1. Structures
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Feat.Sovietik ANTICOAGULANTS NB :Les anticoagulants ne fluidifient pas le sang I. Rappel physiopathologique But d'un anticoagulant : ne pas interférer avec le fonctionnement normal mais en limiter les débordements : - défaut de fonctionnement du système → maladies hémorragiques (traitement = transfusion) - excès de fonctionnement (excès quantitatif, ou déclenchement non adapté ou au mauvais endroit) → maladie thrombotique Il existe diverses thromboses qui diffèrent par leurs facteurs de risque, leur mécanisme et donc par leur traitement. Les anticoagulants sont utilisés seuls lorsque la production de thrombine joue un rôle fondamental = thrombose veineuse. Dans les thromboses artérielles, les plaquettes jouent un rôle très important car elles stabilisent les thrombus : la thérapeutique associe donc un anticoagulant et un anti-plaquettaire. Les thromboses veineuses sont formées d’un caillot de fibrine pauvre en plaquettes, dans le réseau veineux. Complication : embolie pulmonaire. Tous les territoires veineux peuvent être concernés (le plus souvent ce sont les veines des membres inférieurs). Mécanismes de la thrombose veineuse : - Stase sanguine : aux sites de bas débit, localisés au niveau des poches valvulaires où il y a accumulation de facteurs activés de la coagulation, de plaquettes, de leucocytes et de globules rouges. - Lésions de la paroi vasculaire : érosion, et dysfonctionnement des cellules endothéliales. - Altération de l’équilibre de l’hémostase, congénitale ou acquise. Exemple : déficit en un des facteurs de la coagulation : AT III, protéines C ou S. L’estimation de l’incidence est imprécise car il n’existe pas de diagnostic fiable. Les 2/3 des thromboses sont asymptomatiques. Le nombre de cas en France est estimé à 50 000 – 100 000 cas dont 25 000 par an sont mortels et 10 000 sont la conséquence d’une embolie pulmonaire. La mortalité spontanée est de 30% sans traitement. II. Les héparines 1. Structures 1.1 Héparine standard Cette héparine n'est pas fractionnée : c'est un glycosaminoglycane (GAG) obtenu à partir de muqueuse intestinale de porc ou de poumon de boeuf. La procédure d'extraction par dégradation partielle fait que l'on obtient un mélange hétérogène de GAG dont les poids moléculaires vont de 3 à 30 kDa, mais ces composés de tailles différentes ont une activité similaire. 1.2 Héparines de bas poids moléculaire HBPM Daltéparine sodique FRAGMINE®, Enoxaparine sodique LOVENOX®, Nadroparine calcique FRAXIPARINE®, Réviparine sodique CLIVARINE®, Tinzaparine sodique INNOHEP®. Préparation à partir d'héparine standard dépolymérisée chimiquement ou enzymatiquement. Dépolymérisation réalisée à partir d’acide nitreux → nadroparine calcique, daltéparine sodique ; par solution alcaline → énoxaparine sodique ; par héparinase → tinzaparine sodique. PM entre 3 et 8 kDa, toujours existence d'une composition hétérogène. Héparine = GAG, constituées d’unités disaccharidiques sulfatées. PAT – Anticoagulants 1/9 La cellule endothéliale a à sa surface des molécules voisines (héparane sulfate et dermatane sulfate) qui auraient un rôle équivalent in vivo (substances « héparine-like ») Elles contribuent à empêcher l’activation de la cascade de la coagulation au niveau de l’endothélium. L’héparane sulfate a la même structure da base mais est moins sulfaté. Le dermatane sulfate est un polymère d’acide hyaluronique et de N-galactosamine différemment sulfatés. La masse moléculaire de la chaîne est fonction du nombre de sucres et de la richesse en groupements sulfatés. 