Téléchargement - Centre des Maladies du Sein

 Traitements neoadjuvants dans les cancers du sein Sylvie Giacche6 Centre des maladies du sein Hôpital saint Louis Tumeurs localement avancées
•  Tumeurs non accessible à un
traitement chirurgical d’emblée
•  Deux présentations
– Cancer du sein localement avancé «
négligé » T4: extension à la peau, à la paroi
thoracique
– Cancer du sein inflammatoire
Chimiothérapie néoadjuvante
•  Impact favorable de la chimiothérapie dans
ces situations a conduit à traitement des
cancers du sein à un stade plus précoce
Histoire de la chimiothérapie néoadjuvante
Tumeurs localement avancées
•  Tumeurs dont le traitement chirurgical
initial ne peut être conservateur
– Tumeurs > 5 cm: T3
– « Gros T2 »
– T4: extension à la peau, à la paroi thoracique
Traitement néoadjuvant
(chimiothérapie et /ou hormonothérapie)
BUT
•  Augmenter la survie sans progression
et / ou la survie globale
•  Augmenter le taux de conservation
mammaire
Evaluation de la réponse à la
chimiothérapie néoajuvante
•  Réponses cliniques difficiles à évaluer et
difficilement comparables d’une étude à une
autre
•  Mammographie + échographie
•  IRM +++ valeur prédictive d’une réponse
histologique semble mauvaise (30 % de faux
negatifs)
• 
•  Pet scan: réponse métabolique (variation du SUV
max)
Réponse à la chimiothérapie néoadjuvante
Réponse complète histologique (pCR)
Différentes évaluations de la réponse
histologique comparaisons difficiles
Plupart des « anciennes »études
Réponse au niveau du sein, pas au niveau des ganglions
LES ÉTUDES
Métaanalyse de 9 essais randomisés comparant
chimiothérapie néoadjuvante vs CT adjuvante
Série
Pts
Stades
RCC (%)
p CR (%)
Suivi
Semiglazov
137/134
T1-3 N0-1
12.4
29
5
Mauriac
134/138
T2-3,N0-1
33
ND
10
Scholl
191/190
T2-3,N0-1
30
ND
8.5 (54 M)
Scholl
207/207
T2-3, N0-1
13
ND
105 M
Powles
105/107
T1-4,N0-1
19
10 %
5
Makris
309
T0 – 4, N0-1
22
7%
48 m
Avril
272
T2-3, N0-1
33
ND
124m
Van der Hage
(EORTC)
350/348
T1c-T4b,N0N1
6.6
3
4
Wolmark
NSABPB18
760/763
T1-T3, N0-N1
36
13%
5
D. Mauri, et al: Neoadjuvant versus Adjuvant systemic treatment in breast cancer: a metaanalysis.
JNCI, 97, 3, 2005
RCC: reponse clinique complète, pCR: reponse histologique complète
Métaanalyse Resultats
•  Pas d’avantage en survie sans progression ni survie
globale
•  La chimiothérapie néoadjuvante est associée avec un
risque augmenté de rechute locale surtout si traitement
local par radiothérapie exclusive
•  Hétérogénéité des taux de réponses complètes (7-65 %)
des taux de réponse histologiques (4-29 %)
D. Mauri, et al: JNCI, 97, 3, 2005
• 
Les grands essais NSABP B18 et B27 NSABP B18 (1523 ptes)
•  NSABP B25 (718 VS 1490 ptes)
Chirurgie suivie de AC X4
VS
ACX4 suivi de chirurgie
•  AC X4 + Taxotere suivi de chirurgie
(718 )
VS
•  ACX4 suivi de chirurgie puis
Taxotere (1490)
Réponse complète histologique (RCH •  pCR = 25 %vs 13 %
ou pCR) = 13 %
Augmentation du risque de rechute
locale chez patientes
Geste initial = mammectomie (15,9 %
vs 9,9 %)
Surtout chez ptes < 50 ans
Les grands essais
