L e P oin tsu r

Le Point sur
Le Point sur
Béthanéchol
BÉTHANÉCHOL
DANS LE TRAITEMENT DU REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN
DE L'ENFANT ET DU NOURRISSON
Aymeric Moty*, Bernard Sarrut*
et la participation du comité de rédaction
* SIMP : Service d’information médicopharmaceutique de la PCH AP-HP
Remerciements : C. Faure (Paris), G. Hazebroucq (Paris), P. Tounian (Paris)
Résumé
Le chlorure de béthanéchol est un produit ancien, utilisé chez l’adulte dans plusieurs indications urologiques et digestives.
En pédiatrie, il est utilisé pour le traitement du reflux gastro-œsophagien primaire (RGO) chez l’enfant et le nourrisson.
Aucune spécialité contenant du béthanéchol n’a d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France.
Le RGO est défini comme le passage involontaire d’une partie du contenu gastrique dans l’œsophage. Les RGO primaires
peuvent être classés en 2 catégories : le RGO non compliqué ayant pour seule manifestation des régurgitations, plus fréquentes en période post-prandiale, et le RGO dit compliqué car provoquant ou aggravant certaines affections (digestives,
oto-rhino-laryngées, broncho-pulmonaire, malaises graves du nourrisson et apnées).
Les méthodes d’exploration et de diagnostic du RGO ou de ses complications sont assez nombreuses, chacune ayant sa
spécificité, ses avantages et ses inconvénients : 1) la pH-métrie œsophagienne permet la mise en évidence d’un RGO acide
compliqué, non évident cliniquement ; 2) la fibroscopie œso-gastro-duodénale, examen de référence pour le diagnostic
d’œsophagite ; 3) l’examen radiologique ou technique du transit œso-gastro-duodénal (TOGD) permet de faire le bilan du
RGO avant la décision chirurgicale ; 4) la manométrie œsophagienne permet d’évaluer la motricité œsophagienne notamment du sphincter inférieur œsophagien ; 5) l’échographie permet la recherche d’anomalies anatomiques ; 6) la scintigraphie au technétium permet l’étude de la vidange gastrique. Seule la pH-métrie œsophagienne permet de poser le diagnostic du RGO.
Le but du traitement du RGO est de soulager les symptômes, de cicatriser les lésions éventuelles d’œsophagite et de prévenir les récidives et les complications. Selon l’ESPGAN (European Society of Paediatric Gastroenterology and
Nutrition), la prise en charge du RGO peut se faire en 5 phases : 1) rassurer les parents, administrer des médicaments épaississants ; 2) administrer des prokinétiques : cisapride (et si les symptômes persistent dompéridone, métoclopramide) ; 3)
en thérapie adjuvante aux phases 1 et 2 : position anti-Trendelenburg (décubitus ventral avec une inclinaison de 30°, tête
surélevée) ; 4) anti H2 (cimétidine, ranitidine) ou inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) ; 5) chirurgie. Certains
auteurs ont recours aux antiacides. Le béthanéchol qui peut être classé dans les prokinétiques n’est pas explicitement proposé dans le schéma proposé par l'ESPGAN. La place de la diététique reste discutée.
La Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (PCH - AGAM) fabrique un comprimé
dispersible à 1 mg de béthanéchol à usage pédiatrique. Il existe d’autres préparations hospitalières de béthanéchol.
Le béthanéchol est un parasympathomimétique direct, possédant des propriétés prokinétiques. Les données pharmacocinétiques sont quasiment inexistantes.
Les essais cliniques contrôlés sont rares. L’étude d’Euler montre une efficacité statistique sur le gain de poids à 6 semaines
grâce à la diminution du nombre de vomissements. L’étude de Levi ne trouve pas de différence significative sur les scores
cliniques et le nombre de reflux entre le groupe béthanéchol et le groupe MAALOX® (anti-acide). Quelques effets indésirables ont été retrouvés : étourdissement, maux de tête, augmentation des vomissements, douleurs de la poitrine, anorexie,
bronchoconstriction. Il semble nécessaire de disposer d’études cliniques complémentaires pour confirmer les résultats disponibles.
Sa prescription ne se conçoit qu’après échec des autres moyens médicaux et après étude de la pression du sphincter inférieur œsophagien par manométrie, son efficacité semblant en effet optimale en cas d’hypotonie sphinctérienne. Dans la
pratique, le béthanéchol est réservé aux RGO sévères de l’enfant et du nourrisson, le plus souvent après échec ou contreindication du traitement par le cisapride (toxicité cardiaque, nombreuses interactions médicamenteuses donnant lieu à des
torsades de pointes et à un allongement du QT) et après inefficacité constatée des mesures diététiques (laits épaissis) et
posturales.
Mots clés : béthanéchol, cisapride, enfant, nourrisson, pH-métrie, reflux gastroœsophagien,
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Le Point sur
Béthanéchol
INTRODUCTION
Chez l’enfant, en particulier le nourrisson, cette distinction
est particulièrement importante, tant est grande la fréquence du RGO (1 pour 500 naissances) (34).
La classification du RGO de l’enfant distingue les RGO dits
primaires des RGO secondaires. Ces derniers se manifestent par des vomissements récurrents au cours d’affections
très diverses (infections chroniques, insuffisances cardiaques, maladies métaboliques et neuro-musculaires, allergies alimentaires, erreurs diététiques...). Seuls sont traités
dans cet article les RGO primaires.
Le chlorure de béthanéchol est un produit ancien (brevet
US n° 2.322.375 - 1943), utilisé chez l’adulte dans plusieurs
indications urologiques et digestives.
Aucune spécialité contenant du béthanéchol n’a d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France.
À l’étranger, il n’a d’indication que chez l’adulte.
Son action parasympathomimétique spécifique en fait, par
ailleurs, un réactif pharmacologique.
La Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l’Assistance
Publique - Hôpitaux de Paris (PCH - AGAM de l’AP-HP)
a répondu en 1983 à une attente du milieu hospitalier : disposer d’une présentation de béthanéchol à usage pédiatrique pour le traitement du reflux gastro-œsophagien
(RGO) chez l’enfant et le nourrisson.
Une forme gélule, dosée à 0,5 mg et 1 mg, fut développée,
puis abandonnée.
En 1992, le statut du chlorure de béthanéchol est devenu
celui de préparation hospitalière.
Aujourd’hui, une forme comprimé dispersible à 1 mg est
fabriquée par la PCH - AGAM.
1.2. RGO primaires
Les RGO primaires peuvent être classés en 2 catégories :
* Le RGO non compliqué de l’enfant
Le RGO non compliqué de l’enfant a pour seule manifestation des régurgitations, plus fréquentes en période postprandiale.
Les régurgitations débutent le plus souvent avant l’âge de 3
mois. Elles sont décrites comme survenant sans effort ; leur
volume est en général faible ; leur fréquence peut aller jusqu’à 20 à 30 fois par jour, surtout chez le jeune nourrisson.
Elles ne s’accompagnent pas d’autres symptômes, et l’enfant a un développement staturo-pondéral normal.
L’évolution de ce RGO est en général favorable, les régurgitations disparaissant au cours du deuxième semestre de
vie, ou lors de l’acquisition de la marche (1).
PATHOLOGIE ET TRAITEMENT ACTUEL DU
RGO DE L’ENFANT ET DU NOURRISSON
* Le RGO compliqué de l’enfant
Symptomatologie et moyens d’exploration du
RGO chez l’enfant et le nourrisson
Le RGO est dit compliqué lorsqu’il est prouvé qu’il provoque ou aggrave certaines affections.
Ainsi, plusieurs manifestations peuvent être observées.
1. Symptomatologie du RGO
chez l’enfant et le nourrisson
— Reflux et manifestations digestives
1.1. Définitions
La présence en quantité anormale ou anormalement prolongée de liquide gastrique dans l’œsophage peut engendrer
une œsophagite dont les symptômes sont variables (1, 19).
Les symptômes évocateurs sont une hématémèse, des
pleurs persistant en cours de repas ou un refus réitéré du
biberon chez le nourrisson, une anorexie, une dysphagie,
une hypotrophie ou une diminution de la vitesse de la croissance staturo-pondérale, une anémie ferriprive après élimination des causes habituelles. L’enfant plus grand peut, de
plus, décrire des douleurs rétrosternales.
La sténose peptique de l’œsophage, expression d’un reflux
sévère méconnu, est devenue exceptionnelle en France
(14).
Le RGO est défini comme le passage involontaire d’une
partie du contenu gastrique dans l’œsophage.
La nature du contenu gastrique peut varier au cours du
temps et comprendre de la salive, des aliments ingérés, des
sécrétions gastriques, et en cas de reflux duodéno-gastrique,
des sécrétions pancréatiques ou biliaires. Il peut ainsi être
distingué des RGO acides et non acides (neutres ou alcalins).
Cette définition du RGO peut être source de confusion car
tout individu peut présenter des épisodes de RGO, particulièrement en période post-prandiale immédiate.
Il est donc nécessaire de différencier :
— Reflux et manifestations oto-rhino-laryngées
- le RGO non compliqué, dont la fréquence varie avec l’âge,
la position et l’activité,
La survenue de symptômes cliniques dans la sphère otorhino-laryngée est liée au passage de liquide gastrique acide
en amont de l’orifice œsophagien supérieur et à l’inonda-
- le RGO compliqué responsable de troubles digestifs ou
extra-digestifs (1).
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Béthanéchol
tion du carrefour pharyngé au cours des épisodes de reflux.
Les symptômes de cette inondation pharyngienne acide
sont des otites à répétition, des rhinopharyngites chroniques
et des atteintes chroniques du larynx ou des laryngites à
répétition (10, 14).
acide sur la muqueuse œsophagienne.
2. Moyens d’exploration du RGO
Les méthodes d’exploration et de diagnostic du RGO ou de
ses complications sont assez nombreuses, chacune ayant sa
spécificité, ses avantages et ses inconvénients.
Si les moyens d’exploration du RGO sont de plus en plus
élaborés et leur utilisation de plus en plus consensuelle, il
n’existe aucun critère diagnostique de RGO accepté par
tous les cliniciens.
— Reflux et manifestations broncho-pulmonaires
Le RGO peut aggraver des affections respiratoires chroniques telles que l’asthme, la dysplasie broncho-pulmonaire des nourrissons traités par ventilation assistée, la mucoviscidose ou la bronchite chronique. Il peut aussi provoquer
des toux spasmodiques, des bronchites obstructives et certains asthmes non allergiques (1, 14).
L’ANDEM a publié en 1995 des recommandations de pratique clinique (RPC) intitulées ‘‘Indications des explorations dans le diagnostic et le suivi du reflux gastro-œsophagien du nourrisson et de l’enfant’’(1).
— Reflux et malaises graves du nourrisson et apnées
Cliniquement, il peut être noté un malaise survenant après
un repas (parfois à distance, jusqu'à 2 heures), en pleine
journée, lors de la manipulation de l’enfant (changement des
couches) (19, 30). Un changement de couleur de la peau est
souvent observé, avec cyanose ou parfois, à l’inverse,
pâleur intense.
La physiopathologie de ces malaises est variable : tantôt il
s’agit de fausses routes avec inondations naso-pharyngotrachéales, tantôt le malaise survient secondairement à une
bradycardie réflexe ou à une apnée engendrée par le contact
2.1. pH-métrie œsophagienne (1, 34, 47, 50)
* Généralités
Ces 15 dernières années, le monitorage du pH œsophagien
des 24 heures est devenu la référence pour la documentation d’un RGO.
La pH-métrie œsophagienne est reconnue comme l’élément
le plus fiable du diagnostic positif et de la quantification d’un
RGO acide.
Figure 1 : structure de l’œsophage et de l’estomac
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Le Point sur
Béthanéchol
vent être les plus proches possibles des activités habituelles.
La survenue de toux, de pleurs, d’apnées, doit être précisée.
Au niveau européen, un important effort de standardisation
des méthodes de mesure et d’interprétation des résultats a
permis d’uniformiser les pratiques et d’améliorer ainsi la
reproductibilité de la pH-métrie œsophagienne (50).