2. Mécanismes d'action Elle a un léger effet anticoagulant direct mais son action est surtout dépendante de la présence d’AT III (inhibiteur plasmatique de la coagulation). AT III = inhibiteur des sérines protéases → inhibe de nombreux facteurs de la coagulation : XIIa, XIa, IXa et surtout Xa et IIa (=thrombine). Mécanisme d’action de l’AT III : formation d’une liaison covalente entre la sérine active de la thrombine et un acide aminé de l’AT III. La liaison de l’héparine à l’AT III accélère d’un facteur au moins 2 000 la vitesse de réaction thrombine – anti-thrombine III. L’inactivation de la thrombine intervient notamment au niveau des boucles de rétro-activation positives quand la thrombine active les facteurs V et VIII. II. Mécanismes d’action de l’héparine : - - - Elle fournit une structure où se lient la thrombine (ou autre Serine protéase) et l’AT III Elle se lie à l’AT III → modification de la structure de l’AT III et rend le site plus accessible. Après liaison à l’AT III et neutralisation des facteurs actifs de la coagulation, la molécule d’héparine est libérée et peut servir plusieurs fois en tant que catalyseur de la réaction. 2/3 des molécules d’héparine non-fractionnée (HNF) n’ont pas d’affinité pour l’AT III. Celles qui ont une affinité ont une unité pentasaccharidique qui est responsable de la liaison à l’AT III. Le rapport activité anti-Xa / anti-IIa est de 1 pour HNF. Ce motif pentasaccharidique est moins présent dans l’héparane sulfate et absent du dermatane sulfate qui stimule l’activité du 2e cofacteur de l’héparine. Les molécules d’héparine qui ont moins de 18 unités saccharidiques catalysent l’activité AT sur le Xa mais sont sans effet sur le IIa. Les HBPM sont surtout anticoagulants par inhibition du Xa (rapport > 1,5). Elles ont peu d’effets sur le temps de thromboplastine partiel activé. Autre effet de l’héparine qui est responsable d'effets secondaires : le facteur 4 plaquettaire = PF4 (libéré des granules α par les plaquettes activées) forme des complexes inactifs avec les chaînes oligosaccharidiques longues, mais est inhibé faiblement par les HBPM. 3. Effets pharmacologiques L’héparine est un puissant anticoagulant in vitro et in vivo. Elle inhibe la thrombine et sa génération, libère la lipoprotéine-lipase qui va hydrolyser les TG du plasma. Elle est capable d’inhiber la croissance des cellules musculaires lisses vasculaires et a aussi des activités antiinflammatoires. 4. Pharmacocinétique Détruite par les enzymes digestives → pas d’action per os. Injection en IV continue ou en intermittent ou en SC. Action immédiate en IV. Délai 20-30 min en SC (mais BD : 30%) . HBPM : mieux résorbées en SC (90%) que HNF (30%) et t1/2 plus longue : selon les doses administrées 1-5 h. PAT – Anticoagulants 2/9 HNF éliminée par fixation aux cellules endothéliales ou par un mécanisme dépendant de la clairance rénale. Les HBPM ne sont pas captées par les cellules endothéliales et sont surtout éliminées par voie rénale→ HBPM 1 fois /j et HNF 2-3 injections /j. Les héparines restent dans le compartiment vasculaire car sont chargées => ne passent ni la BHE ni la barrière placentaire (utilisation possible pendant la grossesse). 5. Effets indésirables 5.1 Effets majoritaire : Risque hémorragique Proportionnel à la dose administrée → plus important dans le traitement curatif que prophylactique. CI si risque hémorragique associé : hémophilie, cirrhose, thrombopénie, ulcère, HTA sévère, risque hémorragique important comme la chirurgie du cerveau. 5.2 Thrombocytopénies modérées ou transitoires (surtout avec HNF) Type 1 : précoce, chez 20% des sujets traités. Se déclenche souvent avant le cinquième jour du traitement. Reste modéré, souvent asymptomatique et peu dangeureux, réversible à l’arrêt. Elle serait due à l’effet légèrement agrégant de l’héparine sur les plaquettes. Type 2 : tardif, après administration prolongée (6-25 jours) : moins de 1% des patients ont une thrombocytopénie sévère due à une réactivation immunologique. Chez certains patients, des immunoglobulines M et G sont dirigées contre le complexe héparine/PF4 ce qui conduit à l’activation des plaquettes, avec pour conséquence une thrombopénie sévère avec extension thrombotique et occlusion thrombotique artérielle aiguë. Dans ce cas, une augmentation de la dose d'héparine aggrave la situation, d'où les recommandations de relayer un traitement à l'héparine le plus vite possible par un anticoagulant oral, ainsi que de surveiller le nombre de plaquettes. NB : Avec les HBPM, le risque de thrombopénie est bien plus faible. 