anticoagulants

Feat.Sovietik
PAT – Anticoagulants 1/9
ANTICOAGULANTS
NB :Les anticoagulants ne fluidifient pas le sang
I. Rappel physiopathologique
But d'un anticoagulant : ne pas interférer avec le fonctionnement normal mais en limiter les
débordements :
- défaut de fonctionnement du système → maladies hémorragiques (traitement = transfusion)
- excès de fonctionnement (excès quantitatif, ou déclenchement non adapté ou au mauvais
endroit) → maladie thrombotique
Il existe diverses thromboses qui diffèrent par leurs facteurs de risque, leur mécanisme et donc
par leur traitement. Les anticoagulants sont utilisés seuls lorsque la production de thrombine joue
un rôle fondamental = thrombose veineuse. Dans les thromboses artérielles, les plaquettes jouent
un rôle très important car elles stabilisent les thrombus : la thérapeutique associe donc un
anticoagulant et un anti-plaquettaire.
Les thromboses veineuses sont formées d’un caillot de fibrine pauvre en plaquettes, dans le
réseau veineux. Complication : embolie pulmonaire. Tous les territoires veineux peuvent être
concernés (le plus souvent ce sont les veines des membres inférieurs). Mécanismes de la thrombose
veineuse :
- Stase sanguine : aux sites de bas débit, localisés au niveau des poches valvulaires où il y a
accumulation de facteurs activés de la coagulation, de plaquettes, de leucocytes et de globules
rouges.
- Lésions de la paroi vasculaire : érosion, et dysfonctionnement des cellules endothéliales.
- Altération de l’équilibre de l’hémostase, congénitale ou acquise. Exemple : déficit en un des
facteurs de la coagulation : AT III, protéines C ou S.
L’estimation de l’incidence est imprécise car il n’existe pas de diagnostic fiable. Les 2/3 des
thromboses sont asymptomatiques. Le nombre de cas en France est estimé à 50 000 – 100 000 cas
dont 25 000 par an sont mortels et 10 000 sont la conséquence d’une embolie pulmonaire. La
mortalité spontanée est de 30% sans traitement.
II. Les héparines
1. Structures
1.1 Héparine standard
Cette héparine n'est pas fractionnée : c'est un glycosaminoglycane (GAG) obtenu à partir de
muqueuse intestinale de porc ou de poumon de boeuf. La procédure d'extraction par dégradation
partielle fait que l'on obtient un mélange hétérogène de GAG dont les poids moléculaires vont de 3
à 30 kDa, mais ces composés de tailles différentes ont une activité similaire.
1.2 Héparines de bas poids moléculaire HBPM
Daltéparine sodique FRAGMINE®, Enoxaparine sodique LOVENOX®, Nadroparine calcique
FRAXIPARINE®, Réviparine sodique CLIVARINE®, Tinzaparine sodique INNOHEP®.
Préparation à partir d'héparine standard dépolymérisée chimiquement ou enzymatiquement.
Dépolymérisation réalisée à partir d’acide nitreux → nadroparine calcique, daltéparine sodique ;
par solution alcaline → énoxaparine sodique ; par héparinase → tinzaparine sodique.
PM entre 3 et 8 kDa, toujours existence d'une composition hétérogène.
Héparine = GAG, constituées d’unités disaccharidiques sulfatées.

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La cellule endothéliale a à sa surface des molécules voisines (héparane sulfate et dermatane
sulfate) qui auraient un rôle équivalent in vivo (substances « héparine-like ») Elles contribuent à
empêcher l’activation de la cascade de la coagulation au niveau de l’endothélium. L’héparane
sulfate a la même structure da base mais est moins sulfaté. Le dermatane sulfate est un polymère
d’acide hyaluronique et de N-galactosamine différemment sulfatés. La masse moléculaire de la
chaîne est fonction du nombre de sucres et de la richesse en groupements sulfatés.
2. Mécanismes d'action
Elle a un léger effet anticoagulant direct mais son action est surtout dépendante de la présence
d’AT III (inhibiteur plasmatique de la coagulation). AT III = inhibiteur des sérines protéases → inhibe
de nombreux facteurs de la coagulation : XIIa, XIa, IXa et surtout Xa et IIa (=thrombine).
