EFFETS SECONDAIRES DU TRAITEMENT DE L`HEPATITE C

Dr MADANI
Dr MAMMERI
INTRODUCTION
DEFINITION DU RGO
Definition: passage d’une partie du contenu
gastrique dans l’œsophage à travers le cardia
RGO physiologique
bref , après les
repas
 pas de symptômes
 pas de lésions
tissulaires
RGO pathologique
 Fréquent et /ou
prolongé
 Symptômes typiques
ou atypiques
 Lésions muqueuse
œsophagiennes
INTERETS
 clinique polymorphe
 Affection chronique : affecte la qualité de vie
automédication
 physiopathologie complexe
 Bénigne dont l’évolution peut être grave (EBO
ADK)
 problème de sante publique: fréquence ,coût (Europe de 8 à 10
Billion d’euros)., et le caractère indéterminé de la durée du TRT
La prévalence
 Variable selon (Afrique, Asie< Europe)
 Élevée mais difficile à apprécier:RGO asymptomatique / atypique
Symptômes = 5,3à 20% au (-) 1*/S; 1,3 à 9 % quotidien
Lésions = œsophagite = 25% des endoscopies( 1,2 -12% )
Complications:- sténose 0,1%
- EBO : s/éstimé O,4%
- ADK 0,0025%
Physiologie
Dispositif anti-reflux
Elément
fonctionnel
• Rôle d’un
sphincter interne
• rôle principale
SIO
Eléments
anatomiques
•
•
Rôle de sphincter
externe
rôle accessoire
 angle de His
 fibrs obliqs de la musclse
tubérositaire,
 piliers du diaphragme
 Localisation intraabdominale d'une partie
du SIO
PHYSIOLOGIE
La pression du SIO est influencée:
 Hormonal :
Gastrine
Sécrétine, CCK, Glucagon,Œstrogène, AMPc , progestérone
 Médicaments :
le cisapride, Metochlopramide,Dompéridone
Atropine, MorphineThéophylline ,anti-calciques dérivé
nitre,anti-cholenergiques
 Aliments :
 Nerveux :
Alcool, Tabac, Caféine, Chocolat, Graisses,
- tonus de base = SNI
- activité phasique = SNE = X
Quelles sont les bases physiopathologiques
du traitement du RGO ???
PHYSIOPATHOLOGIE
 Résistance de la muqueuse
œsophagienne
Défaillance du système
anti-reflux
Anomalies des contractions
œsophagiennes
Secretion acide normale
= agresseur
Relaxations gastriques
excessives
Vidange gastrique ralentie
DÉFAILLANCE DU SYSTÈME ANTI-REFLUX
En théorie, trois mécanismes distincts
interviennent dans le RGO :
• les relaxations transitoires
du SIO (RTSIO)
• la relaxation du SIO lors
d'une augmentation de pression
intra-abdominale,
• l'hypotonie prolongée du SIO.
DÉFAILLANCE DU SYSTÈME ANTI-REFLUX
Les relaxations transitoires du SIO( RTSIO)
• s'observent chez le sujet sain et dans le RGO
pathologique.
• Indépendante de la déglutition
• RTSIO definie
– relaxation sup à 10 sec
– s’associent à une ouverture plus rapide du SIO
– contemporaines d’une disparition de l’activité
musculaire diaphragmatique.
• un phénomène réflexemettant en jeu un centre
cérébral et une boucle sensitivomotrice
vagovagale.
HERNIE HIATALE PAR GLISSEMENT
 HH/G = protrusion d’une partie de l’estomac dans le thorax à travers
le hiatus oesophagien du diaphragme
 augmentant la fréquence des RTSIO
 si elle est volumineuse ,altére la clairance acide oesophagienne
 Ni nécessaire ni suffisante pour provoquer un RGO
 Joue un rôle aggravant
La clairance œsophagienne:
•
assurée par: :
•
l'activité motrice oesophagienne et la sécrétion salivaire.
•
Le rôle des bicarbonates salivaires ds la neutralisation de l'acidité résiduelle après
reflux
•
du flux de salive et de la fréq des déglutitions au cours du reflux
• sommeil:
– la fréq des déglutitions est basse
– sécrétion:salivaire est quasi nulle
•
Les perturbations de l'activité péristaltique primaire sont déterminantes dans les
conséquences du reflux et plus encore lors du tarissement du flux salivaire.
•
Plus l'exposition acide est prolongée
•
en cas(EBO) :pression du SIO,
lésions d'oesophagite sévères
Composition du matériel de reflux
• L'hypersécrétion acide _un rôle mineur dans la pathogénie de
l'oesophagite.
