Révision Stratégie de synthèse - Anne CURK
publicité
REVISIONS (ET COMPLEMENTS) DE SYNTHESE ORGANIQUE 2016 2017........2 I- MODIFICATION DES CHAINES CARBONEES ....................................................................... 2 1- Création de liaison C-C par action d’un C nucléophile sur un C électrophile 1-A DEFINITION DES ORGANOMAGNESIENS 1-B PROPRIETES DES ORGANOMAGNESIENS 1-C STRUCTURE DES ORGANOMAGNESIENS (NOUVEAUTES) 1-D- REACTIVITE DES ORGANOMAGNESIENS Sur les aldéhydes et cétones, CO2, époxydes et esters. 2- Rupture de liaison CC : d’un diol α HO-C-C-OH ou d’un alcène C=C 2 2 2 2 2 6 2-A DE L’ALCENE AU DIOL α : OXYDATION CATALYTIQUE PAR OSO4 ET NMO 6 2-B CLIVAGES OXYDANTS DE DIOLS α PAR NAIO4 7 2-C CLIVAGE DIRECT DE L’ALCENE PAR OSO4 ET NAIO4 ( DIOL α INTERMEDIAIRE NON ISOLE ) 7 II-CONVERSION DE GROUPES CARACTERISTIQUES............................................................ 8 Présentation des groupes caractéristiques en classes d’oxydation 8 1- Conversions par oxydoréduction(AVEC NOUVEAUTES) 8 1-A LES OXYDATIONS 8 Oxydation des alcènes diol α Oxydation des alcènes époxydes(Nouveauté) Oxydation des alcools en aldéhyde, cétone ou acide carboxylique Oxydation des aldéhydes en acides carboxyliques 1-B LES REDUCTIONS Obtention des organomagnésiens : de R-X à R-Mg-X. Les réactions parasites Réduction des aldéhydes et cétones en alcools Réduction des esters en alcools primaires, par LiAlH4(NOUVEAUTE) Le DIBAL-H : réduction ménagée des esters en aldéhydes(NOUVEAUTE) Réduction des acides carboxyliques(NOUVEAUTE) 2- Conversion au sein d’un même groupe rédox 8 8 9 10 10 10 11 12 13 13 15 17 2-A SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES SUR LES R-X ALCOOLS, ETHERS, EPOXYDE 2-B ELIMINATIONS SUR R-X ET ALCOOLS ALCENES 2-C ADDITIONS NUCLEOPHILES D’ALCOOLS SUR C=O => HEMIACETALS ET ACETALS 3- Protection de fonctions 17 17 18 20 3-A PROTECTION DU GROUPE ALCOOL Obtention de l’acétal de la DHP Obtention d’éthers par Williamson Obtention d’éther silylé 3-B PROTECTION DU GROUPE C=O DES ALDEHYDES ET CETONES 3-C PROTECTION DES DIOLS α 20 20 21 22 23 23 4- Activation de fonctions 23 - 4-A ACTIVATION NUCLEOPHILE DES ALCOOLS : R-OH R-O 4-B ACTIVATION ELECTROPHILE DES ALCOOLS MEILLEUR GPE PARTANT 4-C ACTIVATION ELECTROPHILE DE C=O DES ALDEHYDES ET CETONES PAR LES ACIDES 24 24 24 FICHE : OBTENTION DES EPOXYDES( AVEC 1 NOUVEAUTE) .......................................27 I - A PARTIR D'UN ALCOOL α HALOGENE OU α HALOGENO ALCOOL (REVISION) .......... 27 II - A PARTIR D'UN ALCENE(NOUVEAUTE) .................................................................................... 28 REVISIONS (ET COMPLEMENTS) DE SYNTHESE ORGANIQUE 2016 2017 Votre cours de chimie organique est orienté pour vous permettre de créer ( ou d’analyser ) des stratégies de synthèse organique. Ainsi, il est construit en 2 grands chapitres : modification des chaînes carbonées, et conversion des groupes caractéristiques. I- MODIFICATION DES CHAINES CARBONEES Il s’agit ici, de créer des liaison C-C, avec allongement de chaîne, ou de construire des cycles, ou encore de couper des liaisons C-C. 1- Création de liaison C-C par action d’un C nucléophile sur un C électrophile Les organomagnésiens RMgX sont porteurs d’un carbone nucléophile, et synthétisés dans ce seul but. Ils sont un cas particulier parmi des organometalliques 1-A DEFINITION DES ORGANOMAGNESIENS On appelle organométallique tout composé présentant une liaison C – Métal Exemples : CH3 – CH2 – Mg – Br CH3 organomagnésien CH3 – Zn – Br Pb-(-CH2 – CH3 )4 CH3 – Cd – CH3 Cu , Li CH3 organozincique Plomb tétra éthyl Organocadmien organocuprate lithié 1-B PROPRIETES DES ORGANOMAGNESIENS Ils sont tous fabriqués dans un seul but : LE METAL DONNE AU CARBONE LIE UNE POLARITE δ - Le doublet de la liaison C δ - Par exemple CH3 – CH2 – MgBr Base Métal est alors à la fois BASIQUE et NUCLEOPHILE δ + / CH3 – CH2 – H acide ( l'acide est un alcane : pKA ≈ 40 ) Pour tous , les acides conjugués étant des alcanes ( ou alcènes , ou alcynes ) , ce sont des BASES TRES FORTES. Toutefois, en absence de tout proton acide, ce doublet C – Métal a des PROPIETES NUCLEOPHILES TRES MARQUEES. 1-C STRUCTURE DES ORGANOMAGNESIENS R Mg Le magnésium présente deux lacunes électroniques . R Dans cet état il est instable et impossible à obtenir. Il n'existe que stabilisé par solvatation, en présence de DOUBLETS D'ELECTRONS appartenant au solvant : S R Mg X où S est un solvant, INDISPENSABLE , donneur de doublet S Ainsi stabilisé, le magnésium est tétravalent (règle de l'octet respectée ) 1-D- REACTIVITE DES ORGANOMAGNESIENS (NOUVEAUTES) Les organomagnésiens permettent d'allonger les chaînes carbonées, par création de liaison C – C en réagissant, par addition nucléophile, sur les 2 ♦Aldéhydes et cétones R 1 δ R + + O R 2 - + O MgX 1 + MgX éther anhydre 1° étape, milieu anhydre 1 OH H2O , H addition nucléphile R R A/B 2 R (sel) R R 2 R + Mg2+ + X - 2° étape , hydrolyse acide On a donc créé une liaison C-C au niveau du C électrophile du groupe carbonyle C=O, groupe qui a disparu, se transformant en alcool, au minimum secondaire. ♦CO2 addition nucléophile O C+ δ O + R − δ MgX éther anhydre O O H2O , H+ - O MgX + 2+ + Mg + X OH