— Le compte rendu de l’examen doit comporter :
- le tracé de l’enregistrement du pH,
- une interprétation quantitative, comportant au minimum
l’index de reflux, défini comme le pourcentage de temps où
le pH œsophagien est inférieur à 4 ; cet index est interprété
en fonction de normes ; cependant, entre l’absence de RGO
acide et l’existence d’un RGO acide certain, il subsiste une
zone d’incertitude diagnostique,
* Principe
La pH-métrie œsophagienne repose sur la mesure, par
sonde dans le bas de l’œsophage, des variations du pH, 2 à
3 cm au dessus du cardia ou 3 à 5 cm au-dessus du sphincter inférieur de l’œsophage (SIO).
- une interprétation qualitative du tracé, prenant en compte
la concordance d’évènements relatés en cours d’examen et
la survenue d’épisodes de RGO acides.
* Inconvénient et limites
— Inconvénient
Remarque : il n’existe pas de consensus sur l’intérêt de
nombreux index proposés dans la littérature, par exemple :
nombre d’épisodes de pH < 4 d’une durée supérieure à 5
minutes, durée du plus long épisode de pH < 4, aire sous la
courbe sous le seuil de pH 4.
La pH-métrie œsophagienne nécessite un enregistrement
prolongé pour éliminer les faux positifs et les faux négatifs.
— Limites
- La pH-métrie œsophagienne ne décèle que l’acidité sans
préjuger des conséquences sur la muqueuse œsophagienne.
* Indications de la pH-métrie œsophagienne
- Elle n’est pas adaptée pour détecter et quantifier les reflux
alcalins en raison de la faible variation de pH et peut se
montrer normale chez un nourrisson régurgiteur en cas
d’achlorhydrie ou de reflux duodéno-gastrique de bile.
L’enregistrement continu de longue durée (supérieure à 18
heures) du pH œsophagien est la méthode diagnostique de
référence du RGO acide.
La reproductibilité des résultats de cet examen est néanmoins imparfaite.
* Domaines d’application
La pH-métrie œsophagienne est indiquée :
— Couplée à un enregistrement cardio-respiro-graphique et
à un EEG si nécessaire, la pH-métrie œsophagienne de
longue durée permet d’apprécier la responsabilité du RGO
dans la survenue de malaises graves chez le nourrisson.
- pour prouver l’existence d’un RGO acide compliqué, non
évident cliniquement,
- pour prouver la responsabilité d’un RGO acide dans le
déclenchement de manifestations extra-digestives telles que :
apnée, bradycardie, malaise grave du nourrisson, bronchospasme, en démontrant une relation temporelle entre le RGO
et ces manifestations.
— L’enregistrement simultané du pH gastrique et œsophagien (pH-métrie bicanal) permet de distinguer le pH gastrique et du pH œsophagien. Cette technique pourrait améliorer ainsi la fiabilité de l’examen, en particulier chez le
nourrisson. Il reste cependant nécessaire d’en établir les
valeurs normales chez l’enfant sain. Elle permet de plus de
ne pas méconnaître les reflux duodéno-gastriques.
* Non-indications de la pH-métrie œsophagienne
— L’enregistrement du pH œsophagien n’est pas indiqué en
cas de RGO non compliqué de l’enfant, et en cas de RGO
compliqué cliniquement évident (régurgitations et/ou
vomissements fréquents) dont les complications peuvent à
l’évidence lui être attribuées (exemple de l’œsophagite).
— L’enregistrement simultané de pH à la partie basse et
haute de l’œsophage pourrait s’avérer d’un grand intérêt au
cours des manifestations respiratoires et ORL récidivantes
du RGO (10).
— Il n’est pas indiqué de contrôler par une pH-métrie œsophagienne un RGO qui répond au traitement médical ou qui
a guéri spontanément après l’âge de la marche.
* Recommandations techniques
Les RPC ont particulièrement détaillé la pH-métrie dans la
rubrique des principaux examens complémentaires.
— La durée des examens est, si possible, de 24 heures, et
dans tous les cas supérieure à 18 heures.
2.2. Fibroscopie œso-gastro-duodénale (1, 22, 36)
* Domaines d’application
— Le recueil des circonstances de l’examen comporte la
mention des heures et de la nature des repas (alimentation
habituelle), des traitements administrés, des changements
de position et la description des activités de l’enfant qui doiDossier 2000, XXI, 1
— La fibroscopie œso-gastro-duodénale permet d’analyser
la morphologie œsophago-gastrique et d’apprécier parfaitement la souffrance de la muqueuse pouvant montrer une
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Le Point sur
Béthanéchol
œsophagite.
— La fibroscopie œso-gastro-duodénale permet aussi de :
TOGD, ce qui peut s’avérer pénible pour lui.
Les manoeuvres nécessaires de provocation du RGO - compression abdominale, position de Trendelenburg ou épreuve
de siphonnage - ne sont pas recommandées chez l’enfant.
- rechercher une béance du cardia et une malposition,
- détecter des maladies inflammatoires de l’estomac ou du
duodénum qui peuvent contribuer aux vomissements ou
aux reflux,
* Indications du TOGD
Le TOGD constitue un examen important pour le bilan du
RGO avant la décision chirurgicale.
- diagnostiquer précocement une sténose du pylore.
La pratique des biopsies améliore la sensibilité de l’examen
endoscopique.
Cet examen peut être indiqué pour rechercher des troubles
de déglutition par le radio-cinéma, ou éliminer des anomalies anatomiques en cas de RGO résistant au traitement,
persistant au-delà de l’âge de la marche, ou faisant envisager une intervention chirurgicale antireflux.
* Recommandations techniques
Selon les RPC, la fibroscopie doit être œso-gastro-duodénale, réalisée avec un matériel adapté à la taille de l’enfant,
et en milieu pédiatrique chez le nourrisson.
Son intérêt doit être comparé à celui de l’échographie, en
fonction de l’expérience du radiologue.
* Indications de la fibroscopie
* Non-indications du TOGD
- La fibroscopie œsophagienne est l’examen de référence
pour le diagnostic d’œsophagite. Elle ne montre pas le
RGO.
Selon les RPC, le TOGD n’est pas indiqué pour poser le
diagnostic du RGO.
Le taux de faux positifs atteint 35 %, et le taux de faux
négatifs 14 %.
- Toute suspicion d’œsophagite doit faire pratiquer une
fibroscopie chez un enfant suspect ou atteint d’un RGO.
2.4. Manométrie œsophagienne (1, 26)
- Une œsophagite ulcérée nécessite un contrôle endoscopique après traitement médical.
* Principe
- Les indications des biopsies œsophagiennes, pour le diagnostic des formes mineures d’œsophagite ou la classification histologique du stade de l’œsophagite, restent discutées.
La technique de manométrie œsophagienne repose sur la
mesure simultanée en divers points de l’œsophage, dont le
sphincter inférieur œsophagien, de la pression intra-œsophagienne ; cette pression varie avec les mouvements de la
paroi.
La manométrie, couplée à une électromyographie de la
déglutition, permet de différencier :
2.3. Examen radiologique (1, 26, 36)
L’examen radiologique, également appelé technique du
transit œso-gastro-duodénal (TOGD), est le doyen d’âge
des moyens d’exploration du RGO.
- les ondes propagées induites (ondes primaires),
- les ondes secondaires succédant à des stimuli au niveau du
corps œsophagien,
* Domaines d’application
— Le TOGD analyse finement la morphologie de l’œsophage et de l’estomac, montrant une éventuelle hernie hiatale.
Il peut montrer, au niveau œsophagien, les conséquences
d’un RGO comme la sténose peptique ; c’est alors un examen permettant d’apprécier l’étendue et la topographie de
cette sténose.
- les ondes tertiaires incoordonnées témoignant d’une souffrance œsophagienne.
* Domaines d’application
3 zones doivent être explorées.
— Le sphincter inférieur œsophagien afin d’étudier une
éventuelle malposition, une hauteur insuffisante, une hypotonie ou des dysfonctionnements.
Une hypotonie importante du sphincter inférieur œsophagien est rare et n’est à l’origine que de 10 à 15 % des RGO
du nourrisson (22).
Cette anomalie n’est pas uniquement en rapport avec une
malposition sphinctérienne.
— Le TOGD présente aussi l’intérêt majeur d’analyser la
vidange gastrique et le cadre duodénal, en recherchant un
obstacle fonctionnel et/ou anatomique associé : une malposition cardio-tubérositaire, une sténose du pylore et une
malrotation intestinale.
* Inconvénients
Le petit nourrisson doit être attaché et manipulé dans différentes positions pendant une vingtaine de minutes lors du
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Le Point sur
Béthanéchol
Chez certains patients le dysfonctionnement du sphincter
inférieur œsophagien est caractérisé par la survenue de
relaxations inappropriées itératives du sphincter inférieur
œsophagien, indépendantes de la déglutition et corrélées au
reflux observé en pH-métrie, alors que le fonctionnement
du sphincter inférieur œsophagien peut être normal entre
ces relaxations.
Les essais cliniques évaluant des médicaments dans le traitement du RGO utilisent fréquemment cette technique.
2.5. Échographie (1)
Selon les RPC, l’intérêt de l’échographie reste à évaluer.
L’échographie n’est pas indiquée pour poser le diagnostic
de RGO.
Dans des cas de RGO du nourrisson associé à des malaises
graves, il a été observé une alternance de dysfonctionnements du sphincter inférieur œsophagien à type de relaxations itératives et d’achalasie partielle à la déglutition.
La réalisation et l’interprétation de cet examen nécessitent
un opérateur entraîné.
L’échographie permet de faire le diagnostic d’anomalies
anatomiques (malposition cardio-tubérositaire, sténose du
pylore).
— La motricité du corps de l’œsophage
La présence d’ondes tertiaires peu fréquentes est bien corrélée à la souffrance œsophagienne et à l’œsophagite endoscopique et/ou histologique, et peut être responsable d’un
allongement de la clairance acide œsophagienne.
2.6. Scintigraphie au technétium (1, 26)
* Inconvénients et limites
- Le sphincter supérieur de l’œsophage
Son tonus peut être modifié dans le reflux pathologique soit
dans le sens d’une élévation par mécanisme réflexe de protection, soit dans le sens d’une baisse ce qui est bien corrélé avec les broncho-pneumopathies récidivantes du RGO. Il
peut exister une association au RGO d’un asynchronisme
pharyngo-sphinctérien qui aggrave encore le risque respiratoire par la survenue possible d’apnées.
La scintigraphie au technétium a l’inconvénient d’être coûteuse et astreignante et n’est donc pas effectuée en routine
La scintigraphie n’est pas indiquée pour poser le diagnostic
de RGO.
* Indications de la scintigraphie
Selon les RPC, la scintigraphie n’est pas un examen de première intention.
* Indications de la manométrie œsophagienne
La scintigraphie peut permettre le diagnostic d’inhalation
pulmonaire post-prandiale.
Elle permet également une étude de la vidange gastrique.
La scintigraphie peut être utilisée chez les enfants qui vont
être opérés, afin de savoir s’il est nécessaire, en plus de la
fundoplication (cf traitement chirurgical), de faciliter la
vidange gastrique par un procédé chirurgical adéquat.
Les indications de la manométrie œsophagienne résident
dans la recherche d’anomalies, rares, de la motricité œsophagienne, telles que l’achalasie et les dyskinésies, responsables de RGO secondaires.
Dans les formes les plus sévères, la manométrie permet de
faire l’analyse de la motricité du corps de l’œsophage et du
sphincter inférieur œsophagien et constitue une aide précieuse lors du choix thérapeutique des reflux de longue
durée.
3. Arbre décisionnel d’exploration d’un RGO
chez l’enfant et le nourrisson
* Non indications de la manométrie œsophagienne
Un groupe de travail européen dans le cadre de l’ESPGAN
(European Society of Paediatric Gastroenterology and
Nutrition), sur le RGO, chez le nourrisson et l’enfant a émis
des recommandations sur le diagnostic (45) et le traitement
du RGO (48, 49).
D’après les RPC, la manométrie œsophagienne ne permet
pas le diagnostic de RGO.
La manométrie œsophagienne n’est jamais un examen de
première intention.
