1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Escitalopram Mylan 5
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Escitalopram Mylan 5 mg comprimés pelliculés Escitalopram Mylan 10 mg comprimés pelliculés Escitalopram Mylan 15 mg comprimés pelliculés Escitalopram Mylan 20 mg comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Escitalopram Mylan 5 mg : Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d'escitalopram (sous forme d'oxalate) Escitalopram Mylan 10 mg : Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'escitalopram (sous forme d'oxalate) Escitalopram Mylan 15 mg : Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg d'escitalopram (sous forme d'oxalate) Escitalopram Mylan 20 mg : Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'escitalopram (sous forme d'oxalate) Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé Escitalopram Mylan 5 mg : Comprimé pelliculé rond, biconvexe, blanc (diamètre 6 mm), portant la mention « E » sur une face. Escitalopram Mylan 10 mg : Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, blanc (diamètre 6,4 x 9,25 mm) présentant, sur une face, une barre de cassure se prolongeant sur le côté, et sur l’autre, la mention « E ». Le comprimé peut être divisé en deux demi-­‐ doses égales. Escitalopram Mylan 15 mg : Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, blanc (diamètre 7,3 x 10,6 mm) présentant, sur une face, une barre de cassure se prolongeant sur le côté, et sur l’autre, la mention « E ». Le comprimé peut être divisé en deux demi-­‐ doses égales. Escitalopram Mylan 20 mg : Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, blanc (diamètre 8 x 11,7 mm) présentant, sur une face, une barre de cassure se prolongeant sur le côté, et sur l’autre, la mention « E ». Le comprimé peut être divisé en deux demi-­‐doses égales. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement des affections suivantes : épisodes de dépression majeure -­‐ trouble panique accompagné ou non d'agoraphobie -­‐ trouble social anxieux (phobie sociale) -­‐ trouble obsessionnel-­‐compulsif 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie La sécurité des doses quotidiennes supérieures à 20 mg n'a pas été démontrée. Épisodes de dépression majeure La dose recommandée est de 10 mg une fois par jour. En fonction de la réponse individuelle du patient, la posologie peut être portée à un maximum de 20 mg par jour. Habituellement, 2 à 4 semaines sont nécessaires à l'obtention de l'effet antidépresseur. Après la résolution des symptômes, un traitement d'au moins 6 mois s'impose pour consolider la réponse. Trouble panique accompagné ou non d'agoraphobie Une dose initiale de 5 mg est recommandée pendant la première semaine avant de l'augmenter à 10 mg par jour. La posologie peut ensuite être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour en fonction de la réponse individuelle du patient. L'efficacité maximale est atteinte après 3 mois environ. Le traitement dure plusieurs mois. Trouble social anxieux La posologie recommandée est de 10 mg une fois par jour. Habituellement, 2 à 4 semaines sont nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. La posologie peut ensuite être réduite à 5 mg ou portée à un maximum de 20 mg par jour en fonction de la réponse individuelle du patient. Le trouble social anxieux est une maladie caractérisée par un cours chronique, et un traitement de 12 semaines est recommandé pour consolider la réponse. L’administration d’un traitement prolongé à des répondeurs a été étudiée pendant 6 mois et peut être envisagée au cas par cas pour empêcher une rechute ; les avantages du traitement doivent être réévalués à intervalles réguliers. « Trouble social anxieux » est un terme diagnostique bien défini et est réservé à une affection précise qu'il ne faut pas confondre avec une timidité excessive. Un traitement pharmacologique n'est indiqué que si l'affection perturbe de façon significative les activités professionnelles et sociales. L'intérêt de ce traitement par rapport à la thérapie comportementale cognitive n'a pas été évalué. Le traitement pharmacologique s'intègre dans une stratégie thérapeutique globale. Trouble obsessionnel-­‐compulsif La posologie initiale est de 10 mg une fois par jour. En fonction de la réaction individuelle du patient, cette posologie pourra ensuite être portée à un maximum de 20 mg par jour. Étant donné que le TOC est une maladie chronique, les patients doivent être traités pendant une période suffisante pour s'assurer de la disparition de leurs symptômes. Les avantages du traitement et la posologie doivent être réévalués à intervalles réguliers (voir rubrique 5.1). Patients âgés (> 65 ans) La posologie initiale est de 5 mg une fois par jour. En fonction de la réaction individuelle du patient, cette posologie pourra ensuite être portée à 10 mg par jour (voir rubrique 5.2). L'efficacité d'Escitalopram Mylan dans le trouble social anxieux n'a pas été étudiée chez les patients âgés. Population pédiatrique (< 18 ans) Escitalopram Mylan ne doit pas être utilisé pour traiter les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). Altération de la fonction rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il est conseillé de se montrer prudent chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique 5.2). Altération de la fonction hépatique Une posologie initiale de 5 mg par jour pendant les deux premières semaines de traitement est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. En fonction de la réaction individuelle du patient, cette posologie pourra ensuite être portée à 10 mg par jour. La prudence et une adaptation particulièrement attentive de la posologie sont conseillées chez les patients qui présentent une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Métaboliseurs CYP2C19 lents En ce qui concerne les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2C19 lents, une posologie initiale de 5 mg par jour pendant les deux premières semaines de traitement est recommandée. En fonction de la réaction individuelle du patient, cette posologie pourra ensuite être portée à 10 mg par jour (voir rubrique 5.2). Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt du traitement Il convient d’éviter tout arrêt brutal. Au moment d'arrêter le traitement par Escitalopram Mylan, la posologie doit être progressivement réduite en une à deux semaines minimum pour réduire le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes intolérables surviennent à la suite d’une diminution de la posologie ou d’un arrêt du traitement, on peut envisager de repasser à la dose précédemment prescrite. Le médecin pourra ensuite reprendre la réduction posologique, mais de façon plus progressive. Mode d’administration Escitalopram Mylan s'administre en une seule dose quotidienne et peut être pris avec ou sans aliments. 4.3 Contre-­‐indications -­‐ Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. -­‐ Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase irréversibles, non sélectifs (IMAO) est contre-­‐indiqué, étant donné le risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique caractérisé par une agitation, des tremblements, une hyperthermie, etc. (voir rubrique 4.5). -­‐ L'association d'escitalopram à des inhibiteurs réversibles de la MAO-­‐A (p. ex. le moclobémide) ou à l'IMAO réversible non sélectif qu'est le linézolide est contre-­‐indiquée en raison du risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.5). -­‐ -­‐ L'escitalopram est contre-­‐indiqué chez les patients présentant un allongement de l'espace QT ou un syndrome du QT long congénital. L'escitalopram est contre-­‐indiqué en association aux médicaments connus pour prolonger l'espace QT (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Les mises en garde spéciales et précautions suivantes s'appliquent à la classe thérapeutique des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). Population pédiatrique Escitalopram Mylan ne doit pas être utilisé pour traiter les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentative de suicide et pensées suicidaires) et une hostilité (principalement sous la forme d’une agressivité, de comportements d’opposition et d’accès de colère) ont été plus fréquemment observés sous antidépresseurs que sous placebo lors des essais cliniques portant sur les enfants et les adolescents. Si l’on décide néanmoins de traiter pour des raisons cliniques, le patient doit faire l'objet d'une recherche attentive de toute apparition de symptômes suicidaires. Il faut également savoir que l’on ne dispose pas, pour les enfants et les adolescents, de données de sécurité à long terme concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental. Anxiété paradoxale Certains patients atteints de trouble panique peuvent présenter une aggravation de leurs symptômes d'anxiété au début du traitement par antidépresseurs. Cette réaction paradoxale s'atténue habituellement en 2 semaines en cas de poursuite du traitement. Il est conseillé de choisir une faible dose de départ pour réduire le risque d'effet anxiogène paradoxal (voir rubrique 4.2). Convulsions Il faut arrêter le médicament si un patient présente des convulsions pour la première fois ou si l’on constate une augmentation de la fréquence des crises convulsives (chez les patients auxquels un diagnostic d'épilepsie a déjà été posé). Les personnes qui présentent une épilepsie instable doivent éviter les ISRS, et celles dont l'épilepsie est maîtrisée doivent être attentivement surveillées. Manie Les ISRS doivent être utilisés avec précaution chez les patients qui présentent des antécédents de manie/hypomanie. Leur administration doit être arrêtée chez tout patient entrant en phase maniaque. Diabète Un traitement par ISRS peut déséquilibrer la glycémie des patients diabétiques (hypoglycémie ou hyperglycémie). Il peut s’avérer nécessaire d’adapter la posologie de l’insuline et/ou des antidiabétiques oraux. Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique La dépression est associée à une aggravation du risque de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque persiste tant qu’une rémission significative n’est pas survenue. Comme une telle amélioration peut ne pas se manifester au cours des premières semaines de traitement, voire plus longtemps encore, les patients doivent être étroitement surveillés entre-­‐temps. L'expérience clinique générale enseigne que le risque de suicide peut augmenter au cours des premiers stades de la guérison. D'autres affections psychiatriques contre lesquelles Escitalopram Mylan est prescrit peuvent également être associées à une aggravation du risque d'événements de type suicidaire. Ces affections peuvent en outre accompagner un trouble dépressif majeur. Il convient donc, quand on traite des patients atteints d’autres affections psychiatriques, d'observer les mêmes précautions que celles qu’on applique au traitement de la dépression majeure. On sait que les patients qui comptent des antécédents d’événements de type suicidaire ou qui présentent une importante idéation suicidaire avant de commencer leur traitement courent un plus grand risque de pensées suicidaires ou de tentative de suicide et qu'ils doivent donc être étroitement suivis pendant leur thérapie. Une méta-­‐analyse d'essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l'utilisation de médicaments antidépresseurs chez des patients adultes présentant des affections psychiatriques a révélé une augmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseurs par comparaison au placebo chez les patients de moins de 25 ans. La thérapie médicamenteuse doit donc se doubler d’une surveillance étroite des patients, en particulier de ceux qui sont à haut risque, surtout en début de traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurs aidants) doivent être avertis de la nécessité de surveiller attentivement toute aggravation clinique, apparition de comportements ou de pensées suicidaires ou modification inhabituelle du comportement, et de solliciter immédiatement un avis médical si ces symptômes se présentent. Acathisie/agitation psychomotrice L’utilisation des ISRS/ IRSN a été associée à l'apparition d’une acathisie caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d'une incapacité de rester tranquillement assis ou debout. Ce phénomène se produit surtout au cours des premières semaines de traitement. Chez les patients qui présentent ces symptômes, une élévation de la dose peut s'avérer délétère. Hyponatrémie De rares cas d'hyponatrémie, probablement liés à une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD), ont été signalés lors de l'utilisation d'ISRS ; ils se corrigent généralement à l'arrêt du traitement. Il convient d'être prudent chez les patients à risque, p. ex. les personnes âgées ou les patients cirrhotiques, ou en cas d'utilisation simultanée d'autres médicaments pouvant être à l'origine d’une hyponatrémie. Hémorragie Des saignements cutanés anormaux, tels que des ecchymoses et un purpura, ont été signalés sous ISRS. Il est conseillé, particulièrement en cas d'utilisation concomitante d'anticoagulants oraux, de se montrer prudent chez les patients traités à la fois par ISRS et des médicaments connus pour influer sur la fonction plaquettaire (p. ex. les antipsychotiques atypiques et les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique et les médicaments anti-­‐inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la ticlopidine et le dipyridamole), ainsi que chez les personnes présentant des tendances connues aux saignements. ECT (électroconvulsivothérapie) Comme l'expérience clinique de l'administration concomitante d'ISRS et d'ECT est limitée, il est conseillé d'être prudent. Syndrome sérotoninergique Il est conseillé d'être prudent si l'escitalopram est utilisé en concomitance avec des médicaments dotés d'effets sérotoninergiques comme le sumatriptan ou d'autres triptans, le tramadol et le tryptophane. De rares cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés chez des patients qui utilisaient des ISRS en même temps que des médicaments sérotoninergiques. Une constellation de symptômes tels qu’agitation, tremblements, myoclonies et hyperthermie peut trahir l'apparition de cette affection. Si ce phénomène se produit, il faut immédiatement arrêter le traitement par ISRS et le médicament sérotoninergique et instaurer un traitement symptomatique. Millepertuis L'utilisation concomitante d'ISRS et de remèdes à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une élévation de l'incidence des effets indésirables (voir rubrique 4.5). Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt du traitement Les symptômes de sevrage sont fréquents à l'arrêt du traitement, en particulier si cet arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Lors des essais cliniques, des événements indésirables survenaient à l'arrêt du traitement chez environ 25 % des patients traités par escitalopram et 15 % des patients prenant un placebo. Il est possible que ce phénomène dépende de plusieurs facteurs, dont la durée et la posologie de la thérapie, ainsi que la vitesse de réduction de la dose. Des étourdissements, des troubles sensitifs (y compris des paresthésies et des sensations de choc électrique), des troubles du sommeil (dont des insomnies et des rêves intenses), une agitation ou une anxiété, des nausées et/ou des vomissements, des tremblements, une confusion, une transpiration abondante, des céphalées, des diarrhées, des palpitations, une instabilité émotionnelle, une irritabilité et des troubles visuels sont les réactions le plus souvent notifiées. Ces symptômes sont généralement légers à modérés, mais ils peuvent être intenses chez certains patients. Ils se produisent habituellement au bout de quelques jours d’arrêt du