5.3 Interactions médicamenteuses - Pharmaco-chimique à cause de la forte charge négative des héparines. L’héparine forme des complexes avec les molécules à charges positives (antibiotiques de type aminosides notamment) → ne pas mélanger l’héparine à d’autres produits dans une solution de perfusion IV. - L’héparine diminue la liaison aux protéines plasmatiques de médicaments lipophiles par une augmentation des Acides Gras libres (= effet lipolytique) : fractions libres du propranolol, des coumarines et de la phénylbutazone sont augmentées. - Le surdosage est traité grâce aux antagonistes de l'héparine comme le sulfate ou le chlorhydrate de protamine (forte quantité de charges positives : 1 mg de sulfate de protamine inactive environ 100 UI d’héparine). L'injection doit être lente à cause des risques d’hypotension et de bradycardie. Un excès de protamine est aussi anticoagulant car il interagit avec les plaquettes, le fibrinogène et d’autres protéines plasmatiques. - En cas de circulation extra-corporelle, malade hépariné pour éviter coagulation sanguine dans les tuyaux. A la fin, neutralisation par le sulfate de protamine ou en cas de surdosage. 6. Surveillance du traitement Si posologie sous-évaluée, thrombose, et si surdosage, risque d'hémorragies, donc équilibre nécessaire entre le traitement efficace et la sécurité. PAT – Anticoagulants 3/9 L’effet des HNF est suivi par le temps de céphaline activée (TCA) = temps de thromboplastine partiel activé. Par voie IV mesure 2 à 3 h après le début du traitement le 1er jour puis 1 fois /j sans horaire précis. Lors d’administration SC : dosage 4 à 6 h après la dernière injection et jusqu'à obtention d'un TCA satisfaisant puis 1x/j. Valeurs visées : 1,5 à 2 fois la valeur de sérums normaux. Doses nécessaires chez l’adulte : 15 000 à 80 000 UI /j pour un traitement thérapeutique curatif. Pour les HBPM le TCA n’a aucun intérêt. Dosage de l’activité anti-Xa en utilisant des substrats chromogéniques spécifiques du Xa. En général : 0,1 à 0,4 UI/ml dans un traitement préventif et 0,30,9 UI/ml en curatif. Dans tous les cas une numération plaquettaire est indispensable : 1 fois avant le traitement puis 2-3 fois par semaine. 7. Utilisations cliniques 7.1 Unités UI d’héparine : quantité qui préviendra pendant une heure la coagulation d’un ml de plasma citraté de mouton auquel on additionne 0,2 ml de CaCl à 0,1 M. En général les préparations commerciales sont à 160 UI/mg. HBPM : les concentrations sont définies en UI anti-Xa sauf pour l’énoxaparine qui est dosée en mg (1 mg contient environ 100 UI anti-Xa) 7.2 Traitement curatif Dans le cas d'une thrombose aiguë (phlébite, embolie pulmonaire, infarctus,...). Utilisation d'héparine standard continue par pompes en IV. Contrôle par TCA pour ajustement de la posologie. Suivant la gravité, recherche d'un effet rallongé : x 1,5 à 3 pour le TCA. Actuellement remplacement héparine en perfusion par des injections SC de HBPM. Vérification avec activité anti-Xa (0,2 à 1 UI/ml) : HBPM ajustement en fonction du poids du patient. 7.3 Traitement préventif Recherche de la prophylaxie des thromboses. Le plus classique = immobilisation prolongée et/ou intervention chirurgicale. Posologies plus faibles : HBPM : presque pas de modifications de l'activité anti-Xa : pas de surveillance, sauf si traitement dépasse 5-7 jours, dans ce cas, numération plaquettaire. 1 injection par jour. Posologie plus ou moins adaptée en fonction de l'intensité du risque : risque élevé : doses importantes (chirurgie générale, sujet âgé, ayant déjà fait un accident) ; risque modéré ; risque faible. 7.4 Principales indications - Hémodialyse : héparines pour éviter thrombose au contact de substances exogènes Récidives d'infarctus Après thrombolyse, héparine indispensable. Anticoagulant de choix quand besoin chez une femme enceinte : ne passe pas la barrière placentaire : pas de risques de malformations. 