La figure 2 regroupe les résultats de ce groupe de travail et
ceux des RPC établis par l’ANDEM (1).
* En pratique, cette technique est proposée :
- en cas de malaise, pour la recherche de signes d’immaturité du système nerveux entérique,
- en cas de résistance au traitement médical et dans le bilan
préopératoire, pour la recherche de la motricité (achalasie...) (20).
Dossier 2000, XXI, 1
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Le Point sur
Béthanéchol
RGO
RGO compliqué
RGO compliqué
œsophagite suspectée
régurgitation persistante
Pas d’examens
complémentaires
Interrogatoire
Fibroscopie
Traitement
(épaississant des laits
± prokinétiques)
Forme atypique
(uniquement forme
extradigestive.
Exemple : maladie
respiratoire chronique,
malaise grave...)
pH-métrie
œsophagienne
de longue durée
Traitement
(épaississant des laits
± prokinétiques)
Traitement
(épaississant des laits
± prokinétiques)
+ traitement positionnel
+ antihistaminiques H2
+ inhibiteurs pompe à
protons
Investigation complète
si persistance des
symptômes
si les symptômes persistent ou si une œsophagite est suspectée
Figure 2 : Arbre décisionnel du traitement du RGO chez l’enfant
Traitements disponibles et stratégie
thérapeutique du RGO de l’enfant et du nourrisson
Le but du traitement du RGO est de soulager les symptômes, de cicatriser les lésions éventuelles d’œsophagite et
de prévenir les récidives et les complications.
Il est important de contrôler la maladie à court terme mais
aussi à long terme, ce qui peut, chez certains enfants, nécessiter un traitement médicamenteux d’entretien ou une intervention chirurgicale.
L’ESPGAN a mis au point des recommandations sur le traitement de cette maladie (47, 48, 49, 50).
Dans le cadre de la stratégie thérapeutique du RGO, il a
proposé en 1993 une classification (45) qui a été revue et
modifiée en 1995 (48, 49) (cf Tableau I).
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10
Tableau I : Classification ESPGAN 1995
Phase 1
A - Rassurer les parents
B - Médicaments épaississants
Phase 2
Prokinétiques : cisapride
Si les symptômes persistent :
dompéridone, métoclopramide
Phase 3
Thérapie adjuvante aux phases 1 et 2 :
Position anti-Trendelenburg : position
décubitus ventrale avec une inclinaison de
30° (tête surélevée)
Phase 4
A - AntihistaminiquesH2 : cimétidine,
ranitidine ...
B - Inhibiteurs de la pompe à protons :
oméprazole
Phase 5
Chirurgie
Le Point sur
Béthanéchol
Le béthanéchol qui peut être classé dans les prokinétiques
n’est pas explicitement proposé dans le schéma proposé par
l'ESPGAN. Seules les spécialités suivantes ont une AMM
dans l’indication de reflux gastro-œsophagien ou d’œsophagite par RGO avec posologie pédiatrique :
- montmorillonite : BEDELIX®,
sphincter inférieur œsophagien,
- d’une augmentation de la toux (démontrée chez le nourrisson),
- d’une clairance œsophagienne des aliments épaissis éventuellement plus basse (47, 48, 49).
1.4. Indications
- diméticone, gomme de caroube : POLYSILANE JOULLIÉ®,
- alginate de sodium, bicarbonate de sodium :
nourrisson,
GAVISCON®
- cisapride : PREPULSID®,
- dompéridone : PÉRIDYS®,
- cimétidine : TAGAMET®, STOMEDINE®, CIMETIDINE G
GAM®, CIMETIDINE GER, CIMETIDINE GNR®, CIMETIDINE
MERCK®, CIMETIDINE RATIOPHARM®, CIMETIDINE RPG®,
- oméprazole : MOPRAL®, ZOLTUM®.
1. Médicaments épaississants - Phase 1
(36, 48, 49, 50)
L’augmentation de la viscosité des aliments ou des laits par
des agents épaississants a pour but de réduire le nombre
d’épisodes de reflux ; cependant, des études pH-métriques
et scintigraphiques ont montré qu’un tel effet n’est pas prédictible.
L’épaississement des aliments n’est pas recommandé dans
le RGO compliqué d’une œsophagite. D’ailleurs, dès 1987,
des articles ont mentionné l’existence d’effets négatifs des
épaississants sur les symptômes de la toux et de l’œsophagite (36).
1.5. Tolérance
1.1. Principe
Les épaississants sont en général bien tolérés malgré la possible survenue de douleurs abdominales.
Pour épaissir les laits, il y a 2 possibilités :
Les cas de constipation avec GÉLOPECTOSE® et de diarrhée
avec GUMLIK® sont assez fréquents (17).
- soit ajouter des médicaments épaississants tels que GÉLOPECTOSE® (à base de dextrine maltose) ou GUMLIK® (à base
de mucilage),
- soit employer des laits épaissis (contenant comme agent
épaississant de l’amidon de riz ou de maïs, ou de la caroube) tels que : ALMA AR®, ENFAMIL AR®, GALLIA AR®, GUIGOZ CONFORT®, MILUMEL AR®, MODILAC AR®, NIDAL AR®,
NUTRILON AR®.
1.2. Efficacité clinique
Les laits épaissis diminuent les régurgitations chez le nourrisson et améliorent le sommeil.
L’épaississement des aliments semble donc une approche
intéressante, permettant de diminuer les symptômes de
régurgitations et de vomissements.
1.3. Limites de la méthode
Pour un certain nombre de patients, la diminution du
nombre de reflux s’accompagne :
- d’une durée des épisodes de RGO plus prolongée, identifiée en pH-métrie par un temps passé à pH inférieur à 4 plus
important, la durée du plus long reflux étant augmentée de
façon significative ou restant inchangée ; ces résultats sont
en accord avec des données récentes montrant que l’augmentation du volume de nourriture et de son osmolalité
augmente le taux de relaxation transitoire du sphincter inférieur œsophagien et entraîne une chute de la pression du
Dossier 2000, XXI, 1
11
L’utilisation prolongée de GÉLOPECTOSE® peut entraîner des
lithiases rénales du fait de la présence de silice dans la préparation (17).
Les complications sévères sont rares. Des cas d’obstruction
intestinale aiguë chez des petits nourrissons ont été rapportés.
1.6. Conseils diététiques
Une réévaluation clinique de la littérature effectuée en 1995
(47, 48) signale que les mesures diététiques supplémentaires à titre de fragmentation des repas plus petits, peu gras,
avec des formules riches en hydrates de carbone ne font pas
partie du traitement du RGO.
Cependant, les conseils diététiques vis-à-vis des enfants
plus âgés, bien que théoriques, restent d’actualité (40).
— L’enfant doit éviter de prendre un repas trop gras. Il doit
éviter le chocolat, la menthe, le café, le thé, la cola et autres
boissons très riches en glucides, les aliments épicés, les aliments ou boissons glacés. Il ne doit pas être exposé à un
environnement tabagique.
— Les repas tardifs le soir sont à éviter de même que les
prises d’aliments entre les repas.
— Les enfants obèses doivent perdre du poids. Cependant,
alors que la perte de poids chez l’adulte est une composante du traitement du reflux, elle ne l’est pas chez l’enfant non
Le Point sur
Béthanéchol
obèse.
1.7. Autres recommandations
— Les enfants doivent éviter de porter des vêtements trop
serrés.
— Les médicaments diminuant la pression du SIO doivent
être évités, quand cela est possible, tels les xanthines et
leurs dérivés (ex. : la théophylline), les médicaments anticholinergiques, les inhibiteurs calciques, les dérivés nitrés,
les bêta-bloquants, le diazépam...
de déficits neurologiques.
Plusieurs observations chez le nourrisson et l’adulte ont
montré que le cisapride pouvait permettre la disparition de
l’œsophagite associée au RGO.
Neuf essais cliniques randomisés en double aveugle, menés
chez l’enfant montrent l’efficacité du cisapride aussi bien
au niveau des paramètres du RGO que des symptômes.
* Posologie
— Enfants de moins de 25 kg : 0,2 mg/kg 3 ou 4 fois par
jour, au moins 15 minutes avant les repas, et au moment du
coucher si la 4ème prise est nécessaire, sans dépasser 0,8
mg/kg/j.
2. Agents prokinétiques - Phase 2
2.1. Cisapride (46, 47, 48)
Le cisapride (PREPULSID®) est un dérivé benzamide, proche
chimiquement du métoclopramide.
— Enfants de plus de 25 kg : 5 mg, 3 ou 4 fois par jour, au
moins 15 minutes avant les repas, et au moment du coucher
si la quatrième prise est nécessaire, sans dépasser 20 mg/j.
* Propriétés pharmacologiques
* Effets indésirables/Contre-indications/Précautions
d’emploi/Interactions médicamenteuses
Le cisapride stimule la libération d’acétylcholine au niveau
des plexus mésentériques, ce qui augmente la motilité gastro intestinale et améliore la coordination antroduodénale.
Il agit principalement comme agoniste des récepteurs 5HT4
et comme antagoniste des récepteurs 5HT3 de la sérotonine
(21).
Suite à une enquête nationale de pharmacovigilance, les
contre-indications, les précautions d’emploi, les interactions médicamenteuses et la posologie du cisapride ont été
réévaluées et modifiées en 1997.
Le cisapride, contrairement au métoclopramide et à la dompéridone, est pratiquement dépourvu d’effets centraux et/ou
dopaminergiques (21).
* Forme pharmaceutique utilisée
La forme pharmaceutique du cisapride utilisée chez le nourrisson et chez l’enfant est la suspension buvable.
* Efficacité clinique
Chez le nourrisson, le cisapride a cliniquement démontré
une diminution du nombre de régurgitations, une amélioration des régurgitations, de la vidange gastrique, des
variables pH-métriques œsophagiennes du RGO, et une
augmentation de l’amplitude et de la durée des contractions
œsophagiennes.
L’amélioration des paramètres pH-métriques a été démontrée à différentes périodes de la journée (période totale, nuit,
éveillé, endormi…) et dans différentes positions (assis,
allongé sur le dos et sur le ventre).
Il est possible que le cisapride soit moins efficace dans le
traitement du reflux postprandial.
Le cisapride augmente la pression du SIO, mais cet effet
n’est pas observé chez les nourrissons ayant une œsophagite avec une pression du SIO normale.
L’effet du cisapride est plus faible chez les enfants atteints
Dossier 2000, XXI, 1
12
La toxicité du cisapride est dominée par ses effets indésirables cardiovasculaires (torsades de pointes et allongement
du QT) qui limitent fortement ses possibilités d’association
avec d’autres médicaments (risques de potentialisation des
effets toxiques au niveau cardiaque) (2, 5, 6, 32, 46).
Entre 1987 et 1992, 8 observations de tachycardies ou de
palpitations de patients traités par du cisapride ont été rapportées.
En 1995 et en 1996, puis en été 1999, la FDA rapporte des
observations d’allongement du QT, d’arythmies ventriculaires et de torsades de pointes chez des patients traités par
le cisapride. Ces patients recevaient d’autres traitements
inhibant le cytochrome P 450-3A4 pouvant entraîner une
accumulation du cisapride. Plusieurs observations du même
type ont été mises en évidence chez le nourrisson et l’enfant (6,
42).
Une étude prospective américaine en aveugle confirme le
risque d’arythmie associé à la prise du cisapride chez 35
enfants atteints de RGO, complications particulièrement
fréquentes (31 % des enfants) dans cette étude (4).
Le bulletin du 21 septembre 1998 (2) du Committee on
Safety of Medicines (CSM) britannique fait mention des
risques de mort subite du nourrisson, d’arythmies et de prolongations de l’intervalle QT.
Aussi, le CSM conclut que, compte tenu du caractère
imprévisible de la pharmacocinétique du cisapride chez le
nouveau-né prématuré, il est contre-indiqué de l’utiliser au
cours du premier trimestre de la vie.
Voir également le tableau V, page 24.
Le Point sur
Béthanéchol
* Conclusion
Au vu des données concernant la tolérance cardiaque, il
semble peu recommandé de prescrire le cisapride chez le
jeune enfant, bien qu’en pratique il soit le plus souvent utilisé en première intention.