NSABP B18 et B27
NSABP B-18
Cancer du sein opérable
1523 pts
SELON :
- Age (+/- 50 ans)
- Taille tumorale (< 2, 2.1-5, >5)
- Statut ganglionnaire
Chirurgie
AC x 4
+ tamoxifène (si ≥ 50 ans)
30 % pts tumeurs ≤ 2 cm
AC x 4
+ tamoxifène (si ≥ 50 ans)
Chirurgie
NSABP: réponse histologique
•  9 % de réponse histologique complète
•  4 % avec in situ résiduel sans tumeur
infiltrante = 13 % de pCR
•  Nombre de patientes N-: 41 % (bras neoadj)
vs 57 % (bras adj) (p< 0.05)
Actualisation des donnés à 9 ans
Survie sans progression Survie
Globale
Néoadjuvant
Adjuvant
Néoadjuvant
Adjuvant
≤ 49 ans
55 %
46 %
71 %
65 %
> 50 ans
56 %
60 %
67 %
75 %
Augmentation du risque de rechute locale chez patientes
Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %)
Surtout chez ptes > 50 ans
Wolmark N et al; JNCI, 2001, 30: 96-102
Actualisation des donnés à 16
ans
Survie sans progression Survie
Globale
Néoadjuvant
Adjuvant
Néoadjuvant
Adjuvant
POPULATION
GLOBALE
42 %
39 %
55 %
55 %
≤ 49 ans
38 %
44 %
55 %
61 %
> 50 ans
ND
ND
55 %
50 %
Pas de différence dans la rechute locale entre les 2 groupes
Tendance à plus de rechute locale dans bras neoadjuvant (NS)
- 13% de 506 ptes
- 10% de 450
Rastogi et al; JCO, 26, 5, 2008
Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18
Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, 26778-785 , 2008
Devenir des patientes ayant une
réponse histologique complète
Survie sans rechute (SSR), survie globale (OS)
•  SSR ptes en pCR > SSR des ptes non pCR
(HR: 0.47, p <0,0001)
•  OS pCR > OS non pCR (HR: 0,32, p < 0,0001)
(14/86 ptes dcd)
Néoadjuvant vs adjuvant
Ce que nous avons appris et continuons
d’apprendre..…
1
2
3 mois
Préop
(anthracyclines)
=
3 mois
Postop
(anthracyclines)
La réponse histologique
Peut être un facteurprédictif de survie++
Réponse complète histologique
Utilisation de nouvelles molécules
pour obtenir plus de réponses histologiques complètes
NASBP B-27 : Modalités Thérapeutiques
Cancer du Sein opérable
Randomisation
AC x 4
Tam X 5 Ans
AC x 4
Tam X 5 Ans
AC x 4
Tam X Ans
Chirurgie
Docetaxel x 4
Chirurgie
Chirurgie
Docetaxel x 4
II
III
I
NSABP B-27 : Réponse pathologique (pCR)
Pas de Tumeur
30%
Non-Invasif
p < 0.001
20%
18.7%
9.8%
10%
13.7%
0
25.6%
3.9%
AC
(1 492 pts)
AC
6.9%
Taxotere
(718 pts)
Bear H: San Antonio, 2001
NSABP B-27 : Ganglions Positifs
p < 0.01
80%
60%
40%
48.5%
40.5%
20%
0
AC
(1 492 pts)
AC
Taxotere
(718 pts)
NSABP B-27 : Chirurgie
Conservatrice
80%
p = 0.70
60%
40%
63%
61%
20%
0
AC
(1 492 pts)
AC
Taxotere
(718 pts)
NSABP B-27 Survie sans maladie
Actualisation 2008
%
100
90
80
70
Traitement
Groupe I
Groupe II
Groupe III
60
50
40
0
1
n
784
783
777
Evènements
304
292
HR = 0,92 ; p = 0,29
286
HR = 0,92 ; p = 0,29
2
3
4
5
Années
Rastogi, JCO, 26, 5, 2008
Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18 et B-27
Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, 26778-785 , 2008
NSABP B-27 Survie sans récidive
•  L’addition de Taxotère préopératoire réduit de
façon significative l’incidence de rechute
locale. (p : 0,0034).