R R A/B (sel) - acide carboxylique On remarquera que RMgX n'agit donc que sur des composés ELECTROPHILES et INSATURES ( liaison π ou cycle ), par addition nucléophile. addition nucléophile O C+ δ O + R − δ MgX éther anhydre O O H2O , H+ - O MgX + 2+ + Mg + X OH R R A/B (sel) ♦ acide carboxylique ♦Epoxydes (Nouveauté) Voir la fiche "obtention des époxydes" proposée en fin de ce chapitre (au programme ) (Nouveauté) - . Les époxydes sont des composés très réactifs, et en particulier sensibles aux nucléophiles. En effet ils contiennent un carbone électrophile ( donc action d'un nucléophile possible ) et insaturé ( par le cycle, donc addition possible ) Mg X δ + δ + H H + H2O , H addition R HO H O O MgX A/B nucléophile R (sel) site le moins encombré : REGIOSELECTIVE R + Mg+ X 2+ attaque anti : STEREOSPECIFIQUE 1° étape en solvant anhydre, éther ou THF 2°étape : hydrolyse acide pour libérer un alcool On a donc allongé la chaîne carbonée : 3 • Si l'on regarde l'époxyde : on a ajouté un groupe R sur le site le moins encombré de l'époxyde, une fonction alcool se trouvant sur le C en α. • Si l'on regarde le dérivé halogéné que l'on avait transformé en organomagnésien : on a rajouté au minimum 2 carbones : ceux porteurs de la fonction époxyde. La fonction alcool qui est apparue est en β par rapport au C initialement porteur du dérivé halogéné. ♦Esters (Nouveauté) La fonction ester réagit sur les organomagnésiens car elle est : • Porteuse d'un carbone électrophile ( donc sensible à un nucléophile ) ET insaturé ( par la double liaison =O , et donc addition possible ) Mais elle réagit différemment des aldéhydes et cétones car elle est : • 2 Porteuse en plus du groupe attracteur d'électron O – R sur le C=O, se comportant comme un groupe partant. Nomenclature des esters : Alcanoate d'alkyl groupe acyle ESTER : R O δ+ 1 OR Propanoate de phényle Benzoate de méthyle 2 2-chloro éthanoate de 3-méthyl benzyle groupe partant alcoolate - + O MgX O Ph δ + − + O δ R add Nu MgX Ph éther anhydre + Décomposition spontanée O O Ph INEVITABLE R (sel instable) + + R R MgX 2° action , INEVITABLE - + O MgX OH 2+ R + Mg + X Ph δ MgX O H2O , H+ - A/B R Ph R R (sel) et simultanément H2O , H+ OH + Mg2+ + X- A/B + MgX O fin de la 1° étape, en solvant base de Lewis anhydre 2° étape : hydrolyse acide L'organomagnésien se fixe • Une première fois par addition Nucléophile suivie d'élimination. AN/E • Une deuxième fois par addition nucléophile sur l'aldéhyde ou cétone intermédiaire non isolé : AN On obtient donc un alcool tertiaire, avec deux groupes R identiques, provenant de 2 molécules d'organomagnésien fixées. ♥ Un organomagnésien se fixe 2 fois sur un ester. 4 Exemples concrets d'application : Proposer une méthode de synthèse du triphénylcarbinol ( ou tri phényl méthanol ) à partir de bromo benzène comme seul produit organique. Pourquoi observe-t-on une couleur rouge lorsqu'on place ce produit en milieu acide? Présenter le mécanisme d'action du chlorure de méthylmagnésium sur la lactone (a) ci-contre : ( Une lactone est un ester cyclique ) . En déduire une méthode d'obtention de l'éther cyclique (b). O O (a) O (b) 5 2- Rupture de liaison CC : d’un diol α HO-C-C-OH ou d’un alcène C=C Les réactions de clivage présentées ci-dessous resteront les seules de votre programme des 2 ans de classe préparatoire ( il en existe d’autres, hors programme ) . 2-A DE L’ALCENE AU DIOL α : OXYDATION CATALYTIQUE PAR OSO4 ET NMO Bilan : H O CH 3 + + H 3C H N O H2 O HO OsO 4 catalytique + H H 3C + - O OH H CH 3 N + son énantiom ère N MO N MO est un oxyde d'am ine te rtiai re ici, N o xyde de l a N-méthyl morpholi ne OsO4 et NMO sont tous les deux des oxydants. Leurs rôles respectifs sont compris par l’analyse du cycle catalytique. Cycle catalytique : HO O O OH + O H3C O CH3 +VIII CH3 H3C N O Os CH3 O H2O O O Os + + O - O NMO N +VI O CH3 H3C CH3 Analyse du cycle : OsO4 oxyde l’alcène. NMO oxyde l’osmium dans le complexe intermédiaire pour régénérer OsO4 et libérer le diol en présence d’eau. NMO est consommé : on doit l’introduire en quantité stoechiométrique. OsO4 ( toxique ) est un catalyseur. Régénéré, on peut l’introduire en quantité très faible ( dite catalytique ) Les diols α, de structure HO – C – C – OH , indépendamment des autres groupes portés par les carbones, subissent + une coupure par oxydation par Na ,IO4 . 6 2-B CLIVAGES OXYDANTS DE DIOLS α PAR NAIO4 Bilans : O OH NaIO4 + + NaIO3 + H2O O OH OH + NaIO4 O + O + NaIO3 + H2O OH L’intérêt de la méthode réside dans la NON-oxydation des aldéhydes en acides carboxyliques, alors que les aldéhydes sont sensibles à l’oxydation ( par exemple, oxydables à l’oxygène de l’air ) C’est une réaction d’oxydation « ordinaire » : NaIO4 est consommé par la réaction. 2-C CLIVAGE DIRECT DE L’ALCENE PAR OSO4 ET NAIO4 ( DIOL α INTERMEDIAIRE NON ISOLE ) Bilan : + O OsO 4 catalytique, -20°C 2 NaIO 4 + O , H 2O 2 NaIO3 O O dioxane , eau (solvant biphasique) Cycle catalytique : O NaIO3 + H2O O O Os O O O O NaIO4 O Os NaIO3 O H O HO Os O H OH O O O - O , Na+ I O H HO H O H H2O OH H 2 H2O NaIO4 Analyse du cycle : OsO4 est le catalyseur de l’oxydation de l’alcène en diol α . Il est régénéré dans la réaction. Une quantité catalytique suffit NaIO4 a un double rôle : • Il régénère OsO4 dans le cycle catalytique • Il oxyde, hors cycle catalytique, le diol α formé grâce à OsO4 . Le diol α est un intermédiaire non isolé • Il est donc consommé 2 fois : il est introduit en quantité double stoechiométrique. 