• envisagé si lésions résistent au TRT/ (IPPà doses habituelles
• Pepsine: rôle incertain. dans la survenue de lésions
• fréquence du reflux DGO chez oesophagite sévère et EBO+++
DÉFAILLANCE DE LA RÉSISTANCE MUQUEUSE OESOPHAGIENNE
Le rôle joué par la résistance tissulaire apparaît clairement devant
l’absence de corrélation entre l’importance pH-métrique du reflux
et le degré de l’oesophagite
Ralentissement de la vidange gastrique
 existe chez 40 % des malades souffrant d’un RGO.
 favorise les RTSIO (par distension fundique)
 augmente le gradient de pression gastro-oesophagien.
 Des anomalies de mélange du contenu gastrique et/ou de
distribution du contenu acide expliqueraient le caractère acide des
épisodes de RGO
 La SGA est le plus souvent normale.
FACTEURS ALIMENTAIRES ET BOISSONS
 Les repas riches en graisses, le chocolat, les oignons, la
consommation d'alcool augmentent l'exposition acide de
l'oesophage.
 classer dans l'ordre décroissant suivant : café, vin rouge ou
blanc ,bière, les « soft drinks » (Coca-Cola, Pepsi-cola , Dietcoke ,
Sprite), thé, limonades, lait.
 Le tabagisme aigu : la fréquence des épisodes de RT SIO et
entrave la clairance oesophagienne / de la sécrétion salivaire
LA VISCÉROSENSIBILITÉ
 6 % à 12,5 % des sujets adressés pour pH-métrie présentent un indice
symptomatique > 50 % et ont une exposition acide normale
 Leur seuil de perception douloureuse était significativement abaissé par
rapport aux sujets normaux et à RGO pathologique.
 classés dans le cadre de la dyspepsie sous le terme d'« œsophage
hypersensible ».
 En l'absence de médicaments modificateurs de la sensibilité viscérale,
les anti sécrétoires restent indiqués.
OBÉSITÉ ET RGO
 L’obésité évaluée par l’IMC:
– Ne pas favorise pas les symptômes de reflux ou
– Ne constitue pas FDR d’EBO chez les patients avec RGO symptomatique
– En revanche comme un FDR indépendant d’oesophagite sévère
 L’obésité évaluée par PA, ou syndrome métabolique (SM):
 L’obésité abdominale majorerait les symptômes de RGO
 Le syndrome métabolique semble être FDR d’oesophagite
 La graisse abdominale apparaît comme FDR indépendant d’EBO et SM majore
sa longueur
 Obésité centrale serait l’élément déterminant du sur risque d’ADK de
l’oesophage chez le sujet obèse.
RGO - HP
 Études nombreuses controversées
 HP peut exercé un effet protecteur (souche
CAGa+) hypochlohydrie
 HP ↓ seuil de sensibilité oesophagienne
 Si HP+
éradiquer ou pas ?
QUAND FAUT IL FAIRE UNE ENDOSCOPIE ?
FOGD INDIQUEE DANS 5 SITUATIONS
1.
2.
3.
4.
5.
Age > 50 ans
Symptômes atypiques: A visée diagnostique
Échec du traitement initial bien conduit
Bilan préopératoire
Signes d’alarme( +)
Quels sont les signes d’alarme ?
signes de gravité :
- Dysphagie
- Odynophagie
- Hémorragie ,anemie
- AEG,AMG
FOGD si nle  PH metrie si nle  test therapeutique
Classification de Savary
RESULTAT DE L’ENDOSCOPIE
normal
Stade 4: ulcère
Stade 1
Stade 4: sténose
Stade 2
Stade 3
Stade 5: endobrachyoesophage
TRAITEMENT
Quels sont les objectifs du traitement?
 Soulager les symptômes et améliorer la qualité de vie
 Cicatrisation des lésions
 Prévention des récidives et des complications
 Traitement des complications
QUELLES SONT LES ARMES THÉRAPEUTIQUES?
RHD
Alginates
Chirurgie
IPP+++
Armes
thérapeutiques
Anti H2
Prokinétiques
Antiacides
Quels sont les conseils à donner à
un malade souffrant d’un RGO ?
1.
Surélever le niveau du lit de 10 à 15 centimètres
2.
Pas de repas copieux surtout le soir
3.
Ne pas s’allonger immédiatement après un repas
4.
Diminuer le poids si surcharge pondérale
5.
Supprimer le tabac et l’alcool
Antiacides
 sont des mélanges de bases des sel (de mag et d’al) qui
neutralise les ions H+.
 L’utilisation très répandue des antiacides
de leur efficacité
sur les symptômes
 il n’ont pas d’effet sur les lésions d’oesophagite (durée d’action
brève),
 antiacides « à la demande »
RGO modéré
 la sécurité d’emploi des antiacides au cours de la grossesse
 ils peuvent diminuer l’absorption intestinale de certains
médicaments.