•  La survie sans progression est améliorée
chez les patientes ayant une réponse
clinique partielle après DoxorubicineEndoxan et qui reçoivent 4 cures de
chimiothérapie avec du Taxotère (p : 0, 007)
Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):2019-27.
Conclusion
•  l’addition de Taxotère après chimiothérapie
par Doxorubicine-Endoxan
•  n’affecte pas la survie globale,
•  augmente légèrement la survie sans rechute (p :
0,10),
•  diminue l’incidence de rechutes locales ( p:
0,0034)
Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):2019-27.
Pourquoi la chimiothérapie
néoadjuvante, pour qui?
•  Tester la sensibilité à la chimiothérapie en temps réel (clinique et histologique) •  Perme9re une chirurgie conservatrice (conserva;on mammaire ini;alement impossible) •  Tester de nouvelles molécules et de nouvelles associa;ons ……avec des réponses plus rapides (et à moindre coût) qu’en adjuvant Définition
Réponse complète histologique •  Absence de cancer infiltrant dans le sein et dans les ganglions (persistance de carcinome in situ = pCR) Le taux de RC histologique varie de façon importante en foncJon du type tumoral (%) RCH 40 35 30 25 20 15 10 5 Luminal A (N=572) 0 Luminal B (HER2-­‐) (N=211) Luminal B (HER2+) HER2+ (non-­‐luminal) (N=281) (N=178) Triple-­‐negaJve N=362) Untch M, et al J Clin Oncol. 2010, Apr 20;28(12):2024-­‐31 RÉPONSE COMPLÈTE HISTOLOGIQUE = ÉLÉMENT PRÉDICTIF DE LA SURVIE À LONG TERME ? « GOOD SURROGATE DE LA SURVIE » Le débat con;nue en 2015…. Survie selon la réponse complète histologique
(NSABP B18 et B27)
Rastogi,
J Clin
Oncol;
26:778-785
,2008
Rastogi,
P. P.
et et
al.al.
J Clin
Oncol;
26:778-785
,2008
Prognostic impact of pathologic complete response (pCR) on disease-free survival (DFS) in
4,193 patients according to breast cancer intrinsic subtype.
with luminal A– luminal B, HER2 neg HER2-­‐posi;ve (nonluminal TN luminal B, HER2 pos luminal B, HER2 neg von Minckwitz G et al. JCO 2012;30:1796-1804
Métaanalyse, facteur prédic;f de la survie après chimiothérapie néoadjuvante Patricia Cortazar et al; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172
Patricia Cortazar et am; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172
Figure 5 Association between pCR and event-free survival, by breast
cancer subtype pCR=pathological complete response. HR=hazard
ratio.
Patricia Cortazar ; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172
Chirurgie après la chimothérapie
néoadjuvante
•  La chimiothérapie néoadjuvante peut « permettre
une chirurgie conservatrice » chez une patiente
chez qui elle n’était pas possible initialement......
•  Repérage de la tumeur initiale…..
•  Bonne appréciation tumorale initiale
•  Eliminer une tumeur bifocale (IRM initiale, Pet scan)
NON •  Etude ganglionnaire….place du sentinelle:
RÉPONSE INITIALE À LA
CHIMIOTHÉRAPIE GUIDE T-ELLE
LE TRAITEMENT ULTÉRIEUR ?
Étude Aberdeen
Ø Étude Randomisée incluant 167 patientes (162
éligibles au traitement)
Ø Modalité Thérapeutique :
Taxotere en monothérapie vs Traitement avec
4 cycles Anthracycline (CVAP)
de CVAP Ø Taille tumorale :
Large (> 3cm) ou localement avancé (T3, T4, TxN2)
Ø Absence de traitement antérieur
Néoadjuvant, pCR et survie
Aberdeen
pNR
pCR
Réponse Initiale
Classification des
réponses
pathologiques de
Miller & Payne
Pas de
réponse
Taxotere
n = 45
CVAP
n = 50
TAXOTERE
n = 47
1
25
22
4
2
31
18
20
3
29
26
23
4
13
16
19
5
2
18
34
P = 0.035
Smith IC: JCO, 2002.