7 II-CONVERSION DE GROUPES CARACTERISTIQUES Présentation des groupes caractéristiques en classes d’oxydation Tous les groupes caractéristiques de votre programme de chimie peuvent se classer dans différents groupes formels d'oxydo réduction. La transformation d'un produit en un autre, au sein du même groupe, ne fait pas appel à une réaction d'oxydoréduction (addition, substitution, hydrolyse, hydratation etc. ). Par contre un changement de groupe se fait par oxydation ou réduction, obligatoirement et donc l’emploi d’un réactif oxydant ou réducteur est nécessaire… Une oxydation se traduit par l'augmentation du nombre de liaison avec un élément électronégatif (O ou X) au détriment de liaisons C- H ou C- C , ou par la perte de H2 . Une réduction se traduit par une addition de H2 en général. Une déshydratation qui diminue le nombre de liaison avec un élément électronégatif crée aussi une insaturation et n’est donc pas une réduction (voir tableau qui suit). Groupe 1 Alcane RMgX Groupe 2 Alcène Groupe 3 Alcyne Groupe 4 Alcool Aldéhyde Ac.carboxylique Ether Cétone Ester R-X Acétal Hémiacétal Amide Groupe 5 CO2 Chlorure d'acyle Epoxyde Diol X-C-C-OH Nomenclature : Merci de visiter la page http://www.annecurkpucheu.fr/Cours/Nomenclature.html#Notions_des_cours pour réviser votre nomenclature, qui doit être maîtrisée sur le bout des doigts…ou toute autre référence de votre choix. 1- Conversions par oxydoréduction (AVEC NOUVEAUTES) 1-A LES OXYDATIONS Rappel : la combustion de tout produit organique conduit à la formation de H2O et CO2, état maximal d’oxydation du carbone. Une combustion est donc une oxydation totale. Les oxydations intéressantes sont celles qui sont maîtrisées, permettant de passer d’une fonction d’un groupe i à une fonction d’un groupe i+n Rappels : Oxydation des alcènes diol α Voir § I-2-A Oxydation des alcènes (Nouveauté) époxydes Voir fiche en fin de cours 8 Oxydation des alcools en aldéhyde, cétone ou acide carboxylique R1 R2 C [O] OH RIEN Un alcool tertiaire n'est pas oxydable R3 R1 R2 C [O] C OH C Un alcool secondaire donne une cétone O R2 H H R R1 OH O [O] R O ou (et) C R H OH H O [O] H C C H OH CH2 O ou (et) HO ou CH C O CO2 + H2O OH HO H Les alcools primaires ou le méthanol peuvent donner lieu à des oxydations plus ou moins poussées. Si seule une liaison C-H est oxydée, on parle d'oxydation ménagée ou douce . • Nature de [O] en Oxydation ménagée : on obtient des aldéhydes 1-On peut réaliser une déshydrogénation sur catalyseur métallique chaud (Cu métal) en phase gaz. C2H5 OH Cu 200° C2H4 O + H2 IL N’A PAS D’OXYDANT PRESENT… 2-On peut utiliser le réactif de Sarret, oxydant doux , dans deux versions ANHYDRES possibles : ♦ CrO3+HCl +pyridine , le tout dans le solvant CH2Cl2 : c’est du Chlorochromate de pyridinium = PCC Corey); + 3+ formule du PCC : pyH CrO3Cl , (dans le couple CrO3/Cr ) (Sarret- ♦ CrO3 + pyridine , le tout dans le solvant CH2Cl2 : le milieu reste basique ce qui peut être utile parfois, selon les 3+ autres fonctions présentes dans la molécule ( même couple CrO3/Cr ) ( Sarret-Collins) La réaction s'équilibre comme une réaction classique d'oxydo-réduction. Ces conditions permettent donc d'obtenir des aldéhydes à partir d'alcools primaire ou de méthanol. Elles permettent aussi d'obtenir une cétone à partir d'un alcool secondaire, mais cette dernière transformation pouvant se faire à moindre coût autrement (voir ci-dessous), elles sont rarement employées dans ce sens. Mais CH3 – CH(OH) – CH2OH ----- CrO3, pyridine -----> CH3 – (C=O) – CH=O 3- Un alcool primaire allylique C=C-C-OH est plus oxydable que tous les autres : un oxydant très doux comme MnO2 ( dans le pentane ou CHCl3 ) peut l'oxyder en aldéhyde, alors que les alcools secondaires, voire primaire "ordinaire" restent inact : Exemple : CH3-CH(OH)-CH2-CH=CH-CH2-OH ---- MnO2 , pentane -- CH3-CH(OH)-CH2-CH=CH-CH=O • Nature de [O] transformant les alcools primaires en –COOH, et les secondaires en cétone: - 2- Tous les oxydants classiques et en particulier MnO4 ,Cr2O7 , tous deux en milieu acide ,HClO, H2O2 . ♦ Le réactif de Jones : CrO3 + H2SO4 dans le solvant acétone, est un oxydant puissant mais néanmoins inerte / insaturations (cad doubles liaisons) , contrairement au permanganate, à l’eau de Javel ou à H2O2… 9 Oxydation des aldéhydes en acides carboxyliques Il est évident que si les alcools primaires s’oxydent en acides carboyliques avec les oxydants classiques, ou le réactif de Jones, alors c’est parce que ces mêmes oxydants sont capables de transformer les aldéhydes en acides carboxyliques. Donc : R-CH=O + - 2- MnO4 ou Cr2O7 ou HClO ou H2O2 ou CrO3 + H2SO4 dans le solvant acétone R – COOH Exercice : Vous souhaitez synthétiser 4 g d’acide oxalique ( acide éthanedioïque ) au laboratoire. Vous disposez -1 -1 d’éthane diol pur (liquide) et d’une solution 5.10 mol.L de permanganate de potassium. Proposer un protocole expérimental (en précisant les quantités de