Alginates
 ils forment un gel visqueux qui surnage le contenu
gastrique et protège la muq œsophagienne lors du
reflux.
 doit être pris après le repas.
 distinguer :d’alginate seul (Gaviscon suspension) et
celles contenant un antiacide (Gaviscon comprimé
,Topaalt).
 efficacité a été démontrée sur les symptômes mais
pas sur les lésions d’oesophagite.
 prescrits « à la demande », pour soulager les
symptômes de reflux intermittents.
PROKINÉTIQUES
• Il est logique de proposer des prokinétiques (RGO maladie motrice).
• Néanmoins pas d’effet sur le nombre de RTSIO
Cholinergiques
• augmentent le tonus du SIO, ainsi que l’amplitude des contractions
œsophagiennes.
• efficacité modérée
• effets secondaires sont nombreux
Anti dopaminergiques périphériques
• Les effets du controversés
• efficacité dans le RGO probablement modeste.
PROKINÉTIQUES
Benzamides substitués
 Métoclopramide
• augmente le tonus du SIO l’amplitude et la vitesse de propagation des ondes
oesophagiennes, ainsi que la vidange gastrique
• l’efficacité dans le RGO contradictoires,
• utilisation limitée: effets secondaires centraux
 Cisapride
• agoniste des récepteurs de la sérotonine de type 5-HT4
• augmente la pression de repos du SIO et l’amplitude des contractions
péristaltiques oesophagiennes et accélère laVG
• aussi efficace que (anti-H ) sur les symptômes et la cicatrisation des œsophagites
peu sévère. À la dose de 20 mg/j
• très bien toléré, peu d’effets indésirables: (une diarrhée, des coliques abdominales
ou des céphalées sont parfois rapportées)
[
2
[64
Antagonistes des récepteurs H2
CEMITIDINE, RANITIDINE, FAMOTIDINE
• Action antisécrétoire modéré , de duré moyenne
• Efficacité sur les symptômes et les lésions d’oesophagites
• Cicatrisation à dose standard après 6 à 8 semaine ~ 50%
• Tolerance pharmacologique : inhibition de la sécrétion acide diminue
avec le temps  peut adapter à long cours
Indication : forme modéré en absence d’oesophagite sévère
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole20mg, Lansoprazole30mg,
Ésoméprazole40mg, Pantoprazole40mg Rabéprazole20mg
•
•
•
•
•
les plus puissant
Efficacité sur les symptômes et sur les lésion à court comme à long terme
variation interindividuelle à faible dose de mopral
Rechute après 6 sem d’ arrêt d’IPP > 50 %
15 % - 30 % des malades résistent +/- complètement au traitement
 Mécanisme de récidive ou de résistance
•
•
•
•
Sécrétion acide non contrôlée ( ZE +++)
Reflux non acide
Altération de mécanisme de défense et de réparation
Échappement nocturne > 1H
Quel IPP choisir ??
Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien
(RGO) sans oesophagite:
à court terme (2 à 6 semaines) ou à long terme (entretien en cas de
rechutes fréquentes ou précoces à l’arrêt du traitement) : il n’a pas été
mis en évidence de différence d’efficacité entre les IPP.
IPP
•
•
•
•
•
Lansoprazole
Oméprazole
Pantoprazole
Ésoméprazole
Rabéprazole
RGO sans oesophagite (dose quotidienne)
• Demi-dose pendant 4 semaines (pleine
dose pour l’oméprazole),puis,
éventuellement, traitement à la
demande (à long terme)
Traitement de l’oesophagite par RGO
(cicatrisation) :
il n’y a pas en général de différence d’efficacité entre les IPP.
Dans une étude, 40 mg/j d’ésomép ont été plus efficaces que 20 mg/j d’omép
sur la cicatrisation au bout de 4 semaines. Mais la différence est minime et sa
pertinence clinique discutable.
IPP
•
•
•
•
Lansoprazole
Oméprazole
Pantoprazole
Ésoméprazol
e
• Rabéprazole
• Pleine dose pendant 4 à 8 semaines
• pour l’oméprazole, en cas d’oesophagite
sévère résistante au boutde 4 semaines,
passer à double dose pendant 4 semaines
• pour le pantoprazole, demi-dose en cas
d’oesophagite légère
Traitement d’entretien et prévention des récidives de
l’oesophagite par RGO :
Après 6 mois de traitement, il n’y a pas en général de différence
d’efficacité entre les IPP.