Essai Gepartrio
Seconde Phase
4 (704) ou 6 (686)
cycles de TAC
Toutes les
Patientes
(2090 ptes))
2 cycles
pCR: 5,3 % vs 6 % Randomisation
TAC. 4 cycles de TAC
(321 ptes)
4 cycles de navelbine +
capecitabine (301 ptes)
Von Minckwitz, JNCI, 100,. 2008
Evaluation finale / Chirurgie
Première Phase
Essai Gepartrio (2)
Répondeurs Répondeurs Non 4 TAC 6 TAC répondeurs 4 TAC Non répondeurs Navelbine xeloda Nombre PaJentes 704 686 321 301 pCR 21 % 23 % 5,3 % 6 % 184 (57 %) 180 (59,8 %) Chirurgie 67,5 % conservatrice 68,5 % Disease-free and overall survival in (A, B) responding, (C, D) nonresponding, and (E, F)
all patients comparing response-guided with conventional chemotherapy.
von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:3623-3630
Forest plot for disease-free survival comparing response-guided with
conventional chemotherapy in subgroups.
von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:3623-3630
Prognostic effect on overall survival of pathologic complete response (pCR) and the
corresponding effect of response-guided compared with conventional chemotherapy in patients
with (A, B) hormone receptor–positive and (C, D) hormone receptor–negative tumors.
von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:3623-3630
Conclusion
Ø  1) Chez les non répondeurs, pas d’intérêt des
nouvelles molécules….
Ø  Chez les répondeurs, pas d’effet d’addition de
cures…..de 8 cures/ 6 cures
Ø  2) Meilleure DFS quand changement de
traitement (intensification et changement de
molécules).
Ø  Cette approche bénéficie plus aux patientes
ayant un KS RH+
Ø  Stratégie ???va changer…
PrédicJon de la réponse complète histologique, rôle du pet scan (étude avathaster) Maladie résiduelle après
chimiothérapie néo-adjuvante ?
•  Intérêt d’une chimiothérapie « adjuvante »
après chimiothérapie néo-adjuvante si
maladie résiduelle (N+) ?
•  Peu de données
Chimiothérapie « adjuvante » après
chimiothérapie néo-adjuvante, Etude MD
anderson,
•  193 ptes traités par vincristine,
doxorubicine, cyclophosphamide (VAC,
3 cures); 12 % de pCR.
•  Si tumeur résiduelle > 1 cm3
PFS et OS « tendance
» à5-FU;
être plus
Vinblastine, metho,
VAC 5 cures
VMF 5(non
cures significatif)
élevé avec VMF
………
Thomas E. et al, JCO,22, 2004,
Hormonothérapie
néoadjuvante
Place de l’hormonothérapie néoadjuvante
Ø  But: même que celui de la chimiothérapie
Ø  Premières études d’hormonothérapie néoadjuvante:
patientes non candidates à une chirugie (age, contreindication chirurgicale)
Ø  Tamoxifène:
• Réponse objective: 33-67 %
• Intervalle réponse: 9 mois
Ø  Etudes non randomisées, administration préopératoire
d’anastrozole, Létrozole, Exemestane,
Ø  réponse clinique > celles avec Tamoxifène
Hormonothérapie néoadjuvante
Ø Réponse au niveau des marqueurs
biologiques
–  Diminution expression des récepteurs progestérone
–  Diminution marqueurs de la prolifération
Ø Antiaromatases
standard de traitement
chez femmes âgées ayant un cancer du
sein non accessible à la chirurgie
Etudes randomisées d’hormonothérapie
néoadjuvante avec Antiaromatases
Nbre
ptes
Stades
Réponse
clinique
Amélioration
chirurgie
Létrozole
Tamoxifène
154
170
T3-T4
55 %
36 %
45
35
Anastrozole
Tamoxiféne
Association
113
108
109
T3-T4
Semiglazov Anastrozole
Breast cancer
Tamoxiféne
Res Treat, 2003
Association
30
30
30
T3-T4
Semiglazov Exemestane
Breast cancer
Tamoxifène
Res Treat, 2003
36
37
T3-T4
Eirmann
Ann oncol 2001
Smith,
IMPACT
JCO, 2001
37
36
39
70
44
45
88,6
51,3
p <0.001
p NS
46
22
26
ND
p <0.048
p <51,3
Freedman et al Cancer treatment review, 2005
38,7
10,8
Métanalyse hormonthérapie néoadjuvante Fig. 1 Flow Chart. RCT: Randomized controlled trial, CT: Chemotherapy, HT Hormone therapy, AI: Aromatase inhibitor.
Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis
The Breast, 2015
Fig. 4 Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen (assessed by caliper). M–H: Mantel-Haenzel
method, CI: Confidence interval, df: Degrees of freedom, AI: Aromatase inhibitor.
Frederico Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis, The Breast,
2015
Fig. 4 Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen (assessed by caliper). M–H: Mantel-Haenzel method, CI:
Confidence interval, df: Degrees of freedom, AI: Aromatase inhibitor.
Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis;
The Breast, 2015
Hormonothérapie néoadjuvante
•  374 patientes ménopausées randomisées entre
exemestane, létrozole ou anastrozole
•  Étude du KI 67 et du profil moléculaire avant traitement
(preoperative prognostic index: PEPI) et après
traitement
•  Pas de différence entre les trois traitements
•  Les patientes ayant un cancer luminal A (RE+,RP+,
CerbB2-) et/ou un Ki-67< 10% ont une bonne probabilité
de réponse, si cette réponse est confirmée
histologiquement une chimiothérapie n’est peut-être pas
nécessaire
Suman E, S1-­‐2, J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2342-­‐9 Hormonothérapie vs chimiothérapie •  Comparaison directe entre chimiothérapie néoadjuvante et hormonothérapie néoadjuvante ..rare •  Une étude compara;ve a montré taux de réponse et durée de réponse iden;que (120 ptes) (1) •  NeoCENT (étude de phase III comparant 6 cures de FEC 100 au Létrozole ) (2) –  44 ptes randomisées (13 –  Taux iden;que de réponse objec;ve (23 vs 13) –  Changement du ki67 ds chaque groupe, (1)Semiglazov et al, Cancer. 2007;110(2):244-­‐54 (2) Palmieri Cet al, Breast Cancer Res Treat, 2014 Dec;148(3):581-­‐90 THÉRAPIES CIBLÉES
Premier essai néoadjuvant de phase III •  164 patientes HER 2 +++ 4 cures
de Taxol (225 mg/m2 en perfusion de
24 heures) suivies de 4 cures de
FEC 60 avec ou sans Herceptin
hebdomadaire pendant 24
semaines.
•  L’essai a été arrêté précocement
par le comité de surveillance
après l’inclusion de 42 patientes
du fait de la supériorité du bras
avec Trastuzumab
•  pCR: 25 % groupe chimio seule •  pCR: 67 % groupe chimio + Hercep;ne Disease-­‐free survival of randomized study popula;on. Buzdar et al. Clin Cancer Res, 2007, 13 (1): 228. Etude NOAH
HER2-­‐posiJve LABC (IHC3+ or FISH+) HER2-­‐negaJve LABC (IHC 0/1+) H+AT /3sem x 3 cycles AT /3sem x 3 cycles AT /3sem x 3 cycles H+T /3sem x 4 cycles T /3sem x 4 cycles T /3sem x 4 cycles H /3sem x 4 cycles + CMF /4sem x 3 cycles CMF /4sem x 3 cycles CMF /4sem x 3 cycles Chirurgie puis radiothérapie Chirurgie puis radiothérapie Chirurgie puis radiothérapie H poursuivi /3sem jusqu’à 52 sem AT: Doxorubicine 60 mg/m2 + PACLITAXEL 150 mg/m2 J1-­‐J21 qW3 T: PACLITAXEL 175 mg/m2 J1-­‐J21 qW4 H: TRASTUZUMAB aLes pa;entes RH+ recevront du tamoxifène en adjuvant Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-­‐84 Etude NOAH Réponse complète pathologique en ITT % de paJents 50 40 p=0,002 43% p=0,029 30 20 23% 10 0 Avec H 17% Sans H HER2 posiJf HER2 négaJf Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-­‐84 Etude NOAH Médiane de suivi: 3 ans Survie sans événements Survie globale Probabilité de SSE Probabilité de SG 1.00 1.00 H + CT 0.75 H + CT 0.75 0.50 0.50 CT 0.25 0.25 0.00 0.00 0 6 12 18 24 CT 30 36 42 0 6 12 Mois 18 24 30 36 42 Mois Pts