7.5 Comparaison héparine standard/ HBPM PAT – Anticoagulants 4/9 HBPM : toujours risque hémorragique, mais au moins aussi efficaces et plus faciles à utiliser, même si chères au départ (moins de frais de biologie, avec seulement une injection par jour). Avantage de l'activité démontrée par certaines études cliniques. Pour le traitement préventif HNF n’est quasi plus utilisée à cause du nombre d’injections quotidiennes et de la surveillance biologique (traitement lourd à gérer pour des patients qui peuvent être traités en ambulatoire grâce aux HBPM). Généralement actuellement remplacement des héparines standard par des HBPM sauf si cas exceptionnels et CI. III. Les anticoagulants oraux : les AVK 1. Structures Départ : substances naturelles : découverte dans la fermentation des fromages et provoquant des maladies hémorragiques chez les bovins (lorsqu'ils consomment certains trèfles). AVK sont des dérivés : - coumariniques dont le principal est la warfarine (mono-coumarine). Structures analogues : acénocoumarol (SINTROM), tioclomarol (APEGMONE) ; diffèrent par la durée d’action mais effets pharmacologiques de base sont identiques. - de l’indanedione comme la phénindione ( PINDIONE) et le Fluindione (PREVISCAN) 2. Mécanismes d'action / effets pharmacologiques Inhibent la vitamine K époxyde réductase qui catalyse la conversion de la forme époxyde en forme hydroquinone (vitamine K réduite). Les AVK déplètent donc progressivement l’organisme en vitamine K réduite qui est le cofacteur d’une carboxylase hépatique qui convertit les précurseurs des facteurs vitamine K dépendants en facteurs actifs de la coagulation. Ce processus implique la transformation des résidus d’acides glutamiques qui se trouvent près de l’extrémité N terminale du précurseur en acide -carboxyglutamique (étape nécessaire pour la fixation aux phospholipides pour former les complexes nécessaires à l'activité catalytique de la cascade de la coagulation) → baisse de la concentration plasmatique des facteurs vitamine K dépendants sous forme active : II (prothrombine), VII, IX et X → diminution de la coagulabilité du sang. La synthèse des protéines S et C diminue aussi, vont être moins activés, ce qui contre-balance à un certain degré la baisse des facteurs II, VII et X car la protéine C active est un inhibiteur de la coagulation. La protéine C activée détruit le Va et le VIIIa. La protéine S est un co-facteur indispensable à la protéine C. CCL : Les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empêchant la synthèse des formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation, ce qui explique que l’effet des AVK est lent à se mettre en place. 3. Pharmacocinétique Effet développé in vivo en fonction de la T1/2 des facteurs circulants : protéines néoformées = apparition effet anticoagulant. Si facteur de coagulation a une T1/2 courte, renouvellement rapidement par hépatocyte : apparition rapide de facteurs sans γ-carboxylation. Si T1/2 plus longue, temps de renouvellement plus lent et attente plus longue pour avoir une absence de γ-carboxylation. - baisse du facteur VII et des protéines C et S rapide car t1/2 = 5-7 h → équilibre atteint en 36-48 h - baisse du facteur IX : T1/2 de 20 à 30 h → équilibre en 1,5-2 j pour un taux de IX à 25% - baisse du facteur X : T1/2 de 48 h → 3-5 j pour baisse de 75% - baisse du facteur II : T1/2 de 80 à 120 h → 3-5 j pour baisse de 75% PAT – Anticoagulants 5/9 Traitement nécessaire au moins pendant 5 jours pour voir apparaître un effet anticoagulant. Les AVK ont un effet lent et dépend de la demi-vie des facteurs de coagulation. Tout va dépendre de la thrombine, facteur II. Paramètres du médicament : - Absorption non prévisible, variable selon le patient - T1/2 en fonction des produits USA : utilisation surtout de la warfarine (t1/2 = 36 h durée d'action 3-6 j) qui a une action lente et durable. Europe : acénocoumarol (t1/2 : 24 h, durée 2-3j) et phénindione (t1/2 : 5-10 h, durée 1-2 j) Différentes catégories en fonction de la T1/2 : action rapide et brève : plus facile de réaliser les ajustements et les changements de posologie ; mais effet moins