Lorsque les symptômes du RGO sont résistants au cisapride ou qu’il y a une contre -indication, la dompéridone ou le
métoclopramide peuvent être utilisés.
nouveau né y étant particulièrement sensibles) et des effets
endocriniens, ainsi que des effets cardio-vasculaires (2).
2.3. Dompéridone
* Propriétés pharmacologiques
Le dompéridone est une benzimidazole, proche chimiquement des neuroleptiques du groupe des butyrophénones
(chef de file : halopéridol).
Il bloque les récepteurs dopaminergiques D2.
Le passage au niveau du système nerveux central est moins
important qu’avec le métoclopramide, mais il existe.
2.2. Métoclopramide
* Forme pharmaceutique utilisée
* Propriétés pharmacologiques
Le métoclopramide est un benzamide substitué du groupe
du sulpiride.
Il s’agit d’un neuroleptique antagoniste des récepteurs
dopaminergiques, ce qui participe à un grand nombre de ses
effets indésirables.
Il possède aussi des propriétés cholinomimétiques entraînant l’augmentation de la libération d’acétylcholine, en particulier au niveau digestif.
* Forme pharmaceutique utilisée
La forme pharmaceutique la plus utilisée en France chez
l'enfant et le nourrisson est la solution buvable en gouttes
(PRIMPÉRAN®).
Remarque : cette forme contient des sulfites et est donc
contre-indiquée en cas d’allergie à ceux-ci.
* Efficacité clinique
Les données cliniques concernant l’efficacité du métoclopramide chez le nourrisson dans le traitement du RGO sont
contradictoires (26, 48, 49) ; les résultats positifs ne sont
observés que lors d’administration IV (48).
Les études randomisées en double aveugle du métoclopramide versus placebo per os , sont peu nombreuses (4 retrouvées dans la littérature) ; elles ne prouvent pas une efficacité supérieure du métoclopramide sur le placebo (38).
Des aggravations de symptômes du RGO ont même été rapportées (48, 49).
* Posologie
Nourrissons et enfants : 0,1 mg/kg 3 à 4 fois par jour, par
voie orale, intramusculaire ou intraveineuse, 10 à 30
minutes avant chaque repas et au moment du coucher.
Le dompéridone est utilisé sous forme de solution buvable
chez l’enfant et le nourrisson.
* Efficacité clinique
Les études cliniques démontrant l’efficacité du dompéridone dans l’amélioration du RGO chez le nourrisson sont peu
nombreuses.
La plupart ont été réalisées chez des enfants plus âgés, l’investigation portant sur l’efficacité de l’administration
conjointe du dompéridone avec d’autres agents antireflux
(anti-acides, GAVISCON® ...) (48).
Trois essais cliniques randomisés en double aveugle, dompéridone versus placebo, montrent une efficacité de la dompéridone sur les signes cliniques (pour 2 d’entre eux) mais
pas sur les paramètres pH-métriques et scintigraphiques du
RGO ni ceux de la vidange gastrique (une seule étude
l’ayant évaluée) (48).
* Posologie
La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 0,6 mg/kg,
4 fois par jour, 30 minutes avant chaque repas et au moment
du coucher (12).
* Effets indésirables
Il a été rapporté avec le dompéridone des effets neurologiques (moindres qu’avec le métoclopramide), des effets
endocriniens et cardio-vasculaires (suite à la survenue de
torsades de pointe avec la forme injectable IV, forme injectable qui a été retirée du marché) (6).
3. Traitement postural - Phase 3
Il est recommandé de ne pas dépasser 0,75 mg/kg/j (33).
3.1. Choix de la position
* Effets indésirables
En dépit des effets positifs de la gravité, la position assise
entraîne plus d’épisodes de reflux - épisodes qui sont de
plus importants - que la position simple en décubitus ventral et la position proclive à 30°, que le nourrisson soit
endormi ou éveillé. Ceci s’explique l’augmentation de la
L’emploi du métoclopramide peut être limité par des effets
neurologiques, une méthémoglobinémie (le prématuré et le
Dossier 2000, XXI, 1
13
Le Point sur
Béthanéchol
pression intra-abdominale et intragastrique qui résulte de la
position assise.
Par rapport à la position en décubitus ventral, la position
assise est associée à un temps de sommeil moindre et à une
durée de cris plus grande.
La position assise n’est donc pas recommandée chez les
nourrissons (48, 49).
Les positions couchées sur le dos et couchées sur les côtés
ont des résultats intermédiaires sur les mesures pHmétriques du RGO mais ne semblent pas avoir de conséquences sur les symptômes du RGO.
Les antiacides forment une classe hétéroclite d’associations
de différents sels.
Les antiacides sont des substances inorganiques capables
d’élever le pH gastrique en limitant par différents mécanismes l’acidité gastrique.
Ils réduisent ainsi la toxicité du contenu du RGO sur l’œsophage.
3.2. Position proclive ventrale à 30°
Les produits les plus utilisés en France sont le bicarbonate de
sodium, le carbonate de calcium, les médicaments à base de
magnésium (hydroxyde, oxyde, trisilicate, carbonate), ceux à
base d’aluminium (hydroxyde, glycinate, phosphate).
Il a été prouvé que la position proclive ventrale à 30° avec
une inclinaison de 30°, tête surélevée (dite aussi position
décubitus ventral anti-Trendelenburg) est plus efficace sur
l’incidence du RGO que la position debout, en décubitus
dorsal ou la position couchée latérale.
L’application de cette position n’est pas facile chez le nourrisson et l’enfant car elle est compliquée à mettre en place
correctement et est inconfortable, les sujets devant être
maintenus sur leurs lits pour éviter qu’ils ne glissent en raison de l’importance de l’angle à respecter.
Cette position réduit la pression abdominale, élève la jonction gastro-œsophagienne et augmente l’effet de la gravité.
Une étude a montré que les variables du RGO ont été normalisées chez 25 % des nourrissons, en utilisant cette position. Si le traitement postural en position proclive ventrale
à 30 ° a été préconisé en première intention il y a quelques
années (47), il est maintenant utilisé en troisième intention
(48, 49) car les connaissances épidémiologiques actuelles
ont établi une relation entre la mort subite du nourrisson et
la position de couchage (18).
Donc, bien qu’efficace dans le traitement du RGO, il est
peu envisageable de préconiser cette position en première
intention pour des enfants malades, sachant qu’elle est
contre- indiquée, par les autorités sanitaires, chez l’enfant
sain (47).
Les autorités sanitaires ont mené de nombreuses campagnes
pour mettre en garde le grand public vis à vis de cette position.
Ils sont difficiles à classer.
Il s’agit pour la plupart d’associations d’antiacides proprement dits ayant un pouvoir tampon, de substances neutres
adsorbantes de protons, de films protecteurs et/ou de pansements gastriques inertes.
* Formes pharmaceutiques utilisées
Les formes utilisées chez l’enfant sont :
— les suspensions buvables :
- avec sucre :
. hydroxyde d’aluminium et hydroxyde de magnésium
(MAALOX®)
. alginate de sodium + bicarbonate de sodium (GAVISCON®
nourrisson)
- sans sucre : phosphate d’aluminium(PHOSPHALUGEL®)
— les granulés : diméticone, et gomme de caroube (POLYSILANE JOULLIÉ® nourrisson).
* Efficacité clinique
— Les études cliniques concernant les antiacides chez le
nourrisson sont limitées et peu probantes (48, 49).
Aussi, l’ESPGAN en 1995 a préféré ne pas les inclure dans
la stratégie thérapeutique alors qu’elle les avait retenus en
1993.
En revanche, les fiches de transparence d’octobre 1996 (3)
placent les alginates et les antiacides en première intention
du traitement médical du RGO de l’enfant et du nourrisson.
Ainsi le positionnement ventral dans le RGO du nourrisson
doit être considéré actuellement comme une thérapeutique
à part entière, mais en 3ème intention, comme adjuvant à la
thérapie, chez les patients ne répondant pas aux premières
phases du traitement (49, 50). Il ne doit être proposé que
dans les circonstances où le bénéfice attendu est supérieur
au risque induit (18).
— Le GAVISCON® a une AMM chez l’enfant et le nourrisson dans le traitement symptomatique du RGO.
4. Antiacides (47, 48, 49)
La posologie en alginate est de 50 à 100 mg/kg/j.
Les alginates peuvent être considérés comme une classe
séparée des antiacides.
Ils agissent en constituant une couche de gel neutre, comprenant du gaz carbonique, qui flotte à la surface du conte-
4.1. Généralités
Dossier 2000, XXI, 1
Bien que les préparations à base d’alginates aient donné des
résultats positifs, des études récentes n’ont pas retrouvé
d’effets positifs vis à vis des symptômes cliniques et des
paramètres mesurés par la pH-métrie (47).
14
Le Point sur
Béthanéchol
nu stomacal.
4.2. Effets indésirables
Les effets indésirables rencontrés avec les antiacides en
général (6), sont :
- une hypermagnésémie (pour ceux qui contiennent du
magnésium),
- des effets rebonds acides avec les carbonates de calcium,
- une hyperphosphatémie (pour ceux qui possèdent du
phosphate),
- des diarrhées pour les préparations contenant des sels de
magnésium,
- une absorption trop importante d’aluminium (pour ceux
qui en possèdent) qui peut être néfaste pour le nouveau-né,
le nourrisson ou l’enfant en raison du risque d’occlusions
gastro-intestinales par formation de bézoard (également
rapportée avec l’utilisation d’alginates),
- une augmentation d’absorption de sodium qui peut être
néfaste surtout pour les prématurés (6).
6. Antihistaminiques H2 et inhibiteurs
de la pompe à protons - Phase 4
6.1. AntiH2 - Phase 4 A (48, 49)
* Généralités
Les antihistaminiques H2 constituent une famille homogène
d’analogues structuraux de l’histamine. Ce sont des inhibiteurs puissants de la sécrétion acide au niveau des cellules
pariétales.
Les antihistaminiques H2 n’ont aucun effet sur le SIO et la
motricité du corps œsophagien.
— Efficacité clinique
L’efficacité de ces médicaments ne peut pas être évaluée
par le monitorage du pH œsophagien car ils inhibent la
sécrétion acide de l’estomac ; cependant, l’endoscopie peut
renseigner sur l’amélioration de l’œsophagite obtenue (47).
De hautes doses de ranitidine apparaissent comparables à
l’effet de l’oméprazole sur la cicatrisation de l’œsophagite
chez le nourrisson due au RGO.
4.3. Interactions médicamenteuses
Les antiacides présentent un risque élevé d’interactions
médicamenteuses par formation de sels hydrosolubles, rarement par complexation, par modification du pH gastrique
ou de la vidange gastrique.
Il est donc nécessaire de les administrer en dehors d’une
autre prise médicamenteuse.
Les antihistaminiques H2 ont l’inconvénient de provoquer
des rebonds nocturnes de sécrétion acide.
Ils sont efficaces dans le traitement des œsophagites sévères
par RGO chez la plupart des enfants.
— Effets indésirables
5. Le sucralfate
Le sucralfate est un médicament utilisé comme antiulcéreux
chez l’adulte.
Il agit localement en formant un gel visqueux adhérant aux
ulcérations qu’il protège. Ce gel forme une barrière physique qui s’oppose au contact de la zone ulcérée avec le
contenu de l’estomac.
Le sucralfate - comparé à la cimétidine dans les œsophagites dues à un RGO - a montré une efficacité comparable
bien que la cicatrisation de l’œsophagite observée par l’endoscopie soit moins prononcée (48).
Les effets indésirables du sucralfate sont essentiellement
une constipation, une formation de bézoard ayant donné
lieu à des cas d’obstructions intestinales chez le nouveau né
et chez l’enfant (6).
L’EPSGAN en 1993 a mis en garde contre l’utilisation du
sucralfate chez le prématuré (47).
Dossier 2000, XXI, 1
15
Les antihistaminiques H2 présentent des effets neuropsychiques, cardiaques, hépatiques et hématologiques nécessitant un suivi de traitement (6).