Evèn
emen
ts
HR
95% CI
p
H + CT
115
36
0.56
0.36-0.8
5
0.006
CT
112
52
Pts
Evèn
eme
nts
HR
95% CI
p
H+
CT
115
17
0.65
0.34-1.2
3
0.18
CT
112
22
Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-­‐84 Taux de conservaJon mammaire chez les paJentes ayant un cancer du sein localement avancé HER++ Cancer du sein HER2+++ Pa;entes traitées Chirurgie Avec Traztuzumab N: 115 Sans Traztuzumab N: 113 96 (83%) 88 (78%) Chirurgie 22 (23%, 95% CI15–33)∗ 11 (13%, 95% CI6–21)∗ conservatrice -­‐ Mastectomy 74 (77%, 95% CI 67–85)∗ 77 (88%, 95% CI 79–94)∗ Semiglazov V, 1. Eur J Surg Oncol. 2011 Oct;37(10):856-­‐63. p Rémagus
•  Recherche des facteurs prédicJfs de la réponse histologique complète ++++ •  350 pa;entes (120 HER2+++) ayant un cancer du sein de stade II à IV traitées par une chimiothérapie néoadjuvante par ECT +/-­‐Celcoxib (HER -­‐), +/-­‐ Hercep;ne (HER2+) •  Taux de réponse complète histologique (sein et ganglions): –  19 % sans Traztuzumab –  26 % avec Traztuzumab Pierga et al, Breast Cancer Res treat, 2010 Quand faut il iniJer le traitement par Trastuzumab? •  En septembre 2012, pas de données perme9ant de répondre à ce9e ques;on car il n’y a pas d’études comparant Trastuzumab en néoadjuvant et en adjuvant (Remagus….) •  Arguments en métasta;que, plutôt en faveur d’une u;lisa;on précoce…(1) •  Argument en adjuvant (dans l’essai NCCTG) également en faveur d’une u;lisa;on précoce: avec 6 ans de suivi, la SSR (2) –  AC-­‐P (12 semaines) = 71,9 % –  AC-­‐P (12 semaines puis)-­‐T = 80,1 % –  AC-­‐PT (concommitant) = 84,2 % HR : 0,69 [0,57-­‐0,85], p = 0,0005 HR : 0,75 [0,60-­‐1 ,11], p = 0,02 (1) Marty et al, J clin oncol, 2005, (23) (2) Perez EA J Clin Oncol. 2011, 29(34):4491-­‐7. Trastuzumab et anthracyclines •  U;lisa;on conjointe d’anthracycline et de Trastuzumab dans les grandes études de néoadjuvant chez les pa;entes HER2+++, toxicité cardiaque « acceptable » •  Ce9e associa;on reste « douteuse » quant à son inocuité •  Analyse rétrospec;ve des 583 pa;entes ayant reçu des anthracyclines avec Trastuzumab (T) (3 essais de néoadjuvant) –  Apprecia;on du taux de toxicité cardiaque (variable linéaire ) –  Augmenta;on de la toxicité cardiaque (OR = 1,95, 95% CI 1,16-­‐3,29) –  44 évènements cardiaques groupe avec T vs 28 dans le groupe sans T Bozovic-­‐Spasojevic ILancet Oncol. 2011 Mar;12(3):209-­‐11 Traitement néoadjuvant chez paJentes ayant un cancer du sein HER2+++ •  Double blocage? •  An; HER2 + an; TK (Lapa;nib) Voie de signalisaJon HER2 Trastuzumab HER2/HER3 Lapa;nib PI3K Ras PIP3 Raf PTEN TORC2 Akt PDK1 Tuberin MEK Erk •  Les traitements an;-­‐
HER2 comprennent des an;corps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire (trastuzumab) et des pe;tes molécules inhibitrices de la tyrosine kinase (lapa;nib) Rheb TORC1 Rsk Baselga J et al. SABCS 2010 Neo-­‐ALTTO CS HER2+ invasif opérable T > 2 cm (CS inflammatoire exclu) FEVG ≥ 50 % n = 450 Stra;fica;on : •  T ≤ 5 cm vs. T > 5 cm • RE ou RP + vs. RE & RP – •  n 0-­‐1 vs. n ≥ 2 • Chirurgie conservatrice ou non R
A
N
D
O
M
I S
A
T IO
N lapa;nib lapatinib