traitement, mais de rares cas d'apparition de tels symptômes ont été observés chez des patients qui n’avaient sauté qu’une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, mais ils peuvent perdurer chez certains individus (2 à 3 mois ou plus). Il est dès lors conseillé, lorsqu’on arrête le traitement, de réduire progressivement l'escitalopram sur une période de plusieurs semaines ou mois en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2). Coronaropathie Du fait du caractère limité de l'expérience clinique, il est conseillé de se montrer prudent chez les patients présentant une coronaropathie (voir rubrique 5.3). Allongement de l'espace QT L'escitalopram s'est avéré provoquer un allongement de l'espace QT dépendant de la dose. Des cas d'allongement de l'espace QT et d'arythmie ventriculaire, y compris des torsades de pointes, ont été signalés depuis la mise sur le marché, principalement chez des patients de sexe féminin ou atteints d'hypokaliémie ou présentant déjà un allongement du QT ou une autre maladie cardiaque (voir rubriques 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 et 5.1). Il est conseillé de se montrer prudent chez les patients qui présentent une importante bradycardie, un infarctus aigu récent du myocarde ou une insuffisance cardiaque non compensée. Les troubles électrolytiques de type hypokaliémie et hypomagnésémie augmentent le risque d'arythmies malignes et doivent être corrigés avant l'instauration du traitement par escitalopram. Si des patients présentant une maladie cardiaque stable sont traités, il faut envisager d'effectuer un examen ECG avant de commencer le traitement. Si des signes d'arythmie cardiaque surviennent pendant le traitement par escitalopram, il faut arrêter celui-­‐ci et effectuer un ECG. Glaucome à angle fermé Les ISRS, dont l'escitalopram, peuvent exercer un effet sur la taille des pupilles qui débouche sur une mydriase. Cet effet mydriatique peut rétrécir l'angle oculaire, avec pour résultat une augmentation de la pression intraoculaire et un glaucome à angle fermé, surtout chez les patients prédisposés. L'escitalopram doit donc être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent un tel glaucome ou comptent un antécédent de glaucome. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Interactions pharmacodynamiques Combinaisons contre-­‐indiquées : IMAO irréversibles non sélectifs De graves réactions ont été signalées chez des patients recevant un ISRS en même temps qu'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) irréversible non sélectif, ainsi que chez des personnes ayant récemment arrêté un traitement par ISRS et chez lesquelles un traitement par IMAO avait été instauré (voir rubrique 4.3). Dans certains cas, le patient présentait un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.8). L'administration concomitante d'escitalopram et d'IMAO irréversibles non sélectifs est contre-­‐indiquée. L'escitalopram peut être instauré 14 jours après l'arrêt d’un traitement par un IMAO irréversible. Au moins 7 jours doivent s'écouler après l'arrêt d’un traitement par escitalopram avant de commencer un IMAO irréversible non sélectif. Inhibiteur de la MAO-­‐A réversible et sélectif (moclobémide) Étant donné le risque de syndrome sérotoninergique, l'association d'escitalopram avec un inhibiteur de la MAO-­‐A réversible et sélectif tel que le moclobémide est contre-­‐indiquée (voir rubrique 4.3). Si cette combinaison s'avère nécessaire, elle doit être instaurée à la posologie minimale recommandée et la surveillance clinique doit être renforcée. IMAO réversible et non sélectif (linézolide) L'antibiotique linézolide est un IMAO réversible non sélectif et ne doit pas être administré aux patients traités par escitalopram. Si cette combinaison s'avère nécessaire, elle doit être administrée aux posologies minimales et sous une surveillance clinique attentive (voir rubrique 4.3). Inhibiteur irréversible et sélectif de la MAO-­‐B (sélégiline) En cas d'association avec la sélégiline (inhibiteur irréversible de la MAO-­‐B), la prudence est de mise étant donné le risque d'apparition d’un syndrome sérotoninergique. Des posologies de sélégiline allant jusqu'à 10 mg/jour ont été coadministrées en toute sécurité avec le citalopram racémique. Allongement de l'espace QT Aucune étude pharmacocinétique ni pharmacodynamique n'a porté sur les interactions entre l'escitalopram et d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT. Un effet additif de l'escitalopram et de ces médicaments ne peut être exclu. Dès lors, la coadministration d'escitalopram et de médicaments prolongeant l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classe IA et III, les antipsychotiques (p. ex. dérivés de la phénothiazine, pimozide, halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agents antimicrobiens (p. ex. sparfloxacine, moxifloxacine, érythromycine IV, pentamidine, traitement contre la malaria, en particulier halofantrine) et certains antihistaminiques (astémizole, mizolastine), est contre-­‐indiquée. Combinaisons exigeant des précautions d’utilisation particulières : Médicaments sérotoninergiques La coadministration avec des médicaments sérotoninergiques (p. ex. tramadol, sumatriptan et autres triptans) peut entraîner un syndrome sérotoninergique. Médicaments abaissant le seuil d'apparition des convulsions Les ISRS peuvent abaisser le seuil d’apparition des convulsions. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante d’autres médicaments également capables d’abaisser ce seuil (p. ex. les antidépresseurs [tricycliques, ISRS], les neuroleptiques [phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones]), la méfloquine, le bupropion et le tramadol). Lithium, tryptophane Comme des cas d'augmentation de certains effets ont été signalés lors de l'administration d'ISRS avec du lithium ou du tryptophane, l'utilisation concomitante d'ISRS et de ces médicaments ne doit être entreprise qu'avec prudence. Millepertuis L'utilisation concomitante d'ISRS et de remèdes à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une élévation de l'incidence des effets indésirables (voir rubrique 4.4). Hémorragie Une altération des effets anticoagulants peut survenir en cas de combinaison d'escitalopram et d'anticoagulants oraux. Les patients traités par anticoagulants oraux doivent faire l'objet d’un suivi attentif de leur coagulation lors de l'instauration ou de l'arrêt de l'escitalopram (voir rubrique 4.4). L'utilisation concomitante de médicaments anti-­‐ inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut augmenter la tendance aux saignements (voir rubrique 4.4). Alcool Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n'est attendue entre l'escitalopram et l'alcool. Toutefois, comme c'est le cas pour d'autres substances psychotropes, l'association avec l'alcool est déconseillée. Médicaments induisant une hypokaliémie/hypomagnésémie Des précautions sont justifiées en cas d'utilisation concomitante de médicaments inducteurs d'hypokaliémie/hypomagnésémie, car ces situations augmentent le risque d'arythmies malignes (voir rubrique 4.4). Interactions pharmacocinétiques Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'escitalopram Le métabolisme de l’escitalopram est principalement régi par le CYP2C19. Il se peut que le CYP3A4 et le CYP2D6 contribuent également au métabolisme, mais dans une moindre mesure. Le métabolisme du principal métabolite S-­‐DCT (escitalopram déméthylé) semble partiellement catalysé par le CYP2D6. La coadministration d’escitalopram avec l’oméprazole (inhibiteur du CYP2C19), 30 mg une fois par jour, entraînait un accroissement modéré (d’environ 50 %) des concentrations plasmatiques en escitalopram. La coadministration d’escitalopram avec de la cimétidine (inhibiteur modérément puissant de nombreuses enzymes), 400 mg deux fois par jour, entraînait un accroissement modéré (d’environ 70 %) des concentrations plasmatiques en escitalopram. Il est conseillé de se montrer prudent lors de l'administration concomitante d’escitalopram et de cimétidine. Un ajustement de la dose peut se justifier. La prudence est donc de mise en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP2C19 (p. ex. oméprazole, ésoméprazole, fluvoxamine, lansoprazole, ticlopidine) ou de cimétidine. Une réduction de la dose d'escitalopram peut s’avérer nécessaire en fonction du suivi des effets indésirables pendant le traitement concomitant. Effet de l'escitalopram sur la pharmacocinétique d'autres médicaments L'escitalopram est un inhibiteur de l'enzyme CYP2D6. Il convient de se montrer prudent quand l'escitalopram est coadministré avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme et présentent en outre un index thérapeutique étroit, p. ex. le flécaïnide, la propafénone et le métoprolol (en utilisation dans l’insuffisance cardiaque), certains médicaments actifs sur le SNC principalement métabolisés par le CYP2D6, p. ex. certains antidépresseurs, dont la désipramine, la clomipramine et la nortriptyline et certains antipsychotiques comme la rispéridone, la thioridazine et l’halopéridol. Une adaptation de la posologie peut se justifier. La coadministration avec de la désipramine ou du métoprolol entraînait dans les deux cas un doublement des taux plasmatiques de ces deux substrats du CYP2D6. Des études in vitro ont démontré que l'escitalopram peut également provoquer une faible inhibition du CYP2C19. La prudence est donc recommandée en cas d'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par cette enzyme. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse En ce qui concerne l'escitalopram, nous ne disposons que de données cliniques limitées sur les grossesses exposées. Lors des études portant sur la toxicité de l'escitalopram sur la reproduction du rat, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus étaient constatés, mais sans augmentation de l'incidence des malformations (voir rubrique 5.3). Escitalopram Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue et après un examen soigneux du rapport bénéfice/risque. Selon certaines données épidémiologiques, l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier vers la fin, peut augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-­‐né (HPPN). Le risque observé était de 5 cas pour 1000 grossesses environ contre 1 à 2 cas pour 1000 grossesses dans la population générale. Les nouveau-­‐nés doivent être gardés en observation si l'utilisation d'escitalopram par la mère se poursuit pendant les derniers stades de la grossesse, en particulier au cours du troisième trimestre. Il convient d’éviter tout arrêt brutal des ISRS en cours de grossesse. Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-­‐né après l’utilisation d’ISRS/IRNS par la mère en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité thermique, problèmes d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité, léthargie, pleurs incessants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes pourraient être le résultat d’effets sérotoninergiques ou d'un phénomène de sevrage. Dans la majorité des cas, les complications commencent immédiatement ou peu après l’accouchement (moins de 24 heures). Allaitement Il faut s'attendre à ce que l'escitalopram soit excrété dans le lait humain. L'allaitement n'est donc pas recommandé au cours du traitement. Fécondité Les données recueillies chez l'animal révèlent que le citalopram peut influer sur la qualité du sperme (voir rubrique 5.3). Chez l'homme, des rapports de cas portant sur certains ISRS révèlent un effet réversible sur la qualité du sperme. Aucun impact sur la fécondité humaine n'a été constaté jusqu’ici. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Bien qu'il s'avère que l'escitalopram n'affecte pas la fonction intellectuelle ni la performance psychomotrice, tout médicament psychoactif peut altérer le jugement ou les aptitudes. Les patients doivent être avertis du possible risque d'influence sur leur aptitude à conduire une voiture et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables sont particulièrement fréquents au cours de la première ou deuxième semaine de traitement, mais diminuent habituellement d'intensité et de fréquence en cas de poursuite du traitement. Tableau synoptique des effets indésirables Les réactions médicamenteuses indésirables connues pour les ISRS et également signalées sous escitalopram, aussi bien dans les études cliniques contrôlées par placebo que depuis la mise sur le marché, sont reprises ci-­‐dessous par classe de système d'organes et ordre de fréquence. Les fréquences citées proviennent des études cliniques ; elles ne sont pas corrigées en fonction de l'effet placebo. Ces fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) Rare (≥ 1/10000, < 1/1000) Très rare (< <1/10000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Classe de système d'organes Fréquence Effet indésirable Affections hématologiques et du Fréquence Thrombopénie système lymphatique indéterminée Affections du système Rare Réaction anaphylactique immunitaire Fréquence Affections endocriniennes Sécrétion inappropriée d'HAD indéterminée Diminution de l'appétit, augmentation de l’appétit, Fréquent prise de poids Troubles du métabolisme et de la Peu fréquent Perte de poids nutrition Fréquence 2 Hyponatrémie, anorexie indéterminée Anxiété, agitation psychomotrice, rêves anormaux Fréquent Sujets féminins et masculins : diminution de la libido Sujets féminins : anorgasmie Bruxisme, agitation, nervosité, accès de panique, état Peu fréquent Affections psychiatriques confusionnel Rare Agressivité, dépersonnalisation, hallucination Fréquence 1 Manie, idéation suicidaire, comportement suicidaire , indéterminée Très fréquent Céphalée Insomnie, somnolence, étourdissements, paresthésie, Fréquent tremblements Affections du système nerveux Peu fréquent Trouble du goût, troubles du sommeil, syncope Rare Syndrome sérotoninergique Fréquence Dyskinésie, trouble du mouvement, convulsions, 2 indéterminée acathisie /agitation psychomotrice Affections oculaires Peu fréquent Mydriase, trouble visuel Affections de l’oreille et du Peu fréquent Acouphènes labyrinthe Peu fréquent Rare Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-­‐intestinales Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissu sous-­‐cutané Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Fréquent Peu fréquent Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections musculo-­‐squelettiques Fréquent et systémiques Affections du rein et des voies Fréquence urinaires indéterminée Fréquent Affections des organes de reproduction et du sein Troubles généraux et anomalies au site d'administration 1 Peu fréquent Fréquence indéterminée Fréquent Peu fréquent Tachycardie Bradycardie Arythmies ventriculaires, dont la torsade de pointes Allongement de l'intervalle QT de l'électrocardiogramme Hypotension orthostatique Sinusite, bâillements Épistaxis Nausées Diarrhée, constipation, vomissements, sécheresse buccale Hémorragie gastro-­‐intestinale (dont hémorragie rectale) Hépatite, tests hépatiques fonctionnels anormaux Augmentation de la transpiration Urticaire, alopécie, éruption cutanée, prurit Ecchymoses, angiœdème Arthralgie, myalgie Rétention urinaire Sujets masculins : trouble de l'éjaculation, trouble de l'érection Sujets féminins : métrorragie, ménorragie Galactorrhée Sujets masculins : priapisme Fatigue, pyrexie Œdème Des cas de pensées et de comportements suicidaires ont été signalés au cours de traitements par escitalopram ou peu après leur arrêt (voir rubrique 4.4) 2 Ces réactions médicamenteuses indésirables sont propres à l'ensemble de la classe thérapeutique des ISRS. Allongement de l'espace QT Des cas d'allongement de l'espace QT et d'arythmie ventriculaire, y compris des torsades de pointes, ont été signalés depuis la mise sur le marché, principalement chez les patients de sexe féminin ou atteints d'hypokaliémie ou présentant déjà un allongement du QT ou une autre maladie cardiaque (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 et 5.1). Effets de classe Des études épidémiologiques, principalement menées sur des patients de 50 ans et plus, montrent une augmentation du risque de fractures osseuses chez les patients traités par ISRS ou antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme à l'origine de cette augmentation du risque est inconnu. Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt du traitement L’arrêt des ISRS/IRSN (particulièrement quand il est brutal) entraîne fréquemment des symptômes de sevrage. Des étourdissements, des troubles sensitifs (y compris des paresthésies et des sensations de choc électrique), des troubles du sommeil (dont des insomnies et des rêves intenses), une agitation ou une anxiété, des nausées et/ou des vomissements, des tremblements, une confusion, une transpiration abondante, des céphalées, des diarrhées, des palpitations, une instabilité émotionnelle, une irritabilité et des troubles visuels sont les réactions le plus souvent notifiées. Généralement, ces effets sont légers à modérés et sont spontanément résolutifs, mais ils peuvent être sévères et/ou perdurer chez certains patients. Il est dès lors conseillé de réduire progressivement la dose d'escitalopram quand ce traitement n'est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4). 4.9 Surdosage Toxicité Les données cliniques détaillées sur le surdosage d'escitalopram sont limitées et de nombreux cas comprennent des surdosages concomitants d'autres médicaments. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient bénins ou inexistants. De rares cas fatals de surdosage ont été signalés sous administration isolée d'escitalopram ; la majorité des cas fatals comprenaient un surdosage simultané d'autres médicaments. Des doses de 400 à 800 mg d'escitalopram seul ont été prises sans provoquer le moindre symptôme sévère. Symptômes Les manifestations observées lors des surdosages signalés d'escitalopram comprennent des symptômes touchant principalement le système nerveux central (allant des étourdissements, des tremblements et de l’agitation à de rares cas de syndrome sérotoninergique, convulsions et coma), le système gastro-­‐intestinal (nausées/vomissements) et le système cardiovasculaire (hypotension, tachycardie, allongement de l'espace QT et arythmie), ainsi que l'équilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie). Prise en charge Il n'existe pas d'antidote spécifique. Il faut établir et maintenir la perméabilité des voies aériennes et assurer une oxygénation et une fonction respiratoire adéquates. L'administration d’un lavage gastrique et de charbon activé doit être envisagée. Le lavage gastrique doit être effectué aussitôt que possible après l'ingestion. Un suivi des paramètres cardiaques et vitaux est recommandé, ainsi que des mesures générales symptomatiques de soutien. Une surveillance de l'ECG est recommandée en cas de surdosage chez des patients qui présentent une insuffisance cardiaque congestive ou une bradyarythmie, qui suivent en outre d'autres traitements médicamenteux prolongeant l'intervalle QT ou qui souffrent d’une altération du métabolisme, p. ex. une insuffisance hépatique. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antidépresseurs, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine -­‐ Code ATC : N06AB10 Mécanisme d'action L'escitalopram est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (5-­‐HT) présentant une haute affinité pour le principal site de liaison. Il se lie également à un site allostérique du transporteur de la sérotonine avec une affinité 1 000 fois plus faible. L'escitalopram présente une affinité faible ou nulle pour un certain nombre de récepteurs, dont les récepteurs 5-­‐HT1A, 5-­‐HT2, DA D1 et D2, les adrénorécepteurs α1, α2 et β, les récepteurs histaminiques H1, muscariniques cholinergiques, benzodiazépiniques, et enfin, les récepteurs des opioïdes. L'inhibition de la recapture de 5-­‐HT est le seul mécanisme d'action susceptible d’expliquer les effets pharmacologiques et cliniques de l'escitalopram. Effets pharmacodynamiques Lors d’une étude de l'ECG menée en double aveugle et contre placebo chez des sujets en bonne santé, la modification du QTc (corrigé selon Fridericia) par rapport au départ était de 4,3 ms (IC à 90 % : 2,2, 6,4) à la posologie de 10 mg/jour, et de 10,7 ms (IC à 90 % : 8,6, 12,8) sous l’administration suprathérapeutique de 30 mg/jour (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 et 4.9). Efficacité et sécurité cliniques Épisodes de dépression majeure L'escitalopram s'est avéré efficace dans le traitement aigu des épisodes de dépression majeure au cours de trois études sur quatre, menées à court terme (8 semaines), en double aveugle et contre placebo. Dans une étude de longue durée portant sur la prévention des récidives, 274 patients ayant répondu au cours de la phase initiale de 8 semaines de traitement sans insu par escitalopram, à raison de 10 ou 20 mg/jour, ont été randomisés pour poursuivre l'escitalopram à la même posologie ou recevoir un placebo