* Cimétidine
— La cimétidine (TAGAMET®, STOMEDINE®, CIMETIDINE G
GAM®, CIMETIDINE GER, CIMETIDINE GNR®, CIMETIDINE
MERCK®, CIMETIDINE RATIOPHARM®, CIMETIDINE RPG®) est
le seul anti H2 à posséder une AMM en pédiatrie dans l’œsophagite associée au RGO et dans l’ulcère gastroduodénal.
— La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 20 à 40
mg/kg/j per os en 3 ou 4 prises pendant les repas (8).
— La cimétidine possède les effets indésirables communs à
tous les anti H2.
Elle possède aussi des effets particuliers comme des effets
endocriniens importants et un effet inhibiteur enzymatique
hépatique au niveau des cytochromes P450. Il en résulte un
effet anti-androgène observé aussi bien chez l’adulte que
chez l’enfant, et des risques d’interactions médicamenteuses qui peuvent limiter son utilisation.
Le Point sur
Béthanéchol
La vidange gastrique est plus rapide et le reflux moindre, en
raison d’un plus faible volume des sécrétions gastriques.
* Ranitidine
— Efficacité clinique
— La ranitidine a une puissance d’action beaucoup plus
importante que la cimétidine.
Plusieurs études (11, 23, 28) ont montré une amélioration
sous oméprazole d’enfants atteints d’un RGO sévère compliqué d’une œsophagite réfractaire aux anti-H2, notamment chez deux enfants réfractaires à la chirurgie (23).
Elle est plus efficace que les antiacides dans la cicatrisation
des œsophagites par RGO.
La combinaison ranitidine - dompéridone est plus efficace
que la dompéridone seul.
— La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 1,25 à
2 mg/kg toutes les 12 heures (per os) (2 heures après les
repas) (39).
— Les effets indésirables sont ceux communs à la classe
des anti H2, mais contrairement à la cimétidine, elle a très
peu d’effets inhibiteurs enzymatiques hépatiques.
Cependant elle peut modifier le débit hépatique et ainsi
modifier le métabolisme de certains médicaments associés (6).
* Famotidine
La famotidine n’a pas de forme adaptée à la pédiatrie.
— Sa puissance d’action est pourtant nettement supérieure
à celles de la cimétidine et de la ranitidine.
— La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 1 à 2
mg/kg/j mais elle reste mal évaluée (16).
— Elle possède très peu d’effets anti-androgènes, et n’a pas
d’action inhibitrice enzymatique hépatique.
6.2. Les inhibiteurs de la pompe à protons - Phase 4 B
* Généralités
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont des benzimidazoles substitués, antisécrétoires beaucoup plus puissants
que les antihistaminiques H2.
Ils agissent en inhibant l’activité enzymatique de l’ATPase
H+/K+ au niveau de la cellule pariétale gastrique.
Ils n’ont aucun effet sur le sphincter inférieur œsophagien
et la motricité du corps de l’œsophage.
Globalement, il existe moins de données pour ce groupe de
médicaments que pour les anti-H2 dans l’indication du
RGO chez l’enfant et le nourrisson.
Seul l’oméprazole (MOPRAL® et ZOLTUM®) a obtenu, en
septembre 1998, une extension d’AMM dans l’indication
de l’œsophagite par RGO chez l’enfant de plus de 1 an.
* Oméprazole
L’oméprazole peut remplacer la chirurgie dans certains cas
de RGO sévères compliqués (25).
L’oméprazole, comme de hautes doses d’anti-H2, peut supprimer l’acidité gastrique et favoriser ainsi l’élévation du
taux de gastrine circulant.
— Posologie
- La posologie du RCP est de 1 mg/ kg/j en une prise :
. enfant de 10 à 20 kg : 1 gélule de 10 mg/j voire 2 si besoin,
. enfant de plus de 20 kg, 1 gélule de 20 mg/j.
- Selon les auteurs, la posologie chez l’enfant et le nourrisson (33) varie de :
. 0,7 à 3,3 mg/kg/j le matin,
. chez l’enfant > 3 ans : 20 mg le matin,
. chez l’enfant < 3 ans : 10 mg le matin.
— Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles
digestifs, des éruptions cutanées, des céphalées, des effets
endocriniens (galactorrhée et gynécomastie), une hypergastrinémie pouvant entre autres favoriser l’apparition d’une
surinfection par Helicobacter pylori.
Quelques effets indésirables liés à l’augmentation de la gastrinémie ont pu être observés, mais aucun ne s’est révélé
grave : hyperplasie et pseudohypertrophie des cellules entérochromaffine like, par exemple.
— Interactions médicamenteuses
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont aussi des inhibiteurs enzymatiques sans que cela ait des conséquences cliniques importantes en terme d’interactions médicamenteuses.
— Conclusion
L’oméprazole, comme les antihistaminiques H2 , est réservé
par AMM aux cas de RGO compliqués d’œsophagite.
En pratique, il est souvent utilisé en phase IV du traitement
recommandé par l’EPSGAN (cf page 10) et aux cas de déficit neurologique, d’atrésie œsophagienne, et de maladie
pulmonaire sévère chronique (exemple : mucoviscidose).
— Propriétés pharmacologiques
L’oméprazole diminue, voire supprime l’acidité gastrique,
et diminue le volume des sécrétions gastriques.
Dossier 2000, XXI, 1
16
7. Chirurgie
La chirurgie doit être discutée lorsque les thérapeutiques
Le Point sur
Béthanéchol
médicales prescrites de façon optimale restent en échec
devant un RGO compliqué ou potentiellement compliqué
(malaise) (18).
La fundoplicature selon Nissen est l’intervention la plus
pratiquée en pédiatrie.
Elle consiste à plier le fundus de l’estomac autour du bas
œsophage (manchonnement de l’œsophage par fundopexie
circulaire).
La formule de la préparation de béthanéchol solution (40)
est la suivante :
- béthanéchol : 1000 mg,
- saccharinate de sodium : 1500 mg,
- parahydroxybenzoate de méthyle sodique : 1000 mg,
- parahydroxybenzoate de propyle sodique : 500 mg,
- eau distillée qsp 1 litre.
L’un des inconvénients de l’intervention est la durée de vie
limitée du montage, estimée chez l’enfant normal à 5-10
ans (12).
Le chlorure de béthanéchol est hydrosoluble ce qui permet
une dissolution facile en phase aqueuse.
Le saccharinate de sodium fourni par la Cooper est un édulcorant pour améliorer l’acceptabilité du mélange.
8. Conclusions
L’arsenal thérapeutique disponible pour traiter le RGO chez
l’enfant est déjà considéré comme relativement important.
Le béthanéchol va donc devoir trouver une place bien définie dans ce contexte.
Le parahydroxybenzoate de méthyle sodique et le parahydroxybenzoate de propyle sodique fournis par la Cooper
sont des conservateurs antimicrobiens protégeant la préparation contre les contaminations bactériologiques et fongiques.
Leur usage chez l’enfant n’est pas conseillé par tous.
1.2. Préparation n°2 (40)
* Flacon
PRÉPARATIONS HOSPITALIÈRES
DE BÉTHANÉCHOL A USAGE PÉDIATRIQUE
Forme PCH - AGAM
Cf Fiche d’information produit et fiche conseil au patient,
en annexe.
Composition des comprimés sécables de béthanéchol 1 mg
fabriqués par la PCH - AGAM :
- substance active : béthanéchol chlorure 1 mg,
La préparation 2 reprend la même formule que précédemment. Elle est conditionnée en flacon de 60 ml, 125 ml ou
250 ml. Elle est livrée avec des seringues doseuses.
La stabilité est de 3 mois à + 4 ° C, ce qui permet une délivrance mensuelle.
1.3. Seringues unidoses
Des seringues unidoses prêtes à l’emploi, contenant exactement la dose de béthanéchol en solution buvable, ont également été réalisées dans le cadre de la dispensation journalière nominative.
- excipients : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.
Autres formes préparées en France par les pharmaciens hospitaliers
Certaines pharmacies hospitalières réalisent des préparations de béthanéchol pédiatrique selon différentes modalités.
1. À partir de la matière première
contrôlée par la PCH- AGAM
Certaines pharmacies hospitalières reconditionnent les
comprimés de béthanéchol PCH - AGAM à 1 mg en gélules
de dosages différents. Ceci permet de réaliser une adaptation posologique fine.
3. À partir de la forme adulte de spécialités
étrangères de béthanéchol obtenues par ATU nominative
Deux hôpitaux d’Ile de France réalisent des solutions
buvables pédiatriques de béthanéchol à 1mg/ml à partir de
la matière première pharmaceutique obtenue auprès de
Ganes Chemicals et contrôlée par le laboratoire central
d’analyses de la PCH - AGAM.
1.1. Préparation n°1 (40)
Dossier 2000, XXI, 1
2. À partir de la forme comprimé
vendue par la PCH - AGAM
17
Une alternative aux productions PCH - AGAM était la possibilité, par le biais d’une ATU nominative délivrée par
l’Agence française de sécuritaire sanitaire des produits de
santé (AFSSAPS), de se procurer l’URECHOLINE® 25 mg en
comprimés ou l’URECHOLINE 5 mg injectable des laboratoire Merck Sharp Dohme & Chibret. Ceux-ci ayant arrêté la
Le Point sur
Béthanéchol
production en 2000, c’est la MYOCHOLINE® de Glenwood comprimé et injectable - qui est désormais disponible sous
ATU.
Les formes commercialisées l’étant pour l’adulte, leur dosage n’est pas approprié pour l’enfant et le nourrisson.
oxy] - N, N, N - triméthyl - 1 - propaminium.
Sa formule chimique est C7 H17 Cl N2 O2
Propriétés pharmacodynamiques (13)
1. Mécanisme d’action
La forme injectable n’est plus en ATU nominative dans
l’indication du RGO de l’enfant, en raison des risques liés à
l’utilisation de la forme injectable en solution buvable, et de
son coût.
L’AFSSAPS peut accorder une ATU nominative pour les
comprimés dans l’indication du RGO de l’enfant et du
nourrisson résistant ou mal contrôlé par les traitements disponibles.
Les pharmacies hospitalières peuvent réaliser un déconditionnement à partir de ces comprimés en les broyant, les
diluant à l’aide d’un excipient, et en les reconditionnant en
gélule à un dosage adapté.
Cette pratique expose à des risques d’erreur de dosage mais
elle est effectuée pour pallier l'absence de spécialité adaptée.
D’après une enquête sur la consommation de préparations
pédiatriques menée auprès des pharmacies hospitalières, la
forme orale de béthanéchol occupe la 20ème place et la
forme liquide la 7ème place (29).
Le béthanéchol est un ammonium quaternaire utilisé sous
forme de chlorure.
Le chlorure de béthanéchol agit en stimulant le système
nerveux parasympathique par activation directe des récepteurs muscariniques post-synaptiques des terminaisons nerveuses parasympathiques.
Il peut être classé parmi les prokinétiques.
Sa structure lui confère les propriétés suivantes :
- une résistance aux acétylcholinestérases, ce qui lui assure une
action beaucoup plus prolongée que celle de l’acétylcholine,
- une action nicotinique très faible voire nulle, d’où l’absence de symptômes nicotiniques lorsqu’il est administré
par voie orale ou sous-cutanée,
- une action muscarinique sélective sur la musculature lisse
des tractus digestif et urinaire,
- enfin, une très faible action au niveau central en raison de
sa faible pénétration cérébrale liée à la présence d’une fonction ammonium quaternaire.
Toutes ces caractéristiques procurent au chlorure de béthanéchol un intérêt dans certaines pathologies intestinales
et/ou urinaires de par sa durée et sa sélectivité d’action.
CHLORURE DE BÉTHANÉCHOL
À USAGE PÉDIATRIQUE
2. Pharmacologie clinique chez l’enfant
Propriétés physico-chimiques
Le béthanéchol, comme le carbachol, est un ester synthétique de l’acétylcholine (ester carbamique de la choline).
Il appartient donc à la classe des parasympathomimétiques
directs.
Un essai clinique (27) a étudié l'effet du chlorure de béthanéchol sur certains paramètres gastriques chez les enfants
atteints de troubles gastro-intestinaux (gastroparésie, iléus
paralytique, vomissements récurrents…).
Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau II.