paclitaxel trastuzumab paclitaxel lapa;nib trastuzumab paclitaxel 6 sem + 12 sem C
HI
R
U
R
GI
E F
E
C X 3 trastuzumab lapa;nib trastuzumab 34 sem 52 semaines de traitement anJ-­‐HER2 Baselga J et al. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-­‐40. Neo-­‐ALTTO 0 10 20 30 40 50 60 70 % Réponse Efficacité – pCR et tpCR p = 0.0001 p = 0.001 p = 0.34 p = 0.13 51.3 % 46.9 % 24.7 % 29.5 % L T L + T L T L + T n = 154 n = 149 n = 152 n = 150* n = 145* n = 145* 20.0 % pCR Réponse complète histologique L : lapatinib; T : trastuzumab; L+T : lapatinib plus trastuzumab
pCR : pathologic complete response
27.6 % tpCR pCR locorégionale (totale) *A l’exclusion de 15 pa;ents avec statut ganglionnaire non évaluable Baselga J et al. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-­‐40. NSABP B-­‐41 : évaluaJon du lapaJnib en néo-­‐adjuvant dans le cancer du sein HER2+ Tissus pour analyse des biomarqueurs Tissus pour analyse des biomarqueurs Cancer du sein opérable HER2+ R AC ! wP + L 529 ptes Chirurgie AC ! wP + T Trastuzumab pendant 1 an AC ! wP + T + L T = trastuzumab ; L = lapatinib ; wP = paclitaxel hebdomadaire
• 
Critères : pCR, événements cardiaques, survie sans événement, survie globale ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé
NSABP B-­‐41 : évaluaJon du lapaJnib en néo-­‐
adjuvant dans le cancer du sein HER2+ (2) • 
Critère de jugement principal –  Taux de réponse histologique dans la tumeur mammaire (différence non significa;ve) Critère secondaire –  pCR sein et ganglions : limite de la significa;vité Taux de réponse histologique 100 p = 0,056
p = 0,78
80 Pourcentage
• 
60 60,2 49,4 47,4 AC à wP + T (n = 176) AC à wP + L (n = 171) 40 20 0 AC à wP + T + L (n = 117) wP = paclitaxel hebdomadaire
ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé
Pertuzumab : Inhibiteur de dimérisaJon HER2 AC monoclonal ciblant un epitote différent de celui du Trastuzumab HER2-­‐HER3 §  Pertuzumab est un an;corps monoclonal humanisé, premier d’une nouvelle classe de thérapie ciblée : Les inhibiteurs de dimérisaJon HER2 §  En bloquant la dimérisa;on HER2, pertuzumab inhibe les voies de signalisa;on HER à l’origine de la proliféra;on et de la survie des cellules tumorales. §  Pertuzumab empêche la forma;on du dimère HER2:HER3, Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317-328
Augus et al. Cancer Cell 2002;2:127-137
C NeoSphere Design de l’étude FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5–17 TH (n = 107) docetaxel + trastuzumab C H I R U R G I E Pa;ents avec CS HER2+ opérable THP (n = 107) docetaxel + trastuzumab + ou localement pertuzumab avancé ou inflammatoire* HP (n = 107) Chimio-­‐naïfs & trastuzumab + pertuzumab tumeur primi;ve > 2 cm (n = 417) TP (n = 96) docetaxel + pertuzumab FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5–17 docetaxel /3 sem x 4 →FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5–17 FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5–21 Schéma : /3 sem x 4 CS, cancer du sein; FEC, 5-­‐fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide *Localement avancé = T2–3, N2–3, M0 ou T4a–c, tout N, M0; opérable = T2–3, N0–1, M0; inflammatoire = T4d, tout N, M0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L, Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-­‐32. NeoSphere taux de pCR (ITT) p = 0.0198 p = 0.0141 pCR, % ± 95 % IC 50 p = 0.003 40 45.8 30 20 29.0 24.0 10 0 16.8 TH THP H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel HP TP Gianni L et al. Lancet oncology 2012 NeoSphere pCR et statut récepteurs hormonaux
