GRV/PBC (Vagal MN, bleu)
Partie rostrale (IN en rouge et BS en jaune)
Activité de masse du nerf XII
Activité de masse du nerf XII
et de son pool de MN
Activité de masse du PBC
et patch-clamp de neurone du PBC
IV - Rythmogenèse –
Le RRB… Comment ça marche ??
• 2 façons d’obtenir une activité rythmique
– Neurones pacemakers
• Propriétés intrinsèques des neurones du réseau : canaux
ioniques sur la membrane des neurones et comment ils
affectent la réponse du neurone lors d’entrées synaptiques
– Interconnexions neuronales : pptés de réseau
• Basé sur les inhibitions réciproques
• Pas besoin de neurones pacemakers
IV.1. Déterminants du Rythme Respiratoire
• Les propriétés
membranaires intrinsèques
•
: les plus simples des générateurs
rythmiques sont les cellules
pacemakers (ex du cœur)
Les pacemakers respiratoires ont
des bouffées d’activités une fois
isolés MAIS in vitro “slice
preparation”-ex 1) pre-Bötzinger
complex 2) NTS en présence de TRH
• Les entrées synaptiques : la
genèse d’un pattern est possible
sans pacemakers SI le circuit
neuronal contient des inhibitions
réciproques entre neurones –ex
entre DRG & VRG
•
Controverse: Quel modèle ?
Réseau, pacemaker ou hybride ?
Etat-dépendant ??
IV.2. Adulte in vivo : Interconnexions cellulaires et
propriétés intrinsèques
PPSE
PPSE
PPSI
PPSI
PPSI
PPSE
PPSI
PPSI
PPSI
PPSE
PPSI
Les NRB sont soumis à des PPSI pendant leur phase
de silence (= propriétés de réseau)
PPSI
PPSI inversée
Inhibitions réciproques entre neurones respiratoires bulbaires.
Inhibitions GABA et/ou Glycine
Les propriétés de réseau existent chez l’adulte
Influence du niveau intracellulaire de calcium sur
l’activité des NRB (= propriétés intrinsèques)
Les courants calciques dans les NRB in vivo;
adulte
Rebond de fin d’inhibition…
…et pendant la bouffée d’activité
Propriétés intrinsèques des
neurones respiratoires
bulbaires : patch-clamp in vivo
Les sous-types de NRB enregistrés en extracellulaire
Propriétés de réseau et propriétés intrinsèques
cohabitent dans le RRB de l ’adulte
Ilôt PBC…Ce n’est pas le cas dans les préparations in
vitro…nouveau-né !!!! Pacemakers?
Rythmicité continue en
présence de:
Strychnine et de
bicuculline
Pas besoins d’inhibitions
Réciproques !!!!
Centres respiratoires – Modèle
fonctionnel
• Modèle à prédominance bulbaire (GRD/GRV):
– Inhibitions réciproques; Adulte
• Centres respiratoires bulbaires = générateur essentiel
de rythmicité
– Propriétés intrinsèques : Pacemaker chez le nouveau-né
Comment passe-t-on de l’un à l’autre ????
Fin