Son nom chimique est le chlorure de 2 - [(amino carbonyl)
3. Cinétique de l’effet
O
H2N
O
CH 3
Les informations suivantes sont issues du dossier
LINE®).
N(CH3)3 Cl -
- L’effet du béthanéchol sur la motilité gastro-intestinale est
observé 30 à 90 minutes après une prise per os alors qu’il
est observé 5 à 15 minutes après administration par voie
sous-cutanée.
Chlorure de béthanéchol
Dossier 2000, XXI, 1
URECHO-
- L’effet clinique persiste 60 minutes après la prise par voie
orale.
18
Le Point sur
Béthanéchol
Tableau II : Pharmacologie clinique du chlorure de béthanéchol chez l’enfant atteints de troubles gastro-intestinaux
Méthodologie
Inclusion-Exclusion/Évaluation
Résultats/Conclusion
Effect of metoclopramide and bethanechol on gastric emptying in infants - 1985 (27).
Objectif
Inclusion
Évaluer l’effet du chlorure de béthanéchol sur certains paramètres gastriques chez les enfants atteints de
troubles gastro-intestinaux
Patients atteints de troubles
A
moteurs gastro-intestinaux hauts
5,5 ± 0,9
(gastroparésie, iléus post-opéra- Basal
toire, vomissements, récurrents) Postprandial
- placebo 4,6 ± 0,6
Méthodologie
Exclusion
Étude unicentrique randomisée en
double aveugle versus placebo et
versus métoclopramide
3 x 10 enfants (2 à 16 mois)
NR
Schéma posologique
- Groupe béthanéchol :
0,075 mg/kg en SC en dose unique
5 à 7 minutes avant le repas
- Groupe placebo : en SC
- Groupe métoclopramide :
1 mg/kg en IV en dose unique
5 à 7 minutes avant le repas
Protocole opératoire : cf ci-dessous
Durée de l’étude : 2 heures
Résultats
B
46 ± 4
1,9 ± 0,1
111 ± 17
3,5 ± 0,6
- métoclo- 7,3 ± 1,0* 124 ± 15
pramide
30 min.de
stabilisation
5
10
10
10
20
30
40
50
60
10
PERIODE A JEUN = 40 minutes
estomac vidé de tout résidu
par une sonde
Administration intragastrique
d’un repas test de 15 ml / kg de
dextrose 5 % (pH = 7) (37°C)
avec du rouge de phénol
ASPIRATION DU CONTENU
STOMACHAL POUR LES
MESURES
Conclusion
- Le métoclopramide a un effet supérieur statistiquement significatif sur A et C par rapport au placebo.
- Le béthanéchol n’a prouvé aucun effet statistiquement significatif sur A, B et C.p
21
21
Il faut cependant noter que le nombre de patients est faible et que l’étude ne porte que sur une dose unique.
Dossier 1999, XX, 4
6,5 ± 1,4*
- bétha5,1 ± 1,0 143 ± 16 4,9 ± 0,9
néchol
- Test t de Student après analyse
de variance sur 3 groupes, 2 à 2
- Étude en post-prandial de la - A : taux de vidange gastrique/minutes
vidange gastrique, de la pro- (%/minutes)
duction de liquide gastrique et - B : production d’acide (µmol/kg/h)
de la production d’acide gas- - C : production de liquides gastriques (ml/kg/h)
trique par la technique des dilu* p < 0,02, comparaison par rapport au placebo
tions teintées.
- Étude de manométrie oesophagienne
(Pression
du Tolérance
Sphincter Inférieur de l’œso- NR
phage ou pSIO)
Évaluation
Administration 5 à 7 min.
avant le repas de :
* Béthanéchol (SC)
ou * Métoclopramide (IV)
ou * placebo (SC)
10
C
19
Le Point sur
Béthanéchol
- Par voie sous cutanée, l’effet maximum survient 15 à 30
minutes après administration et disparaît dans les 2 heures.
Propriétés pharmacocinétiques
autres patients âgés de plus de 5 ans) (15).
L’étude comprend :
- 1 heure d’enregistrement manométrique,
Les données pharmacocinétiques du béthanéchol dans la littérature sont inexistantes.
- puis l’absorption orale de béthanéchol (2,9 mg/m2) dans
un volume d’eau glucosée,
- et l’enregistrement manométrique de la pSIO (pression du
sphincter inférieur de l'œsophage) pendant une heure supplémentaire.
ÉTUDES CLINIQUES CHEZ L’ENFANT
ET LE NOURRISSON
Études cliniques non retenues
Les essais cliniques utilisant une des méthodologies suivantes ne seront pas présentés dans cet article :
- comparaison avant/après dans un même groupe,
- suivi de patients,
- utilisation d’un groupe comparatif ne recevant pas de traitement,
- utilisation d’un groupe comparatif non atteint de RGO.
Il est observé une augmentation de la pSIO par rapport à la
pSIO de base à partir de 20 minutes. L’effet est maximum
au bout de 33 minutes, et il persiste encore 1 heure après le
début de l’enregistrement.
Tous les patients ont montré une augmentation de la pSIO
par rapport à la pSIO de base.
5 enfants ont eu un enregistrement manométrique de 2
heures au lieu de 1 heure.
Le béthanéchol est encore actif au bout de 2 heures chez ces
5 patients.
La relaxation, due à la déglutition, est normale chez tous ces
patients, de même que l’activité péristaltique du corps de
l’œsophage.
En voici quelques références bibliographiques :
2. Étude de Levi (31)
- Strickland : «Results of treatement of gastroesophageal
reflux with bethanechol» 1983 (45),
Cf Tableau IV
- Sondheimer : «Bethanechol treatement of gastroesophageal reflux in infants : effects on continuous oesophageal
pH records» 1984 (43),
Bilan des études cliniques
- Sonheimer : «Early effects of bethanechol on the oesophageal motor function of infants with gastroesophageal
reflux» 1986 (44),
- Orenstein : «Bethanechol for pediatric gastroesophageal
reflux : a prospective blind controlled study» 1986 (37).
Au vu des rares études contrôlées, le béthanéchol a montré
une efficacité statistique sur le gain de poids à 6 semaines
grâce à la diminution du nombre de vomissements (étude
d’Euler) (15).
L’étude de Levi (36) ne trouve pas de différence significative sur les scores cliniques et le nombre de reflux entre le
groupe béthanéchol et le groupe MAALOX® (antiacide).
Études cliniques comparatives randomisées
1. Étude de Euler 1980 (15)
Durant les essais cliniques contrôlés quelques effets indésirables ont été rapportés : étourdissement, mal de tête, augmentation des vomissements, douleur de la poitrine, anorexie, bronchoconstriction.
Aucun effet indésirable n’a été rapporté dans les essais cliniques non contrôlés ouverts.
1.1. Étude clinique initiale
Cf Tableau III
1.2. Étude complémentaire
Une étude manométrique a été réalisée sur 45 patients (30
patients de l'essai clinique décrit dans le tableau III, et 15
Dossier 2000, XXI, 1
20
Les essais cliniques contrôlés ne sont pas assez nombreux,
incluent trop peu de patients et leurs méthodologies peuvent
être critiquées pour conclure de manière indiscutable sur
Le Point sur
Béthanéchol
Tableau III : Études cliniques du chlorure de béthanéchol chez l’enfant et le nourrisson (Étude de Euler)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion/Évaluation
Résultats/Conclusion
Use of bethanechol for the treatment of gastroesophageal reflux - 1980 (15).
Objectif
Inclusion
Évaluer l’efficacité et la tolérance du
béthanéchol dans le traitement du
RGO chez le nourrisson
RGO* avec symptômes évalués * Nourrissons dont la thérapeutique initiale pest
par 3 méthodes : pH-métrie le béthanéchol
œsophagienne, TOGD et mano- Nombre d’épisodes de vomissements par jour :
métrie œsophagienne
. béthanéchol : 1 (moyenne)
Renseignements particuliers
. placebo : 5 (moyenne)
- nourrissons positionnés avec
- Gain de poids pour la période des 6 semaines
un angle de 60 ° d’inclinaison.
. béthanéchol : 1,05 kg ± 0,18
- repas 6 à 8 fois/j de volumes
(p < 0,01)
. placebo : 0,45 kg ± 0,22
égaux
- évaluation à 3 et 6 semaines
- enregistrements par les * Nourrissons dont la première thérapeutique
parents de la fréquence des est le placebo
vomissements
- Nombre d’épisodes de vomissements par jour :
. béthanéchol : 1 (moyenne)
. placebo : 6 (moyenne)
Exclusion
NR
- Gain de poids pour la période des 6 semaines
. béthanéchol : 1,20 kg ± 0,41
Évaluation
. placebo : 0,35 kg ± 0,22
(p < 0,01)
- Gain de poids
- Nombre d’épisodes de
vomissements
Tolérance
Méthodologie
Étude unicentrique, randomisée en
croisée, en double aveugle, versus
placebo
30 nourrissons
(15 patients répartis dans chaque
groupe)
âge : < 12 mois
Schéma posologique
- Groupe béthanéchol :
8,7 mg/m2/j toutes les 8 heures
par voie orale
Heure de prise par rapport aux
repas : NR
- Groupe placebo :
prise toutes les 8 heures
par voie orale
Résultats
Aucun effet indésirable n’a été observé
Test t de student
Durée de l’étude : 12 semaines
(2 périodes en cross over de
6 semaines chacun)
* Remarque CNHIM
Il aurait été intéressant de
connaître la gravité des RGO et
leur répartition dans les 2
groupes
Conclusion
Conclusion de l’article
Dans les 2 groupes, le nombre de vomissements
diminue sous béthanéchol et le gain de poids est
significativement (p < 0,01) plus important sous
béthanéchol que sous placebo.
Conclusion CNHIM
Cette étude montre que que le béthanéchol a
une efficacité réelle sur les vomissements.
Le gain de poids n’est en fait que le reflet de la
la diminution du nombre de vomissements.
NR : non renseigné
RGO : reflux gastro-œsophagien
TOGD : technique du transit œso-gastro-duodénal
Dossier 1999, XX, 4
21
Le Point sur
Béthanéchol
IV : Études cliniques du chlorure de béthanéchol chez l’enfant et le nourrisson (Étude de Levy)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion/Évaluation
Résultats/Conclusion
Bethanechol versus antacids in the treatment of gastroesophageal reflux - 1985 (31).
Objectif
Inclusion
Comparer l’efficacité et la tolérance
du béthanéchol et du MAALOX® dans
le traitement du RGO chez le nourrisson
RGO confirmé par un TOGD et
un enregistrement pH-métrique
de l’œsophage (réalisés dans
différentes
positions
et Groupe A (n = 10)
manoeuvres)
avant traitement
Résultats
Méthodologie
Etude unicentrique, randomisée,
croisée,
versus
anti-acides
(MAALOX®)
20 enfants (10 patients répartis dans
chaque groupe)
âge : 2 à 32 mois
pas de contraintes alimentaires
Schéma posologique
- Béthanéchol :
8,7 mg/m2/j en 3 prises
par voie orale,
45 minutes avant le repas
- MAALOX® :
3 ml/kg/j en 3 prises
par voie orale,
15 minutes après le repas
Durée de l’étude :
12 semaines
(2 périodes de 6 semaines)
après antiacide
Exclusion
NR
Score
clinique
Nombre
de reflux
8,4 ± 2,36
5,3 ± 2,7
5,1 ± 3,63 a 4,2 ± 2,7 a’
après béthanéchol 2,6 ± 2,59 c 2,4 ± 2,6 c’
Groupe B (n = 10)
avant traitement 10,7 ± 3,12
Évaluation
- Nombre de reflux et tests de
scores évaluant la symptomatologie clinique.
Les scores sont calculés selon
le nombre de reflux, le nombre
de reflux de plus de 5 minutes.,
le reflux le plus long (en
minutes.), la durée total des
reflux (minutes.).
Chaque donnée est évaluée
dans différentes configurations
(allongée, debout, éveillé,
endormi).
L’ensemble de ces scores sont
obtenus dans la période à jeun
et dans la période post-prandiale. Puis un test combine ces différents scores.