70 pCR, % ± 95 % IC 60 RE ou RP posiJfs RE et RP négaJfs 50 63.2 40 30 20 36.8 10 0 26.0 5.9 20.0 TH THP 30.0 29.1 17.4 HP TP H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L, Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-­‐32. 40 35 30 25 20 15 10 5 Luminal A (N=572) 0 Traitement néoadjuvant des cancers du sein triples négaJfs Luminal B (HER2-­‐) (N=211) Luminal B (HER2+) HER2+ (non-­‐luminal) (N=281) (N=178) Triple-­‐negaJve N=362) Untch M, et al J Clin Oncol. 2010, Apr 20;28(12):2024-­‐31 Prognostic impact of pathologic complete response (pCR) on disease-free survival (DFS) in
4,193 patients according to breast cancer intrinsic subtype.
with luminal A– luminal B, HER2 neg HER2-­‐posi;ve (nonluminal TN luminal B, HER2 pos luminal B, HER2 neg von Minckwitz G et al. JCO 2012;30:1796-1804
Pas de traitement de chimiothérapie standard •  CMF •  Taxanes •  Pla;nes (Silver DP JCO 2010) •  Alkylants à forte dose (chimiothérapie dose dense – SIM) •  Bevacizumab •  Inhibiteurs de PARP Locally advanced and inflammatory breast cancers Patients
number
Treatment
1990-2003
196
2003-2008
132
SIM Regimen
ECT regimen
- Cyclophosphamide :
1.2g/m2 d1
- Epirubicin 75mg/
m2d1
- q2w, 6 cycles
- Cyclophosphamide
750mg/m2 d1
- Epirubicin 75mg/m2 d1,
4c
- followed by 4c of
docetaxel 100mg/m2
- Q3w, 8 cycles
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Surgery was done after chemotherapy followed by radiotherapy
pCR was defined as no residual invasive tumour in breast and lymph nodes
138 patients with frozen biopsies were studied for further molecular analyses
Résultats SIM
Number
ECT
pCR (%)
Number pCR (%)
p53
mutated
wild
type
63
23 (37%)*
70
0
(0%)
39
9 (23%)
58
1 (2%)
*
Triple
negative
25
15
(60%)*
29
5 (17%)†
Others
95
8
(8%)*
67
5 (8%)†
* p<0.0001
§ p= 0.001
†
NS
DFS in triple negative patients
In the SIM arm the high pCR rate of the TN is translated into a non significative
increase of PFS (p = 0.006)++++
Conversely, in the ECT arm, despite a better histologic response, the PFS of
the TN is significatively worse (p = 0,002).
Conclusion •  L’approche néoadjuvante de plus en plus u;lisée •  Réponse complète histologique est associée à une meilleure survie….selon le type histologique •  Permet de tester de nouvelles molécues et associa;ons….. Questions ?? Et Perspectives
Ø Meilleure appréciation de la réponse à la
chimiothérapie pour décider du geste chirurgical
Ø Imagerie: IRM ++, Pet scan
Ø Valeur des marges après chimiothérapie +++
Ø Faut il encore faire un curage? (en l’absence de
ganglions palpables)
Ø Valeur du ganglion sentinelle après
chimiothérapie néoadjuvante
Perspectives
Ø Facteurs biologiques de réponse à la
chimiothérapie pour selectionner les
patients susceptible de bénéficier le
plus du traitement néoadjuvant
Conservation ou mammectomie
???
La patiente
a son mot à dire
Hippocrate - 460