Mécanisme d’action de l’AT III : formation d’une liaison covalente entre la sérine active de la
thrombine et un acide aminé de l’AT III. La liaison de l’héparine à l’AT III accélère d’un facteur au
moins 2 000 la vitesse de réaction thrombine – anti-thrombine III. L’inactivation de la thrombine
intervient notamment au niveau des boucles de rétro-activation positives quand la thrombine
active les facteurs V et VIII.
II. Mécanismes d’action de l’héparine :
- Elle fournit une structure où se lient la thrombine (ou autre Serine protéase) et l’AT III
- Elle se lie à l’AT III → modification de la structure de l’AT III et rend le site plus accessible.
Après liaison à l’AT III et neutralisation des facteurs actifs de la coagulation, la molécule
d’héparine est libérée et peut servir plusieurs fois en tant que catalyseur de la réaction.
- 2/3 des molécules d’héparine non-fractionnée (HNF) n’ont pas d’affinité pour l’AT III. Celles
qui ont une affinité ont une unité pentasaccharidique qui est responsable de la liaison à l’AT
III. Le rapport activité anti-Xa / anti-IIa est de 1 pour HNF. Ce motif pentasaccharidique est
moins présent dans l’héparane sulfate et absent du dermatane sulfate qui stimule l’activité
du 2e cofacteur de l’héparine.
- Les molécules d’héparine qui ont moins de 18 unités saccharidiques catalysent l’activité AT
sur le Xa mais sont sans effet sur le IIa.
- Les HBPM sont surtout anticoagulants par inhibition du Xa (rapport > 1,5). Elles ont peu
d’effets sur le temps de thromboplastine partiel activé.
Autre effet de l’héparine qui est responsable d'effets secondaires : le facteur 4 plaquettaire =
PF4 (libéré des granules α par les plaquettes activées) forme des complexes inactifs avec les chaînes
oligosaccharidiques longues, mais est inhibé faiblement par les HBPM.
3. Effets pharmacologiques
L’héparine est un puissant anticoagulant in vitro et in vivo. Elle inhibe la thrombine et sa
génération, libère la lipoprotéine-lipase qui va hydrolyser les TG du plasma. Elle est capable
d’inhiber la croissance des cellules musculaires lisses vasculaires et a aussi des activités anti-
inflammatoires.
4. Pharmacocinétique
Détruite par les enzymes digestives → pas d’action per os. Injection en IV continue ou en
intermittent ou en SC. Action immédiate en IV. Délai 20-30 min en SC (mais BD : 30%) .
HBPM : mieux résorbées en SC (90%) que HNF (30%) et t1/2 plus longue : selon les doses
administrées 1-5 h.

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HNF éliminée par fixation aux cellules endothéliales ou par un mécanisme dépendant de la
clairance rénale. Les HBPM ne sont pas captées par les cellules endothéliales et sont surtout
éliminées par voie rénale→ HBPM 1 fois /j et HNF 2-3 injections /j.
Les héparines restent dans le compartiment vasculaire car sont chargées => ne passent ni la BHE
ni la barrière placentaire (utilisation possible pendant la grossesse).
5. Effets indésirables
5.1 Effets majoritaire : Risque hémorragique
Proportionnel à la dose administrée → plus important dans le traitement curatif que
prophylactique.
CI si risque hémorragique associé : hémophilie, cirrhose, thrombopénie, ulcère, HTA sévère,
risque hémorragique important comme la chirurgie du cerveau.
5.2 Thrombocytopénies modérées ou transitoires (surtout avec HNF)
Type 1 : précoce, chez 20% des sujets traités. Se déclenche souvent avant le cinquième jour du
traitement. Reste modéré, souvent asymptomatique et peu dangeureux, réversible à l’arrêt. Elle
serait due à l’effet légèrement agrégant de l’héparine sur les plaquettes.