6,4 ± 3,2
après béthanéchol 5,1 ± 3,12 b 4,1 ± 2,08 b’
après antiacide
2,9 ± 3,84 d 2,5 ± 3,3 d’
a versus b : p = NS
c versus d : p = NS
a’ versus b’ : p = NS
c’ versus d’ : p = NS
Tolérance
- MAALOX® :
un épisode modéré de diarrhée qui s’est spontanément amélioré chez un enfant de 32 mois.
- Béthanéchol :
. après 3 jours, augmentation des vomissements,
des douleurs de la poitrine et apparition d’une
anorexie chez un enfant de 16 mois,
. bronchoconstriction ayant nécessité une diminution des posologies pendant 2 jours chez 2
enfants de 7 et 8 mois ayant des antécédents
d’asthme infectieux
- Test de Wilcoxon
Conclusion
Les 2 groupes traités par MAALOX® et par
béthanéchol n’ont pas présenté de différence
significative concernant les scores cliniques et
le nombre des reflux.
Les auteurs essayent de montrer une efficacité
des 2 traitements en réalisant une comparaison
du type avant/après ; ces résultats ne sont pas
repris ici car, pour prouver l’efficacité de l’un
ou des deux traitements, il aurait fallu constituer
un groupe placebo.
Dossier 1999, XX, 4
22
Le Point sur
Béthanéchol
l’efficacité du béthanéchol.
Il semble donc nécessaire de disposer d’études cliniques
complémentaires pour confirmer les résultats disponibles.
Le cisapride est indiqué dans le RGO, l’œsophagite par
RGO et la gastroparésie.
PLACE DU BÉTHANÉCHOL
Il a été considéré comme ayant une bonne tolérance et une
relative innocuité. Mais une enquête nationale de pharmacovigilance a ensuite conduit à une réévaluation clinique et
une modification des contre-indications/précautions d’emploi/mises en garde, des interactions médicamenteuses et
des posologies.
DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
Les différentes enquêtes de prescriptions révèlent que les
formes pédiatriques de chlorure de béthanéchol sont utilisées lorsque les thérapeutiques habituelles sont inactives ou
insuffisantes (15, 18, 24).
Cette utilisation thérapeutique correspond d’ailleurs bien
aux critères de l’AFSSAPS pour la délivrance d’une ATU
nominative pour une spécialité étrangère de béthanéchol.
Intérêt du béthanéchol
La prescription du chlorure de béthanéchol chez le nourrisson et l’enfant est préconisée lorsque les thérapeutiques
conventionnelles ont échoué (15, 18).
Le béthanéchol ne figure pas dans les consensus récents sur
le traitement du RGO chez l’enfant et le nourrisson (47, 48,
49).
La place du béthanéchol dans la stratégie thérapeutique
n’est pas documentée. Au travers des essais cliniques et de
son action sur la pSIO, le béthanéchol pourrait être proposé
aux patients résistants aux prokinétiques classiques et qui
ont une atonie, ou une baisse importante de la pSIO. Sa
prescription pourrait requérir une mesure de la pSIO avant
initialisation du traitement.
Du fait de l’élargissement des contre-indications et des
interactions médicamenteuses du cisapride, le béthanéchol
pourrait trouver un intérêt dans certains RGO sévères où la
prescription de cisapride n’est pas possible.
Le Tableau V (7, 9) compare effets indésirables, contreindications et interactions médicamenteuses du béthanéchol
et du cisapride sans tenir compte de l’indication ni de l’âge
de la population.
2. Effets indésirables
Cf Tableau V
2.1. Béthanéchol
— Des effets indésirables à type de signes d’imprégnation
parasympathomimétique ont été observés.
— Un syndrome extrapyramidal et une hyperthermie ont
été signalés chez le sujet âgé (6).
2.2. Cisapride
D’après l’expérience clinique des médecins prescripteurs
en France, le béthanéchol constitue un traitement qui
répond à un besoin, objectivé par une consommation réelle.
En conclusion, sa prescription ne se conçoit qu’après échec
des autres moyens médicaux et après étude de la pression
du SIO par manométrie, son efficacité semblant en effet
optimale en cas d’hypotonie sphinctérienne (17).
Comparaison béthanéchol - cisapride
1. Généralités
Il est intéressant de comparer le chlorure de béthanéchol par
rapport au cisapride, médicament de référence dans le RGO
de l’enfant et du nourrisson, d’autant qu’ils appartiennent à
la même classe pharmacothérapeutique : les prokinétiques.
Le béthanéchol est aujourd’hui réservé, dans la pratique,
aux RGO sévères de l’enfant et du nourrisson. Il est le plus
souvent utilisé après échec du traitement par le cisapride.
Dossier 2000, XXI, 1
23
— Le cisapride semble avoir moins d’effets indésirables à
type d’imprégnation parasympathomimétique que le béthanéchol.
Il présente des effets cardiaques à type d’allongement du
QT et torsades de pointes récemment mis en évidence.
— Allongements du QT
Plusieurs raisons ont été invoquées :
- une posologie dépassant 0,8 mg/kg/j ; l’augmentation de
la dose (parfois doublée), pratique courante en cas de non
réponse au traitement a longtemps été en vigueur ; outre
qu’elle accentue le risque cardiaque, elle ne permet pas toujours un recrutement des non-répondeurs,
- l’allongement de la demi-vie du cisapride, par inhibition
de son métabolisme lors de certaines interactions médicamenteuses,
- l’association à d’autres médicaments allongeant également le QT ; ainsi par exemple, l’association avec le diphémanil (anticholinestérasique) est contre-indiquée par prudence (aucun cas publié).
Le Point sur
Béthanéchol
Tableau V : Comparaison des effets indésirables, contre-indications et interactions médicamenteuses
du cisapride et du béthanéchol (7, 9)
Cisapride
Béthanéchol
Effets indésirables
- allongement du QT, arythmie ventriculaire et
torsade de pointes
- tachycardie et palpitation
- vertige, trouble du sommeil, céphalée
- convulsion, mouvement anormal
- somnolence, asthénie
- diarrhée, douleur abdominale, constipation
et flatulence
- incontinence urinaire
- hypertonie urinaire
- arrêt cardiaque (fortes doses)
- hypotension et tachycardie réflexe
(fortes doses orales ou par voie parentérale)
- céphalée
- intoxication cholinergique : tremblement,
hypersalivation, dyspnée expiratoire,
hypersudation et mydriase
- effets extrapyramidaux
- hypothermie
- effets gastro-intestinaux : diarrhée, crampe
abdominale, nausée et douleur colique
- hypertonie urinaire
- larmoiement et myosis
- bronchoconstriction et crise d'asthme
- flush cutané
Contre-indications
- hypersensibilité au cisapride
- obstruction, perforation ou hémorragie
gastro-intestinale
- QT long congénital connu
- voir interactions médicamenteuses
contre-indiquées
- hyperthyroïdie
- ulcère peptique
- asthme
- bradycardie ou hypotension
- instabilité vasomotrice
- insuffisance coronaire
- vagotonie
- épilepsie
- parkinson
- obstacle des voies biliaires
- inflammation aiguë du tube digestif
- péritonite
Interactions
médicamenteuses
- acénocoumarol, warfarine, phénindione
- atropiniques
- bépridil, diltiazem
- antidépresseurs tricycliques, fluvoxamine
- cimétidine, ranitidine
- clarithromycine,
érythromycine, sparfloxacine,
- fluconazole,itraconazole, kétotonazole,
miconazole,
- halofantrine
- agents antiarythmiques classe IA et III
- ciclosporine, tacrolimus
- diazépam
- digoxine
- dolasétron
- indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
amprénavir, delavirdine, efavirenz
- lévovodopa
- phénothiazines
- pimozide
- donépézil
- tacrine
Adultes
Contre-indications,
Précautions d’emploi et
À prendrte en compte
(source = AMM)
Nota
N’ont été retenues que
les DCI correspondant à
des spécialités qui sont
commercialisées
en
France
Dossier 1999, XX, 4
24
Le Point sur
Béthanéchol
la dose quotidienne. La posologie pourra ultérieurement
être adaptée en fonction des effets thérapeutiques et de la
tolérance.
3. Contre indications, mises en garde
et précautions d’emploi
- En cas de diabète ou de régime hypoglucidique, tenir
compte de l'apport en saccharose de la solution buvable :
5 ml contient 1 g de saccharose.
3.1. Béthanéchol (cf Tableau V)
— L’emploi du béthanéchol doit se faire avec prudence en
cas d’inertie colique (17, 30).
— L’asthme et les maladies pulmonaires obstructives figurent parmi les précautions d’emploi (17, 30). Or, le RGO
peut être associé à des manifestations respiratoires.
L’éventualité d’une prescription dans ce dernier cas nécessite des précautions particulières.
— Une publication de pharmacovigilance concernant le
béthanéchol, rapporte un cas de mouvements anormaux
chez un enfant ayant eu le même type de réactions avec le
métoclopramide et les phénothiazines, produits bloquant les
récepteurs dopaminergiques (41).
Cf Tableau V
4.1. Béthanéchol
Chez l’adulte toutes les interactions médicamenteuses du
béthanéchol sont liées à l’effet cholinergique. Cependant,
elles n’ont pas fait l’objet d’études précises.
Lors des enquêtes nationales de pharmacovigilance concernant le diphémanil, 3 cas de pharmacovigilance concernaient l’association du diphémanil avec le béthanéchol ont
été rapportés :
- 2 cas de troubles cardiaques : dans un cas, il s’agissait
d’une tachycardie sévère dont l’évolution a été favorable à
l’arrêt du béthanéchol, dans l’autre d’une tachycardie ayant
spontanément cessé sans arrêt du diphémanil,
3.2. Cisapride
— Contre-indications : cf Tableau V
— Mises en garde
- Il est généralement déconseillé d'utiliser le cisapride chez
|le prématuré. Si toutefois l'utilisation du cisapride est jugée
absolument nécessaire, la posologie maximale de 1 à 8
mg/kg/jour ne doit pas être dépassée, cette dose doit être
fractionnée en plusieurs prises, chacune d'entre elles étant
inférieure ou au plus égale à 0,2 mg/kg (utiliser la solution
buvable enfant et nourrisson) et une surveillance de l'intervalle QT par ECG s'avère nécessaire avant et au moins 48
heures après toute mise sous traitement.
- Des cas d'allongement du QT et/ou de survenue de
troubles du rythme ventriculaire graves (notamment torsades de pointes) ont été rapportés chez des patients polymédiqués, porteurs d'anomalies cardiaques préexistantes ou
de facteurs favorisant la survenue de ce type d'arythmie. À
ce jour, un lien de causalité avec le cisapride |n'est pas établi.
Toutefois, la prudence s'impose lors de l'administration du
cisapride chez des patients présentant des facteurs favorisant un allongement du QT : QT long congénital, troubles
électrolytiques non corrigés (hypokaliémie- hypomagnésémie), traitement par des médicaments susceptibles d'entraîner un allongement du QT.
- La prudence est recommandée en cas d'administration
chez des patients traités par des anticoagulants oraux (cf
Interactions).
— Précautions d'emploi
- En cas d'insuffisance rénale ainsi qu'en cas d'insuffisance
hépatocellulaire, il est recommandé de diminuer de moitié
Dossier 2000, XXI, 1
4. Interactions médicamenteuses
25
- 1 cas de mouvements anormaux chez le nourrisson a été
décrit ; les mouvements tonicocloniques des membres supérieurs ont nécessité la mise sous anticonvulsivants, l’association diphémanil - béthanéchol ayant été poursuivie.
4.2. Cisapride
De nombreux médicaments sont contre-indiqués en cas
d’association au cisapride, tels les macrolides et les antifongiques. La plupart des médicaments incriminés dans les
interactions médicamenteuses avec le cisapride ont donné
lieu à des symptomatologies graves et sévères.