réactifs introduites, en mL , dans les conditions stœchiométriques) . On 2+ supposera que le couple du permanganate est MnO4 / Mn . Lors de la mise en œuvre expérimentale, vous observez un dégagement gazeux pendant la réaction. Ce gaz trouble l’eau de chaux. Vous obtenez seulement 0,8g d’acide oxalique. Quel est le rendement de votre synthèse ? Quelle réaction parasite, majoritaire, a eu lieu ? Une solution pour éviter ce phénomène est de travailler en milieu fortement basique. Le couple du permanganate est alors MnO4 / MnO2 (solide ) . Le rendement dans ces nouvelles conditions expérimentales est alors de 90% . Recalculer les quantités nécessaires de réactifs à introduire (en mL) pour obtenir 4g d’acide oxalique. -1 Données : Masses molaires : C : 12 g.mol Densité éthane diol : 1,11 -1 -1 H : 1 g.mol O : 16 g.mol 1-B LES REDUCTIONS Obtention des organomagnésiens : de R-X à R-Mg-X. Bilan : éther R X + O Mg R Mg X ou THF O ANHYDRES R C C MgX Seuls les organomagnésiens dérivés d'alcynes : se synthétisent autrement , voir plus loin . ♦Comme il l'a déjà été mentionné , les organomagnésiens ne tolèrent aucun acide : l'eau ayant un pKe = 14 , est largement trop acide pour un organomagnésien. Elle est interdite, d'où la nécessité du milieu anhydre. ♦ Comme il l'a déjà été mentionné, le magnésium nécessite un solvant donneur de doublets libres pour exister (tétravalence) . Le solvant typique est le diéthyl oxyde ( ou éther ). ♦Le R du dérivé halogéné peut être une chaîne carbonée quelconque : alkyl , phényl , vinyl . Toutefois , si la réaction est aisée avec les alkyls et phényls, elle est plus délicate avec les vinyls : O , anhydre Le THF à Teb élevé et dont les doublets sont stériquement + Mg X MgX + disponibles est quasi obligatoire Le THF a une température d’ébullition > à celle de l’éther ( ou diéthyloxyde ) , donc la synthèse de l’organomagnésien au reflux du solvant s’opère à une température plus élevée qu’avec l’éther, ce qui permet un apport supplémentaire d’énergie, et favorise donc CINETIQUEMENT la réaction, au delà des doublets plus disponibles qui stabilisent le produit de la réaction et la favorisent THERMODYNAMIQUEMENT. ♦O2 et CO2 réagissent avec les organomagnésiens ; on peut donc tenter de se prémunir contre cette réaction 2parasite par un balayage de N2 et (ou) une garde à CaCO3 qui piège CO2 gaz ( selon CO3 + H2O + CO2 2 HCO3 ) 10 Voici le montage typique pour l'obtention d'un organomagnésien agitation mécanique garde à CaCO3 solution concentrée réfrigérant à boules (éther + RX) solution diluée (éther + RX) => RMgX : trouble verdâtre N2 bain de glace ( sécurité ) magnésium métal ( Mg) en copeaux (facultatif) Les réactions parasites Lors de l'obtention d'un organomagnésien, qui a donc lieu en présence du réactant R – X , il peut intervenir les 2 équilibres suivants : Equilibre de Schlenk : 2 R – Mg – X = R – Mg – R Couplage de Wurtz : R – Mg – X + R – X + MgX2 précipité R–R contre lequel ….on ne peut rien ! + MgX2 précipité qui peut être évitée : Pour éviter cette réaction de couplage, il suffit de verser progressivement R – X dans le milieu, de telle sorte que sa concentration soit toujours faible , et que la vitesse de cette réaction soit minimale. Remarque : Il arrive que l'on provoque volontairement le couplage de Wurtz pour allonger une chaîne carbonée ( Exceptionnel ! ) L'action des acides : Tous les acides produisent la destruction d'un organomagnésien par réaction Acide/Base: Quelque soit leur pKa < 40 A–H acide1 + R – MgX base2 ( R ) organomagnésien R–H acide2 alcane + - (A ) MgX sel1 + 11 Exemples : pKa = 14 H pKa = 18 R' O H + R MgX O H + R MgX A/B totale A/B totale R H + (HO) MgX R H + (R'O) MgX R H + (R'COO) MgX O R' C O H + R MgX pKa =25 R' C C H + R MgX pKa =4 A/B totale A/B R totale H + (R'C C ) MgX ou R'C C MgX , organomagnésien Cette dernière réaction est la seule qui soit intéressante, car elle permet de fabriquer un organomagnésien à partir d'un alcyne terminal (dit alcyne vrai ) Réduction des aldéhydes et cétones en alcools Action de NaBH4 en solvant protique qui participe à la réaction ( ex :C2H5OH ) sur un aldéhyde ou une cétone : Mécanisme OC2H5 H3B H , Na + C O + H H2B OC2H5 + H , Na + CH ¼ NaBH4 + R1R2C=O + C2H5OH O + H OC2H5 OH B(OC2H5)4 , Na Bilan : C +- + 3 CH ¼ Na B(OC2H5)4 + OH R1R2CH-OH Ces réactifs porteurs d’hydrure ont une action chimiosélective : •Les alcènes sont insensibles à leur action car non polarisés. •NaBH4 n’a aucune action sur les esters, alors que LiAlH4 est capable de réduire les esters : 12 (NOUVEAUTE) Réduction des esters en alcools primaires, par LiAlH4 Alors que Na BH4 est utilisé dans un solvant protique ( alcool, qui participe au mécanisme), LiAlH4 nécessite un solvant aprotique car les hydrures liés à Al sont trop réactifs et basiques (couple A/B H2 / H ) LiAlH4 plus réactif que NaBH4 , convient pour réduire un ester . On obtient dans un premier temps un aldéhyde. Celuici étant plus réactif qu'un ester, la réduction se poursuit prioritairement sur l'intermédiaire ainsi obtenu, et au final, on obtient un alcool primaire: 4 R + Li+ C O R H O , H R' Al 4 fois H Al O C , Li+ OR' H H 4 intermédiaire tétravalent instable O Al3+ Li+ + + 4 R' O + 4 R C H 