stable et nécessite plusieurs prises par jour. action lente et durable : plus difficile à ajuster au départ, mais concentration très stable ensuite, peu de risques de surdosage et malade plus facile à surveiller. Dose d’attaque pour avoir un effet plus rapide. - Biodisponibilité variable d’un patient à l’autre due à une différence de métabolisation hépatique, ou interaction hépatique ou biliaire, consommation d’alcool, consommation de vitamine K (choux)→ dosage biologique de l’efficacité des AVK nécessaire. Les AVK ont un fort taux de Liaison aux Protéines Plasmatiques (97%) surtout à l'albumine. Elimination urinaire sous forme inchangée ou métabolites 4. Effets indésirables 4.1 Interactions médicamenteuses Nombreuses et conséquences potentiellement dangereuses : si inhibition des AVK, risque de thrombose ; si activation, risque d'hémorragies. Causes principales : - pharmacocinétique : effets sur le métabolisme des AVK par des inducteurs enzymatiques (ex = barbituriques), modulation de l'absorption intestinale (Cholestyramine), interaction avec les antibiotiques (diminution de la flore intestinale qui synthétise de la vit K) - fonctionnelle : concerne plutôt les effets de la coagulation : modulation de la synthèse ou de la dégradation de facteurs de la coagulation (Ex : certains contraceptifs oraux : augmentent la synthèse du VII et du X), effets sur les cellules appartenant à la coagulation : inhibition de la fonction plaquettaire par l'aspirine (Diminution de surface pour le complexe de coagulation) - alimentaires : aliments riches en vitamine K : épinards, choux-fleurs ; infection hépatique modifiant la synthèse de la vitamine K Surveillance globale : tout changement nécessite une surveillance : habitudes alimentaires, habitudes de vie, autres médicaments. 4.2 Surdosage Effets indésirables : hémorragies. Complications : encore trop fréquentes (1 cas pour 25 années de traitement), parfois mortelles (1 cas pour 1 000 années traitement). C’est toujours le résultat d’un surdosage principalement par le malade ou à une mauvaise ordonnance, une contre-indication non respectée ou une interaction médicamenteuse. Le risque est d’autant plus grave qu’il se situe dans le cerveau. PAT – Anticoagulants 6/9 Antidote : vitamine K per os ou en perfusion IV lente : excès = compétition au niveau de l'époxyde réductase ; problème : pas d'effet immédiat. En plus il existe un délai de 24 h avant que les facteurs soient resynthétisés. Si surdosages importants, possibilité de transfuser des facteurs Vit K dépendants. Contre-indiqués pendant la grossesse : passent barrière placentaire → modification de la biosynthèse des protéines vitamine K dépendantes à l’origine de problèmes de coagulation, de troubles de la calcification et de la croissance du cartilage (les AVK permettent la fixation du calcium en participant à la biosynthèse de la matrice osseuse). Si utilisation, risques de malformations osseuses et du cartilage. Phénindione : hypersensibilité très rare mais pouvant être mortel. 4.3 Nécrose cutanée Complication rare. Due à micro-thromboses de la circulation sous-cutanée car déficit en protéine C. Protéine C = t1/2 courte, donc un des premiers facteurs à être totalement inactivés. 5. Surveillance du traitement 5.1 Temps de Quick Indispensable en raison des risques hémorragiques. Le TQ explore la voie extrinsèque : 3 des 4 facteurs vitamine K dépendants (VII, X et II) sont dans cette voie : prise anti-vitamines K = augmentation des temps mais la durée et la sensibilité dépendent du réactif utilisé (thromboplastine = placenta broyé riche en facteur tissulaire qui active le facteur VII ; le TQ varie selon la quantité utilisée). Conséquence : Expression du temps de Quick par l'INR : INR = [(temps de Quick du malade)/(Temps de Quick témoin)] ISI ISI = correction selon le lot de réactif et le taux de thromboplastine L’INR permet la comparaison d'un laboratoire à l'autre : totalement standardisé. Chez sujet sain : INR = 1. Ajustement de l'INR en fonction du risque cardio-vasculaire : dépend de la pratique et du risque thrombotique plus ou moins important. (Ex : valves cardiaques mécaniques extrêmement thrombogènes, donc bon ajustement nécessaire). Dans ces cas, valeur de l'INR cible entre 2 et 3 pour un traitement aux AVK. 5.2 Taux de prothrombine Exprimé en % de l'inhibition de la coagulation. 