Type 2 : tardif, après administration prolongée (6-25 jours) : moins de 1% des patients ont une
thrombocytopénie sévère due à une réactivation immunologique. Chez certains patients, des
immunoglobulines M et G sont dirigées contre le complexe héparine/PF4 ce qui conduit à
l’activation des plaquettes, avec pour conséquence une thrombopénie sévère avec extension
thrombotique et occlusion thrombotique artérielle aiguë. Dans ce cas, une augmentation de la dose
d'héparine aggrave la situation, d'où les recommandations de relayer un traitement à l'héparine le
plus vite possible par un anticoagulant oral, ainsi que de surveiller le nombre de plaquettes.
NB : Avec les HBPM, le risque de thrombopénie est bien plus faible.
5.3 Interactions médicamenteuses
- Pharmaco-chimique à cause de la forte charge négative des héparines. L’héparine forme des
complexes avec les molécules à charges positives (antibiotiques de type aminosides notamment)
→ ne pas mélanger l’héparine à d’autres produits dans une solution de perfusion IV.
- L’héparine diminue la liaison aux protéines plasmatiques de médicaments lipophiles par une
augmentation des Acides Gras libres (= effet lipolytique) : fractions libres du propranolol, des
coumarines et de la phénylbutazone sont augmentées.
- Le surdosage est traité grâce aux antagonistes de l'héparine comme le sulfate ou le chlorhydrate
de protamine (forte quantité de charges positives : 1 mg de sulfate de protamine inactive environ
100 UI d’héparine). L'injection doit être lente à cause des risques d’hypotension et de bradycardie.
Un excès de protamine est aussi anticoagulant car il interagit avec les plaquettes, le fibrinogène et
d’autres protéines plasmatiques.
- En cas de circulation extra-corporelle, malade hépariné pour éviter coagulation sanguine dans
les tuyaux. A la fin, neutralisation par le sulfate de protamine ou en cas de surdosage.
6. Surveillance du traitement
Si posologie sous-évaluée, thrombose, et si surdosage, risque d'hémorragies, donc équilibre
nécessaire entre le traitement efficace et la sécurité.

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L’effet des HNF est suivi par le temps de céphaline activée (TCA) = temps de thromboplastine
partiel activé. Par voie IV mesure 2 à 3 h après le début du traitement le 1er jour puis 1 fois /j sans
horaire précis.
Lors d’administration SC : dosage 4 à 6 h après la dernière injection et jusqu'à obtention d'un TCA
satisfaisant puis 1x/j.
Valeurs visées : 1,5 à 2 fois la valeur de sérums normaux. Doses nécessaires chez l’adulte : 15 000 à
80 000 UI /j pour un traitement thérapeutique curatif.
Pour les HBPM le TCA n’a aucun intérêt. Dosage de l’activité anti-Xa en utilisant des substrats
chromogéniques spécifiques du Xa. En général : 0,1 à 0,4 UI/ml dans un traitement préventif et 0,3-
0,9 UI/ml en curatif.
Dans tous les cas une numération plaquettaire est indispensable : 1 fois avant le traitement
puis 2-3 fois par semaine.
7. Utilisations cliniques
7.1 Unités
UI d’héparine : quantité qui préviendra pendant une heure la coagulation d’un ml de plasma
citraté de mouton auquel on additionne 0,2 ml de CaCl à 0,1 M. En général les préparations
commerciales sont à 160 UI/mg.
HBPM : les concentrations sont définies en UI anti-Xa sauf pour l’énoxaparine qui est dosée en
mg (1 mg contient environ 100 UI anti-Xa)
7.2 Traitement curatif
Dans le cas d'une thrombose aiguë (phlébite, embolie pulmonaire, infarctus,...). Utilisation
d'héparine standard continue par pompes en IV. Contrôle par TCA pour ajustement de la posologie.
Suivant la gravité, recherche d'un effet rallongé : x 1,5 à 3 pour le TCA.
Actuellement remplacement héparine en perfusion par des injections SC de HBPM. Vérification
avec activité anti-Xa (0,2 à 1 UI/ml) : HBPM ajustement en fonction du poids du patient.