4 R C R H O + H Al H 4 fois Al H , Li+ O C H H ,Li+ H H2O Al3+ + Li+ + 4 R 4H+ CH2 OH 4 intermédiaire stable ester + ½ LiAlH4 + 2 H+ Bilan : alcool 1 + alcool 2 + Li+ + Al3+ ( En deux étapes : 1) milieu aprotique 2) hydrolyse acide ) (NOUVEAUTE) Le DIBAL-H : réduction ménagée des esters en aldéhydes STRUCTURE ET REACTIVITE DU DIBAL-H DIBAL–H signifie Di Isobutyl ALuminium Hydrure isobutyl 3 2 hydrure NEUTRE 4 1 H lacune électronique : acide de Lewis Al H hydrure nucléophile H- H Al - H H hydrure chargé négativement Pas de lacune électronique La lacune électronique est finalement le centre réactif le plus rapide : contrairement à LiAlH4 qui réagit d’abord comme un hydrure nucléophile H , le DIBAL H réagit d’abord comme un acide de Lewis, par attaque du doublet de O du groupe C=O, base de Lewis. 13 REDUCTION PAR LE DIBAL-H A condition de travailler avec un seul équivalent de DIBAL-H , dans le toluène à très basse température (-60 à –70°C), on obtient un aldéhyde à partir de l’ester. Sans cette précaution de température, le DIBAL-H réagira aussi sur l’aldéhyde pour donner l’alcool primaire. Bilan : O 1°) DIBAL - H Toluène , -60°C O + 2°) H2O , H+ O HO H O 1°) DIBAL - H Toluène , -60°C BOC N O BOC N 2°) H2O , H+ O + H OH O O Mécanisme : R1 O H O H iB u Al Al iBu O R1 R1 R1 - iBu iBu O R2 H iBu O O H iBu O R2 Al iBu O stabl e à -60 °C dans u n sol vant apol aire H R1 + H Al iBu R2 R2 OH H2O + HO iB u Al iBu R2 O +H + hém ia cé tal la décom position n'inte rvi ent q ue lors d e l'hydrolyse H R1 R1 OH R2 O + OH H H R1 O Cette réa cti on est très sen sibl e au x conditio ns expé rim enta les : - U n se ul éq uiv ale nt de DIBAL -H - Solv ant APO LAIRE et -60°C Dans u n so lva nt polaire à tem pérature am bia nte, la d écom postion de l 'inte rm édiaire a li eu sp on taném en t a van t hy droly se, com me ave c u n alu mi noh yd ru re de lithi um. La réacti on se poursuit alo rs jusqu'à l'alco ol prima ire. + H H R1 O H a ldéhyde 14 Exercices A : 1L’action du bromure de méthyl magnésium sur le butane nitrile , après hydrolyse acide, permet d’obtenir la pentan-2one . Justifier en proposant un mécanisme. Préciser le sous-produit. En déduire le résultat de l’action du DIBAL-H sur le même butane nitrile, après hydrolyse. 2- O O Soit la lactone suivante : . Quel est le produit de réduction de cet ester par le DIBAL-H ? Proposer une méthode de synthèse de ce même produit à partir d’éthylène et d’acétylène. (NOUVEAUTE) Réduction des acides carboxyliques L’alumino hydrure de lithium peut certes réagir avec les acides carboxyliques… mais il faudra accepter de mettre LiAlH4 en excès car il sera détruit par réaction A/B entre l’hydrure (couple H2/H , pKA ≈ 45) et l’hydrogène acide de l’acide carboxylique (couple -COOH / -COO , pKA ≈ 5 ). Celui-ci étant alors sous forme base -COO , les hydrures restants peuvent réduire le carboxylate –COO en alcool primaire –CH2 – OH . Cette méthode est très peu usitée, compte tenu du coût et de la difficulté de manipulation de LiAlH4 . On préfère très nettement transformer l’acide carboxylique en ester, puis ensuite appliquer à l’ester les méthodes de réduction appropriées. Exercice B : Réduction d'un acide carboxylique par NaBH4 -1- On donne les électronégativités de H, Al et B : χ(H)=2.2 χ(B)=2.0 χ(Al)=1.6 . En vous aidant de vos connaissances sur les rayons atomiques, justifier la différence de réactivité entre les tétrahydrures d'aluminium et de bore. Un protocole de TP est reproduit ci-dessous : 15 -2-3- -4-5-6- 16 2- Conversion au sein d’un même groupe rédox Nombre des ces réactions ont pour mécanisme les substitutions nucléophiles et les éliminations. L’essentiel de ces réactions de conversion a donc été étudié dans le chapitre SN / E : on s’y reportera pour retrouver les précisions nécessaires. 2-A SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES SUR LES R-X ALCOOLS, ETHERS, EPOXYDE Obtention d’alcool à partir d’un dérivé halogéné : Conditions expérimentales sur un exemple : Mécanisme : Stéréochimie : Obtention d’éther symétrique à partir d’alcool primaire : Conditions expérimentales sur un exemple : Mécanisme : Stéréochimie : Obtention d’éther dissymétrique à partir d’un dérivé halogéné et d’un alcool : Conditions expérimentales sur un exemple : Mécanisme : Stéréochimie : Obtention d’époxyde à partir d’un alcool α halogéné : Conditions expérimentales sur un exemple : Mécanisme : Stéréochimie : 2-B ELIMINATIONS SUR R-X ET ALCOOLS ALCENES Obtention d’alcène à partir de dérivés halogénés : Conditions expérimentales sur un exemple : Mécanisme : Stéréochimie : Régiosélectivité : 17 Obtention d’alcène à partir d’alcools : Conditions expérimentales sur un exemple : Mécanismes : Stéréochimie : Régiosélectivité : 2-C ADDITIONS NUCLEOPHILES D’ALCOOLS SUR C=O => HEMIACETALS ET ACETALS Obtention d’hémiacétals et acétals, à partir de cétone ou aldéhyde + alcool Mécanisme : Le carbone électrophile de l’aldéhyde ou de la cétone n’est pas suffisamment réactif vis à vis de la faible nucléophilie d’un alcool => nécessité d’activer le groupe C=O par une catalyse acide, INDISPENSABLE , en première étape : H+ + + OH C O O + HO H addition nucléophile A/B HO O + HO OH hémiacétal A/B : prototropie