6. Utilisation clinique Prévention des thromboses veineuses surtout (prévention en chirurgie orthopédique de la hanche, thrombose veineuse avérée, fibrillation auriculaire, valvulopathie, bioprothèse ). INR recommandé = 2-3. Dans les situations postopératoires, nécessité d'une prévention de la stase (sont alités). Nécessité d'une contention élastique, assurer un meilleur retour veineux (par un levé précoce après opération par exemple), kiné,... Dans les thromboses artérielles : évite les récidives et la mortalité post-infarctus. Pas indiqué dans l’angor. Aussi utilisés dans les maladies valvulaires. PAT – Anticoagulants 7/9 6.1 Mise en place du traitement et relais par l'héparine AVK différents du traitement d'urgence (héparine) mais administré dès le premier ou deuxième jour du traitement par héparine (pour réduire la thrombopénie). Héparine et AVK se chevauchent généralement pendant 5 à 6 jours pour que l’AVK soit efficace et pour ne pas arrêter trop tôt l’héparine (détermination de l’INR, et du TCA si utilisation d’HNF). Au fur et à mesure que les facteurs vitamine K dépendants diminuent, les besoins en héparine diminuent. 6.2 Durée des traitements Dépend de la gravité de la pathologie et des risques de récidive associés : phlébite de jambe : 6 semaines thrombose veineuse proximale : 3 mois une embolie pulmonaire : au moins 6 mois traitement à vie possible, notamment en cas de maladie thrombo-embolique récidivante (12 mois au moins) ou thrombolytique héréditaire. IV. Les nouveaux inhibiteurs: 1. Le danaparoïde (ORGARAN) Analogue de HBPM. = mélange de glycosaminoglycane sulfaté extrait de la muqueuse intestinale de porc, qui contient surtout du sulfate d’héparane, dermatane et chondroïtine. Le rapport anti Xa/ anti IIa est égal à 20. Utilisé dans le traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopédique. Avantage : peut être utilisé chez les patients ayant eu une thrombopénie suite au traitement par les héparines. 2. Les hirudines : Desirudine, REVASC Bivalirudine, ANGIOX Lepirudine, REFLUDAN Dans les glandes salivaires des sangsues, il y a de nombreuses molécules anticoagulantes dont l’hirudine. On en a synthétisé des analogues. Ce sont des inhibiteurs puissants et spécifiques de la thrombine qui inhibent l’activité sérine-protéase en se fixant sur le site catalytique. Ils inhibent la thrombine libre ou fixée sur le caillot. Ce sont des molécules efficaces car inhibent les molécules en bout de cascade d’où l’inconvénient suivant : s’il y a une hémorragie, on aura aucun antidote. Indications : - Desirudine : prévention de thrombose veineuse profonde en chirurgie orthopédique - Lepirudine : indiqué chez les patient ayant eu une thrombopénie induite par héparine de type II ou une maladie thromboembolique nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale. - Bivalirudine : utilisé chez patients subissant une intervention coronaire percutanée (stents, ballonets). Si traitement prolongé, relais par les AVK. PAT – Anticoagulants 8/9 3. Fondaparinux, ARIXTRA® : = pentasaccharide de synthèse (correspond à la séquence la plus courte capable d’interagir avec l’antithrombine). Comme la séquence est courte, cette molécule inhibe surtout le Xa → peu d’effet sur la thrombine. Bonne biodisponibilité. Demi-vie = 17h. N’interagirait pas avec le facteur-4-plaquettaire donc n’induirait pas de thrombopénie. C’est une molécule récente donc on fait une surveillance plaquettaire. Utilisé en injectable IV dans le traitement préventif des thromboses veineuses profondes en chirurgie orthopédique. 4. Idraparinux (en recherche phase 3) Dérivé méthylé du fondaparinux. ½ Vie de 80-130 h, ne nécessiterait donc qu’une injection par semaine en SC. Pas d’antidote. PAT – Anticoagulants 9/9