Des résultats discordants ont été rapportés :
une plus grande efficacité de l’ésoméprazole (20 mg/j) que du
lansoprazole (15 mg/j) ou du pantoprazole (20 mg/j) ; une non-infériorité
du pantoprazole (20 mg/j) comparé à l’ésoméprazole (20 mg/j).
IPP
•
•
•
•
•
Lansoprazole
Oméprazole
Pantoprazole
Ésoméprazole
Rabéprazole
Prévention des récidives d’oesophagite par RGO
(dose
quotidienne)
• Demi-dose ou pleine dose au long cours (la
dose minimale
• efficace doit être recherchée)
• pour le pantoprazole, toujours pleine dose en
cas de récidive
• pour l’ésoméprazole, toujours demi-dose
Traitement des manifestation extradigestive
Les IPP n’ont pas d’AMM dans le
soulagement de manifestations
extradigestives isolées pouvant être liées à
un RGO (ORL, toux chronique,asthme ou douleurs
thoraciques d’origine non cardiaque)
Il n’y a pas d’intérêt à les prescrire dans ces
situations, sauf en cas de RGO documenté (par
pHmétrie par exemple), mais non en traitement
d’épreuve ou test thérapeutique.
Stratégie thérapeutique
TRAITEMENT INITIAL
Symptômes de RGO
Typiques
et âge < 50 ans
signe d'alarme(-)
Atypiques
ou âge > 50 ans
ou signes d'alarme
TRAITEMENT INITIAL
Typiques
et âge < 50 ans
signe d'alarme(-)
Oméprazole
20mg/j
4 semaines
Succès
Inefficaces
Rechute
précoce
Arrêt du
traitement
Endoscopie
TRAITEMENT INITIAL
Atypiques ou âge > 50 ans ou signes d'alarme
Endoscopie
Œsophagite
Normale
Symptômes
atypiques
Symptômes
typiques
Œsophagite
non sévère
IPP 20 mg 4
semaines
pH-métrie
des 24 heures
succès
arrêt
Œsophagite
sévère
Complication
IPP 40mg 8
semaines
échec
dose
Contrôle
endoscopique
obligatoire
Quelle est la place du traitement
au long cours ?
TRAITEMENT INITIAL
SUCCÈS
ÉCHEC
Arrêt
du
traitement
Adapter
le
traitement
Rechutes
espacées
Traitement
intermittent
Échec
persistant
Rechutes
fréquentes
Traitement
d'entretien
Chirurgie
Reconsidérer
le diagnostic
IPP en continu ou à la demande ?
minerva
volume 7 ~ numéro 2 février 2008
Peut on poursuivre le traitement a
base d’IPP au long cours sans risque ?
L’hypochlorhydrie prolongée :
 risque néoplasique
 d’une prolifération microbienne gastroduodénale
et de désordres métaboliques(fer et vit B12)
ce risque théorique d’ADK gastrique et surtout l’atrophie
gastrique ou la pullulation microbienne justifie la poursuite
d’études pour établir une sécurité d’emploi des IPP au long
cours.
actuellement n’est pas recommandé de surveiller la gastrinémie
et l’histologie gastrique chez les malades s/ IPP au long cours
Perspectives ??
• Dans le domaine thérapeutique, les progrès devraient venir d’une
meilleure connaissance de la physiopathologie du reflux et en particulier
des RTSIO.
• études récentes: ont montré possibiite de réduire le nombre de RTSIO
sans modifier la pression de repos du SIO, par des différentes molécules:
l’atropine, la morphine ou les antagonistes de la cholécystokinine
•
Le développement de nouvelles molécules agissant sur des récepteurs
spécifiques comme les Récep de la CCK de type A pourrait ainsi enrichir
notre arsenal médicamenteux, sous réserve bien sûr que ces molécules
soient dénuées d’effets secondaires importants et bien tolérées à
longterme.
• Des techniques de traitement endoscopique du RGO mises au point
récemment comme la radiofréquence la suture ou la fundoplicature
endoscopiques sont en cours d’évaluation. Si leur efficacité confirmée:
revoir nos stratégies actuelles de prise en charge du reflux
CONCLUSION
• RGO = pathologie fréquente  Pb santé publique
• Physiopathologie multifactorielle
• Le diagnostic :souvent facile sauf manifestations atypiques.
.
•
la prise n charge doit etre rigoureuse et precoce +++si OE pour prevenir
les complications
• La réduction de l'agression /Ac gastrique est est efficace ( IPP ++ ) mais
ne guérit pas la maladie.
• Interet de nouvelles molecules qui agissent sur la Frq des RT SIO
• Les risques liés à la prise d’IPP au long cours ,non connus ,devants faire
l’objet d’etudes plus poussées
• La chirurgie a des indications précises
• D’autres alternatives thérapeutiques sont en cours d’evaluation.
Merci