H2O + + C O élimination + O addition nucléophile H2O + O OH A/B O + O H + H + O O acétal 18 Le mécanisme est une succession d’étapes toutes équilibrées : il s’agit donc d’une réaction en équilibre. Pour la rendre totale, on peut éliminer l’eau formée au fur et à mesure, grâce à un ingénieux appareil Appareillage de Dean Stark : Grâce à cet appareil, l’équilibre d’acétalisation peut être déplacé vers la droite par élimination du produit H2O. Les graduations permettent de surveiller le niveau de la phase aqueuse pour stopper la réaction lorsqu’il ne monte plus. Le robinet permet d’éliminer vraiment l’eau , de telle sorte qu’il n’y ait pas de risque qu’elle retourne dans le ballon retour de la phase la moins dense dans le ballon phase la plus dense éliminée, souvent , H2O produit réactifs, produits + solvant organique hétéroazéotrope => élimination de H2O 5 4 6 5 7 3 8 3 2 9 2 1 10 1 6 4 7 1 10 => 8 9 On peut réaliser cette réaction d’acétalisation à partir de diols α : on obtient alors un acétal cyclique, la réaction est favorisée dans ces conditions ( sera démontré dans le cours de thermodynamique de cette année) . Le diol α classique est l’éthane diol, mais fonctionne avec tous les diols possibles. + O H + HO O O + OH H2O O OH HO OH + + H OH O O + H2O 19 Réaction inverse : Obtention d’aldéhyde ou cétone à partir d’acétal ou hémiacétal La réaction précédente, en équilibre, est renversable : en partant de l’acétal ou hémiacétal, toujours en catalyse acide, mais en présence d’un excès d’eau selon le mécanisme ci-dessous : O H+ O O O + H HO OH + HO + élim. A/B + H OH C add. nucléophile HO + + élim. A/B O OH O OH A/B OH prototropie H2O OH O + OH2 O + Ainsi la formation d’acétal constitue une méthode de protection des aldéhydes et cétones ( les acétals sont stables en milieu basique et oxydant ou réducteur ) . Grâce à la renversabilité de la réaction, on peut régénérer le groupe lorsque nécessaire. Compte tenu des conditions expérimentales de régénération, la protection est délicate en milieu aqueux acide. 3- Protection de fonctions Au cours de synthèses de composés, un réactant dont on souhaite l’action sur un groupe, peut en réalité avoir une action parasite sur une autre partie de la molécule, action non souhaitée… Il est parfois possible de procéder alors à une PROTECTION de la fonction que l’on souhaite garder intacte, ou qui gêne l’action spécifique du réactant. Les méthodes de protection de fonction utilisent soit des réactant spécifiques, soit des réactions détournées à cet effet. L’important est que la transformation proposée du groupe soit renversable d’une façon ou d’une autre par rapport au groupe à protéger. La régénération du groupe protégé est appelée déprotection. 3-A PROTECTION DU GROUPE ALCOOL Obtention de l’acétal de la DHP But : Obtenir l'organomagnésien de Br OH et le faire réagir sur CO2 Etape 1 : protection de la fonction alcool qui détruirait l'organomagnésien en formation + O H + + OH ou O ou O + + + CH CH Di Hydro Pyrane DHP O ultra minoritaires car peu stables MAJORITAIRE car stabilisé par résonance Br OH + H + O O Br O O + Br H 20 Etape 2 : Allongement de la chaine carbonée éther + O O Mg anhydre Br Mg Br O O CO2 ( carboglace ) O H2O, H+ O 2+ + Mg + O O - O Br Hydrolyse acide OH O O Mg Br Etape 3 : déprotection de la fonction alcool Bilan : O O H+ O H O H2O O OH + OH O OH H+ O O O O H2O O O OH + OH H O H2O O O + O CH + + H O OH + OH2 + OH OH OH O H OH OH + + + H CH + OH O Obtention d’éthers par Williamson Cas particulier de la protection du groupe OH du phénol : OH K + HO - - + O ,K H C 3 A/B I SN2 O CH3 + I - éther méthylé Cas général de la protection de tout groupe OH, de tout alcool sous forme d’éther benzylique ( noté Bz souvent ) OH + - H O - + SN1 ou SN2 H2 O + I- I éther benzylique La déprotection s’effectue par action de HI, ou BCl3 , acide de Lewis. 21 Action de H-I sur l’éther méthylé : H O CH3 H O I + O CH3 + I H - + H3C I - En effet, l’attaque de I est inenvisageable sur le groupe benzène . Après protonation de l’éther benzylique par H-I : + + H2C O CH + + O H H carbocation TOUJOURS plus stable que celui issu de l'alcool protégé I - Retenir que la structure à 3 liaisons π du cycle est très stable et tjs conservée I La déprotection par BCl3 a lieu selon le mécanisme suivant : rupture de la liaison la plus fragile, car donnant le C+ le plus stable 3 O Cl B B O Cl + O 3 Cl O Cl 3 H2O OH B + 3 OH OH OH Obtention d’éther silylé Cette protection / déprotection fonctionne grâce à l’ordre des forces de liaisons suivante : Si – F > Si – O > Si – Cl Le chlorure de trialkyllsilane Cl – Si (R)3 permet de fixer le groupe -Si(R)3 sur l’oxygène de l’alcool à protéger, par SN2. Principe de protection : R R OH + Cl Si 1 R R 2 R DMF R O 3 N NH H + Si 1 R R 2 3 + Cl - - + Cl , HN NH + R imidazole R O Si 1 R 2 3 R La réaction est plus rapide dans le DMF. Elle peut être menée aussi dans le dichlorométhane, ou le THF, car ainsi le sel de chlorure d’imidazolium précipite ( meilleure séparation ), mais la réaction y est plus lente. 