7.3 Traitement préventif
Recherche de la prophylaxie des thromboses. Le plus classique = immobilisation prolongée et/ou
intervention chirurgicale. Posologies plus faibles : HBPM : presque pas de modifications de l'activité
anti-Xa : pas de surveillance, sauf si traitement dépasse 5-7 jours, dans ce cas, numération
plaquettaire. 1 injection par jour. Posologie plus ou moins adaptée en fonction de l'intensité du
risque : risque élevé : doses importantes (chirurgie générale, sujet âgé, ayant déjà fait un accident) ;
risque modéré ; risque faible.
7.4 Principales indications
- Hémodialyse : héparines pour éviter thrombose au contact de substances exogènes
- Récidives d'infarctus
- Après thrombolyse, héparine indispensable.
- Anticoagulant de choix quand besoin chez une femme enceinte : ne passe pas la barrière
placentaire : pas de risques de malformations.
7.5 Comparaison héparine standard/ HBPM

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HBPM : toujours risque hémorragique, mais au moins aussi efficaces et plus faciles à utiliser,
même si chères au départ (moins de frais de biologie, avec seulement une injection par jour).
Avantage de l'activité démontrée par certaines études cliniques.
Pour le traitement préventif HNF n’est quasi plus utilisée à cause du nombre d’injections
quotidiennes et de la surveillance biologique (traitement lourd à gérer pour des patients qui
peuvent être traités en ambulatoire grâce aux HBPM). Généralement actuellement remplacement
des héparines standard par des HBPM sauf si cas exceptionnels et CI.
III. Les anticoagulants oraux : les AVK
1. Structures
Départ : substances naturelles : découverte dans la fermentation des fromages et provoquant
des maladies hémorragiques chez les bovins (lorsqu'ils consomment certains trèfles). AVK sont des
dérivés :
- coumariniques dont le principal est la warfarine (mono-coumarine). Structures analogues :
acénocoumarol (SINTROM), tioclomarol (APEGMONE) ; diffèrent par la durée d’action mais
effets pharmacologiques de base sont identiques.
- de l’indanedione comme la phénindione ( PINDIONE) et le Fluindione (PREVISCAN)
2. Mécanismes d'action / effets pharmacologiques
Inhibent la vitamine K époxyde réductase qui catalyse la conversion de la forme époxyde en forme
hydroquinone (vitamine K réduite). Les AVK déplètent donc progressivement l’organisme en
vitamine K réduite qui est le cofacteur d’une carboxylase hépatique qui convertit les précurseurs
des facteurs vitamine K dépendants en facteurs actifs de la coagulation. Ce processus implique la
transformation des résidus d’acides glutamiques qui se trouvent près de l’extrémité N terminale du
précurseur en acide -carboxyglutamique (étape nécessaire pour la fixation aux phospholipides
pour former les complexes nécessaires à l'activité catalytique de la cascade de la coagulation)
→ baisse de la concentration plasmatique des facteurs vitamine K dépendants sous forme active : II
(prothrombine), VII, IX et X → diminution de la coagulabilité du sang.
La synthèse des protéines S et C diminue aussi, vont être moins activés, ce qui contre-balance à un
certain degré la baisse des facteurs II, VII et X car la protéine C active est un inhibiteur de la
coagulation. La protéine C activée détruit le Va et le VIIIa. La protéine S est un co-facteur
indispensable à la protéine C.
CCL : Les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empêchant la synthèse des formes actives de
plusieurs facteurs de la coagulation, ce qui explique que l’effet des AVK est lent à se mettre en
place.
3. Pharmacocinétique
Effet développé in vivo en fonction de la T1/2 des facteurs circulants : protéines néoformées =
apparition effet anticoagulant. Si facteur de coagulation a une T1/2 courte, renouvellement
rapidement par hépatocyte : apparition rapide de facteurs sans γ-carboxylation. Si T1/2 plus longue,
temps de renouvellement plus lent et attente plus longue pour avoir une absence de
γ-carboxylation.
- baisse du facteur VII et des protéines C et S rapide car t1/2 = 5-7 h → équilibre atteint en 36-48 h
- baisse du facteur IX : T1/2 de 20 à 30 h → équilibre en 1,5-2 j pour un taux de IX à 25%
- baisse du facteur X : T1/2 de 48 h → 3-5 j pour baisse de 75%
- baisse du facteur II : T1/2 de 80 à 120 h → 3-5 j pour baisse de 75%