Le nouveau libellé de la rubrique interactions médicamenteuses RCP du PREPULSID® modifié en 1999 est le suivant :
— Associations contre-indiquées
Le cisapride est principalement métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante par voie orale ou parentérale de médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de cisapride et ainsi
majorer le risque d 'allongement de l’intervalle QT et donc
de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves,
notamment de torsades de pointes. En conséquence l 'administration concomitante des médicaments suivants est
contre-indiquée avec le cisapride :
- Antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, miconazole, fluconazole ;
- Macrolides ;
- Antiprotéases : les études in vitro suggèrent que le ritona-
Le Point sur
Béthanéchol
vir et l’indinavir sont de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 alors que le saquinavir apparaît comme un
faible inhibiteur ;
- Médicaments allongeant l’intervalle QT : antiarythmiques
de classe Ia (quinidine hydroquinidine disopyramide) et de
classe III (amiodarone, sotalol), bépridil, diphémanil, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine, certains
neuroleptiques (tiapride sulpiride, sultopride, thioridazine
lévomépromazine, chlorpromazine, trifluopérazine, cyamémazine, pimozide).
— Associations déconseillées
Lors d 'un traitement par cisapride, la prise de jus de pamplemousse est déconseillée en raison d’une augmentation
possible de la biodisponibilité du cisapride.
— Associations nécessitant une précaution d'emploi
- Anticoagulants oraux : décrit pour l'acénocoumarol ; augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et
surveillance de l’INR.
Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant
oral pendant le traitement par le cisapride et 8 jours après
son arrêt
— Associations à prendre en compte
- Diazépam : majoration transitoire de l'effet sédatif du diazépam par augmentation de sa vitesse d'absorption.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la
conduite des véhicules et l'utilisation des machines.
- Cimétidine: légère augmentation de la biodisponibilité du
cisapride considérée comme non cliniquement significative.
Le béthanéchol trouve sa place dans les RGO sévères où la
prescription de cisapride est contre-indiquée en raison de la
co-prescription d’un médicament pouvant induire des allongements du QT et des torsades de pointe.
CONCLUSION
Le traitement du RGO de l'enfant et du nourrisson doit toujours débuter par des mesures diététiques (laits épaissis) et
posturales, et, en cas d'échec de ces dernières, aboutir à la
prescription de prokinétiques. Le chef de file de ces derniers demeure le cisapride car il est le seul à avoir fait la
preuve de son efficacité par des essais cliniques bien
conduits. Il peut bien sur provoquer des effets indésirables,
mais les plus graves sont toujours dûs à des règles de prescription non suivies.
Depuis sa mise à disposition par la PCH-AGAM en 1988,
le chlorure de béthanéchol pour usage pédiatrique est utiliDossier 2000, XXI, 1
26
sé de façon notable dans le RGO de l'enfant et du nourrisson.
Même si l'arsenal thérapeutique dans le RGO de l'enfant et
du nourrisson est relativement diversifié, le chlorure de
béthanéchol trouve son intérêt dans le RGO sévère résistant
aux autres thérapeutiques et, en particulier avec une pSIO
faible. Son autre utilisation réside dans les cas où le cisapride ne peut être prescrit.
Cependant l'évaluation clinique de l'efficacité du chlorure
de béthanéchol est insuffisante et les données pharmacocinétiques restent quasiment inexistantes.
Il est donc nécessaire maintenant de mener des études complémentaires.
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Abstract
BETHANECHOL CHLORIDE IN THE OESOPHAGEAL REFLUX TREATMENT.
The bethanechol chloride is an old drug which is used in urologic and digestive adult diseases. In pediatrics it is used as
a treatment of the primary oesophageal reflux (OR) in infant and child.
The OR is defined as an involuntary entry of the gastric content in the oesophagus. The primary OR can be classified by
2 categories : the non-complicated OR, characterized by regurgitations only, and the complicated OR which produces or
makes worse some diseases (digestive, otorhinolaryngological, bronchopulmonary, apnoea).
There are several methods to investigate and to diagnose the OR :
1) the oesophageal pH measure which is the only one able to diagnose an OR.
2) the oeso-gastro-duodenal fibroscopy which is the reference for the oesophagitis diagnosis ;
3) the radiological examination of the oeso-gastro-duodenal transit ;
4) the oesophageal manometry ;
5) the echography which allows the detection of anatomical abnormalities ;
6) the technetium scintigraphy.
According to the ESPGAN (European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition) recommandations the OR
global treatment can be broken down into 5 steps :
1) to reassure the parents, to give viscosity-increasing agents ; 2) to give prokinetic drugs i.e. cisapride or domperidone,
métoclopramide if the symptoms are persistent ; 3) as an adjuvant therapy to the steps 1 and 2 : anti-Trendelenburg position ; 4) antihistaminics 2 (cimetidine, ranitidine) or proton pump inhibitors (omeprazole) ; 5) surgery.
Some authors recommand antiacid drugs.
The bethanechol chloride is a prokinetic drug but it is not proposed in the ESPGAN schedule.
The french hospital central pharmacy in Paris manufactures a 1 mg bethanechol dispersible tablet for pediatric use.
Bethanechol is a parasympathomimetic drug endowed with prokinetic properties. There are no pharmacokinetic data.
Controlled clinical studies are rare (Euler, Levi). Some side effects have been reported.
Today the bethanechol is indicated in the severe OR in infant and child, generally in case of cisapride inefficacy or
contraindiaction.
Key words : bethanechol, cisapride, infant, child, pH measure, oesophageal reflux.
Dossier 2000, XXI, 1
28
Le Point sur
Béthanéchol
Annexe 1 : fiche d’information produit
Préparation hospitalière
BÉTHANÉCHOL - PCH comprimé 1 mg usage pédiatrique
Cette spécialité n’a pas fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché.
Il appartient au prescripteur d’informer les parents du statut du produit.
Présentation - Composition - Conditionnement
Interactions médicamenteuses
— Comprimés sécables.
— Risque d’effets additifs ou d’augmentation de la toxicité
avec d’autres médicaments cholinergiques ou d’agents anticholinestérasiques.
— Béthanéchol chlorure 1 mg.
— Excipient : stéarate magnésium, cellulose microcristalline
— Atropine et par extension autres anticholinergiques :
antagonisme des effets du béthanéchol.
— Blisters de 5 comprimés.
— Adrénaline et autres sympathomimétiques : antagonisme
des effets du béthanéchol.
Indications thérapeutiques
Reflux gastro-œsophagien chez l’enfant et le nourrisson
après échec des thérapies conventionnelles : traitement
positionnel, mesures hygiéno-diététiques (fractionnement
des repas, épaississement de l’alimentation), médicaments
prokinétiques classiques (métoclopramide, cisapride).
— Quinidine et procaïnamide : antagonisme des effets du
béthanéchol.
Effets indésirables
— Céphalées, étourdissements, malaises, vomissements,
anorexie, douleurs thoraciques, réaction dystonique.
Posologies recommandées
— Bronchoconstriction, dyspnée expiratoire ou crise
d’asthme.
— 9 mg/m2/j répartis en 3 prises orales au moins un quart
d’heure avant les repas.
— Ce médicament se dissout en moins d’une minute dans
un verre d’eau, en remuant bien avec une cuillère.
L’existence d’un dépôt blanc n’est que le témoin de la précipitation de l’excipient, la substance active étant totalement dissoute dans le liquide.
— Bradycardie, hypotension artérielle.
— Autres effets indésirables observés chez l’adulte :
. Nausées, diarrhées, hypersalivation, crampes a b d o m i nales, douleurs coliques, émissions involontaires de selles
et d’urines, hypertonie urinaire.
. Larmoiement, troubles de l’accommodation, myosis.
. Effets sans relations causales prouvées : hypothermie,
convulsions.
— Sueurs, transpiration, vasodilatation cutanée, sensation
de chaleur de la face, rougissement cutané.
Contre-indications
— Hypersensibilité au béthanéchol
— Asthme, maladies pulmonaires obstructives, hyperthyroïdie
— Bradychardie importante, instabilité vasomotrice, vagotonie, hypotension et hypertension, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire
— Obstructions gastro-intestinales, péritonites, inflammations aiguës du tractus gastro-intestinal, ulcère gastrique,
anastomose, résection gastro-intestinale
— Obstacle sur les voies urinaires
Dossier 2000, XXI, 1
29
Surdosage
Le traitement consiste à administrer 0,01 mg/kg de sulfate
d’atropine toutes les 2 heures jusqu’à obtenir les effets désirés.
La dose maximale de sulfate d’atropine par prise ne doit pas
excéder 0,4 mg. La voie sous cutanée sera préférée sauf en
cas d’urgence (effets cardio-vasculaires sévères ou bronchoconstriction) où la voie intraveineuse doit être utilisée.
Le Point sur
Béthanéchol
Des réactions sévères cardio-vasculaires ou de bronchoconstriction peuvent être améliorées par 0,1 à 1 mg d’adrénaline par voie sous cutanée.
Statut : Préparation hospitalière.
Quantité minimale livrable : 5 comprimés
Pharmacodynamie
Le béthanéchol est un agoniste des récepteurs cholinergiques muscariniques.
Parasympathomimétique, il se caractérise par sa résistance
à l’hydrolyse par les cholinestérases et son action muscarinique relativement sélective sur les muscles du tractus gastro-intestinal et de la vessie, et une très faible action nicotinique.
Conservation
Distribution : Pharmacie Centrale des Hôpitaux Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
— pour les établissements hospitaliers : Département distribution - 13, rue Lavoisier 92023 Nanterre Cedex Tél : 01
46 69 13 13
— pour les particuliers : Dispensation Pharmaceutique
Hospitalière Externe (DPHE), 8, rue des Fossés Saint
Marcel; 75005 Paris : Tél : 01 46 69 14 14
Code PCH : 151986
Information médico-pharmaceutique : 01 46 69 12 12
Pharmacovigilance : 01 46 69 15 90
Conservation à température ambiante.
Péremption : 2 ans - provisoire
Dossier 2000, XXI, 1
Autres renseignements
30
Le Point sur
Béthanéchol
Annexe 2 : conseil au patient
Préparation hospitalière
BÉTHANÉCHOL - PCH comprimé 1 mg usage pédiatrique
Forme et présentation
Grossesse et allaitement
Comprimés sécables à 1 mg (blancs) :
blister de 5 comprimés
sous plaque alvéolée, prédécoupée.
Ce médicament n’a pas été étudié chez la femme enceinte
ou qui allaite.
Comment utiliser ce médicament
Composition
Béthanéchol chlorure
par comprimé
par blister
1 mg
5 mg
— Ce médicament doit être pris au moins un quart d’heure
avant les 3 repas.
— Posologie usuelle : 9 mg/m2/j (la surface corporelle se
calcule à partir de la taille et du poids du patient)
Excipients :
stéarate de magnésium, cellulose microcristalline
— Ce médicament se dissout en moins d’une minute dans
un verre d’eau, en remuant bien avec une cuillère.
L’existence d’un dépôt blanc n’est que le témoin de la précipitation de l’excipient, la substance active étant totalement dissoute dans le liquide.
À quoi sert votre médicament
Ce médicament appartient à la famille des stimulants de la
motricité du tube digestif. Il augmente le tonus du bas-œsophage, empêchant le reflux des aliments.
Il est particulièrement utilisé pour traiter le reflux gastroœsophagien des nourrissons et des enfants.
Effets non souhaités et gênants
— Rougeur, maux de tête
— Vomissements ; diarrhées, crampes abdominales
— Asthme, difficulté respiratoire
Attention
Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :
— asthme, maladies pulmonaires obstructives,
il faut signaler à votre médecin ou à votre pharmacien
tout effet non souhaité et gênant
qui ne serait pas mentionné dans cette notice
Conservation
— hyperthyroïdies,
— troubles du rythme cardiaque,
— obstruction du tube digestif,
— Ne pas dépasser la date limite d’utilisation figurant sur
le conditionnement
— obstacle sur les voies urinaires.
— À conserver à température ambiante
En cas de doute, il est indispensable de demander
l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.
Conditions de prescription et de délivrance
— Préparation hospitalière
Interactions médicamenteuses et autres interactions
Afin d’éviter d’éventuelles interactions entre plusieurs
médicaments :
il faut signaler systématiquement tout autre traitement
en cours à votre médecin ou votre pharmacien
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— Réservé à l’usage hospitalier
Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Pharmacie Centrale des Hôpitaux
Agence Générale des Approvisionnements Médicaux
7, rue du Fer à Moulin, 75005 PARIS
Tel : 01 46 69 15 90