22 Principe de la déprotection : R R O Si 1 R 2 3 R + H R F O + Si 1 R 2 3 R + F - F Si 1 R 2 3 +R OH R R H R En raison des mécanismes SN2, tant de la protection que de la déprotection, la méthode est très sensible à l’encombrement stérique et permet d’une part de protéger prioritairement les alcools primaires, en utilisant un chlorure de tri alkyl silane encombré, et d’autre part de déprotéger prioritairement O – Si la moins encombrée, pour la même raison. Les groupes trialkylsilanes fréquemment utilisés sont les suivants : Triméthylsilyle TMS CH3 Si CH3 CH3 t-butyldiméthylsilyle TBDMS ou TBS CH3 H3C CH3 Si Tri Isopropylsilyle TIPS t-butyldiphénylsilyle TBDPS CH3 CH3 CH3 CH3 Si Si CH3 CH3 CH3 H3C CH3 CH3 CH3 Ces groupes sont classés ici par ordre de réactivité décroissante, du plus réactif au moins réactif, que ce soit sous forme chlorure ou sous forme oxyde. Par exemple le chlorure de TBDMS sera seulement réactif avec un alcool primaire, permettant ainsi de différencier en protection, un alcool primaire d’un alcool secondaire : Après la protection de l’alcool primaire, on pourra ici par exemple, oxyder l’alcool secondaire en cétone, puis régénérer l’alcool primaire, resté intact. 3-B PROTECTION DU GROUPE C=O DES ALDEHYDES ET CETONES L’acétalisation par l’éthane diol α en catalyse acide, est la méthode classique. Voir § 2-C + La déprotection s’effectue par le traitement de l’acétal cyclique par l’eau, en milieu H , Voir § 2-C La protection est efficace en milieu basique, mais bien sûr pas en milieu acide ! 3-C PROTECTION DES DIOLS α La réaction de protection des C=O peut être inversement utile pour protéger un diol α, en formant un acétal par action de la propanone en milieu acide. Voir § 2-C ; 4- Activation de fonctions L’analyse de tous les mécanismes rencontrés montrent que pour exacerber des réactivités préexeistantes, on peut soit, utiliser un réactif in situ, soit transformer le groupe réactif, en un autre encore plus réactif. Nous pouvons faire ici le bilan de toutes les méthodes d’activation qui ont été employées : On entend par activation nucléophile, toute méthode qui exacerbe la capacité nucléophile d’un groupe fonctionnel. On entend par activation électrophile, toute méthode qui exacerbe la capacité électrophile d’un groupe fonctionnel. 23 4-A ACTIVATION NUCLEOPHILE DES ALCOOLS : R-OH R-O - Méthode : Exemple type de réaction : 4-B ACTIVATION ELECTROPHILE DES ALCOOLS Méthode 1 : Par un milieu acide H MEILLEUR GPE PARTANT + Exemple : Méthode 2 : Par un milieu acide de Lewis : Test de Lucas Rappeler ce qu’est un acide de Lewis, donner 3 exemples Montrer comment se forme une liaison entre un alcool et l’acide de Lewis utilisé dans le test de Lucas. Rappeler le résultat du test de Lucas. Méthode 2 : Par transformation en tosylate Exemple : Méthode 3 : Par transformation en mésylate Exemple : 4-C ACTIVATION ELECTROPHILE DE C=O DES ALDEHYDES ET CETONES PAR LES ACIDES Principe : Exemple 1 : Utilisation de H + 24 Exemple 2 : Utilisation d’un acide de Lewis Document : la réaction de Mukaiyama. ( CHATEL, Grégory, Rapport de stage Master 2, Université de Laval, Quebec, Septembre 2009 ) […] On donne Z(Ti) = 22 1- Justifier que TiCl4 puisse être un acide de Lewis. 2- Quelle est dans le mécanisme ci-dessus la structure du « composé carbonylé, […] activé par le tétrachlorure de titane » ? Proposer une forme mésomère de cette structure montrant « l’activation du carbone de la fonction carbonyle ». 25 3- Quelle autre intermédiaire dans ce mécanisme montre la propriété acide de Lewis du titane tétravalent ? 4- Quel est le groupe nucléophile du réactif (b) ? Comment justifiez-vous la régiosélectivité de la réaction sur (b) ? 5- Quel est le sous-produit de l’étape (c) ? En déduire l’ordre de l’affinité du silicium entre oxygène et chlore. 6- Citer certains critères auxquels doit obéir une réaction pour prétendre satisfaire au « label chimie verte » ? 7-Pourquoi l’eau est-elle a priori incompatible avec les acides de Lewis « ordinaires » ? 8- Quel est le produit obtenu dans l’exemple donné figure 14 ? 9- Par analogie avec le mécanisme présenté figure 11, proposer le mécanisme de la réaction de la figure 14. Préciser l’étape d’activation du carbone électrophile par l’acide de Lewis et les sous-produits obtenus. 10- Quel(s) réactif(s) proposeriez-vous pour obtenir le produit suivant, par la réaction de Mukaiyama ? O OH 11- (question pour les 5/2) . Quel est l’avantage de la réaction de Mukaiyama dans l’exemple de la réaction réalisée en question 10, par rapport à une aldolisation classique ? 26 FICHE : OBTENTION DES EPOXYDES( avec 1 NOUVEAUTE) Les époxydes sont des composés cycliques à 3 centres , stériquement très tendus, et donc très réactifs. I - A PARTIR D'UN ALCOOL α HALOGENE OU α HALOGENO ALCOOL (révision) Bilan : K+ OH- + Br froid H2O + + K Br - O OH Mécanisme : K OH SN2 - O O H froid O Br Br + + H2O Br - Cette réaction se déroulant en SN2 1- Elle est stéréospécifique O H O K OH (S) (S) H Br (R, R ) (S R) (R) H Br (R S ) ( S S) (SR) H (S) + + donc O (S) (S) froid - + Br - + K H2O et ( R R) 2- Elle peut être empêchée pour des raisons stériques : O - Br H attaque en anti impossible O MAIS - O H Br H attaque en anti possible 27 (NOUVEAUTE) II - A PARTIR D'UN ALCENE La liaison π des alcène peut être oxydée de façon ménagée par un péroxoacide . Bilan : O O C C + R R C O O péroxoacide + C C OH H C O Réactivité d'un peroxoacide : O R centre électrophile gpe partant stabilisé par résonance O O - O H + + R O O H Nucléophile Mécanisme d'action sur un alcène : R O δ+ O assistance ( facultative ) par une base faible non nucléophile O H O O H δ+ O - H O H - RCOO + HCO3 - - O double liaison +riche en égrâce à 2 effets electrodonneurs H On retient donc que la méthode est régiosélective , par effet cinétique : les doubles liaisons riches en électrons donnent l'attaque nucléophile sur l'O du péroxoacide la plus rapide . Pour preuve les résultats expérimentaux suivants : Vitesses relatives de l'époxydation : CH2=CH2 1 RCH=CH2 24 RCH=CHR ; R2C=CH2 500 R2C=CHR 6500 R2C=CR2 trop rapide non mesurable La méthode est diastéréospécifique , en raison du caractère concerté du mécanisme. Toutefois elle n'est pas énantiosélective : les 2 faces de l'alcène sont attaquées, à 50 /50 . 28 EXERCICES DE REVISION DE SYNTHESE ORGANIQUE 2016 2017 1- Stratégie de synthèse Proposer une méthode de synthèse pour chacune propositions numérotées suivantes. On rappelle que le symbole => signifie en chimie "provient de"… On nommera tous les produits et réactifs. OH 2 1 OH Br Cl 3 Br O OH I 4 et 5 OH O 7 et Br 6-a OH 8 O OH 6-b OH 6-c OH O O 9-a 9-b O Br Br 29 2- Analyse de synthèse Extrait 1 FIG. 14 – Rétrosynthèse de la Sphingofungine E Cette partie permet d’illustrer l’utilisation des sucres en synthèse organique. Les sucres appartiennent au "réservoir de chiralité" ou "pool chiral", ensemble des molécules chirales naturelles et leurs dérivés disponibles à faibles coûts. L’idée est d’utiliser la chiralité naturelle des sucres pour synthétiser des molécules plus complexes. La Sphingofungine E, un agent antifongique isolé à partir d’Aspergillus et de Paecilomyces, est un inhibiteur très efficace et spécifique de la sérinepalmitoyltransférase. Sa synthèse peut être réalisée à partir de l’intermédiaire 1 (figure 14). Cet intermédiaire peut être obtenu en 18 étapes à partir du D-(+)-Glucose. La synthèse du composé 1 est décrite sur la figure 15 page suivante. 1. Le diacétone-D-Glucose 2, synthétisé à partir du D-(+)-Glucose, réagit avec le chlorure de méthoxyméthylène (CH3OCH2Cl ou MOMCl) en présence de diisopropyléthylamine dans le dichlorométhane pour conduire au composé 3. 1.1 Proposer la méthode d'obtention du diacétone-D-Glucose 2. Donner la structure du composé 3. 1.2 Donner le mécanisme de la réaction d’obtention de 3. 1.3 Quel est le rôle de la diisopropyléthylamine ? 1.4 Quelle fonction forme-t-on au cours de cette réaction ? 1.5 Proposer une méthode de coupure du groupement protecteur MOM. 2 Le composé 3 réagit ensuite avec un mélange acide acétique / eau pour conduire au diol 4 dont l’une des fonctions alcool est primaire. 2.1 Donner la structure du composé 4 ( on ne demande aucune justification de la régiosélectivité ) 2.2 Donner le mécanisme de la réaction d’obtention de 4. 3 L’étape suivante est la protection sélective de 4 par un groupement benzyle (PhCH2-, également noté Bn) pour conduire au composé 5. 3.1 Proposer une réaction permettant l’obtention de 5 à partir de 4. On indiquera les réactifs envisagés. 3.2 Justifier la sélectivité observée. Un enchaînement de réactions permet d’obtenir le composé 7 à partir du composé 5. 30 OsO4 catalytique NaIO4 4 Le composé 7 en présence de trichloroacétonitrile (Cl3CCN) et d’une base forte non nucléophile, le diazabicycloundécène (DBU) dans le dichlorométhane, conduit après hydrolyse au trichloroacétimidate 8. 4.1 Ecrire la formule de Lewis du trichloroacétonitrile. 4.2 Ecrire les formules mésomères du trichloroacétonitrile. 4.3 En déduire le centre électrophile du trichloroacétonitrile. 4.4 Proposer un mécanisme pour cette réaction. 5 Par un réarrangemement d’Overman, le trichloroacétimidate 8 conduit à un mélange de stéréoisomères 9 et 10 avec respectivement un rendement de 60 % et 14%. 5.1 Quelle relation de stéréochimie relie 9 et 10 ? 5.2 Donner la configuration du carbone quaternaire 5 du stéréoisomère 9 d’après les règles de CahnIngold-Prelog. 6 Donner la structure du composé 11. 7 Le composé 12 est obtenu par réaction de Zn(BH4)2 avec le composé 11 dans l’éther diéthylique à 0°C. Sachant que Zn(BH4)2 a une réactivité similaire à celle de NaBH4 donner la structure de 12. 8 Le composé 12 est traité avec une solution 6M aqueuse d’acide chlorhydrique dans le tétrahydrofurane pour conduire au composé cyclique 13. Donner la structure du composé 13. Extrait 2 La cétone F réagit avec du bromure de méthylmagnésium dans le THF à -78°C et on obtient comme produit majoritaire l’alcool G avec un rendement de 76% à partir de E. Le nouveau carbone asymétrique créé par cette réaction est de configuration (R) . Donner la structure de l’alcool G et justifier la stéréosélectivité de cette étape. O 1) MeMgBr, THF, -78°C 2) Hydrolyse en milieu OCH 3 légèrement acide C14H22O2 F Le composé G est dissous dans du toluène et mis au reflux pendant 1,5h avec une quantité catalytique d’acide paratoluènesulfonique ou APTS (0,3 éq.). Un réarrangement de G donne H, avec un rendement de 96%. Proposer un mécanisme réactionnel pour le passage de G à H. G H3C G SO 3H APTS toluène, reflux O H 31