pendant des périodes allant jusqu'à 36 semaines. Lors de cette étude, les patients ayant poursuivi l'escitalopram ont bénéficié d'un délai de récidive significativement plus long au cours des 36 semaines suivantes, par comparaison avec les personnes traitées par placebo. Trouble social anxieux L'escitalopram s'est montré efficace aussi bien lors de trois études à court terme (12 semaines) qu’au cours d'une étude de 6 mois portant sur la prévention des récidives du trouble social anxieux. Une étude de 24 semaines visant à déterminer les doses, a démontré l'efficacité de 5, 10 et 20 mg d'escitalopram. Trouble obsessionnel-­‐compulsif Lors d’une étude clinique randomisée et en double aveugle, le score Y-­‐BOCS total observé sous 20 mg/jour d'escitalopram se distinguait de celui du placebo après 12 semaines. Après 24 semaines, les posologies de 10 et 20 mg/jour d'escitalopram étaient, toutes deux, supérieures au placebo. La prévention des rechutes a été démontrée sous 10 et 20 mg/jour d'escitalopram chez des patients qui avaient répondu à ce produit au cours d'une période de 16 semaines sans insu avant de commencer une période de 24 semaines, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L'absorption est presque totale et indépendante de la consommation d'aliments. (Le délai moyen d'obtention de la concentration maximale [Tmax moyen] est de 4 heures en cas d'administration multiple). Comme pour le citalopram racémique, la biodisponibilité absolue de l'escitalopram devrait avoisiner les 80 %. Distribution Le volume de distribution apparent (Vd, β/F) observé après l'administration orale est de 12 à 26 l/kg environ. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 80 % en ce qui concerne l'escitalopram et ses principaux métabolites. Biotransformation L'escitalopram est métabolisé par le foie en ses métabolites déméthylé et didéméthylé. Ceux-­‐ci sont tous deux pharmacologiquement actifs. L'azote peut également être oxydé pour former le métabolite N-­‐oxyde. Tant la substance mère que ses métabolites sont partiellement excrétés sous forme de composés glucuronoconjugués. Après une administration multiple, les concentrations moyennes des métabolites déméthylés et didéméthylés représentent habituellement de 28 à 31 % et moins de 5 %, respectivement, de la concentration en escitalopram. La biotransformation de l'escitalopram en son métabolite déméthylé est principalement régie par le CYP2C19. Une contribution des enzymes CYP3A4 et CYP2D6 est possible. Élimination La demi-­‐vie d'élimination (t½ β) après une administration multiple avoisine les 30 heures et la clairance plasmatique orale (Clorale) est d'environ 0,6 l/min. Les principaux métabolites présentent une demi-­‐vie significativement plus longue. L'escitalopram et ses principaux métabolites semblent éliminés par les deux voies hépatique (métabolique) et rénale, la plus grande partie de la dose étant excrétée sous forme de métabolites urinaires. La pharmacocinétique est linéaire. Les taux plasmatiques à l’équilibre sont atteints en 1 semaine environ. Des concentrations moyennes à l'équilibre de 50 nmol/l (fourchette allant de 20 à 125 nmol/l) sont obtenues sous une dose quotidienne de 10 mg. Patients âgés (> 65 ans) L'escitalopram semble éliminé plus lentement chez les patients âgés que chez les jeunes. L'exposition systémique (ASC) est environ 50 % plus élevée chez les personnes âgées que chez les jeunes volontaires en bonne santé (voir rubrique 4.2). Altération de la fonction hépatique Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (critères A et B de Child-­‐Pugh), la demi-­‐vie de l'escitalopram était environ deux fois plus longue et l'exposition environ 60 % plus élevée que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). Altération de la fonction rénale Sous citalopram racémique, on a observé une plus longue demi-­‐vie et une légère augmentation de l'exposition chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale (CLcr 10 à 53 ml/min). Les concentrations plasmatiques des métabolites n'ont pas été étudiées, mais elles peuvent être élevées (voir rubrique 4.2). Polymorphisme On a constaté que les métaboliseurs CYP2C19 lents présentent une concentration plasmatique d'escitalopram deux fois plus élevée que les métaboliseurs rapides. Aucune modification importante de l'exposition n'a toutefois été constatée dans cette population (voir rubrique 4.2). 5.3 Données de sécurité préclinique Aucune batterie classique d'études précliniques n'a porté sur l'escitalopram, car les études d’extrapolation (bridging studies) toxicocinétiques et toxicologiques portant sur l'administration d'escitalopram et de citalopram au rat révélaient un profil similaire. Dès lors, toutes les données concernant le citalopram peuvent être extrapolées à l'escitalopram. Lors d’études toxicologiques comparatives effectuées chez le rat, l'escitalopram et le citalopram provoquaient une toxicité cardiaque, y compris une insuffisance cardiaque congestive, après un traitement de quelques semaines à des doses provoquant une toxicité générale. Cette cardiotoxicité semblait corrélée aux concentrations plasmatiques maximales plutôt qu'aux taux d'exposition systémique (ASC). Les concentrations plasmatiques maximales observées au seuil de l'absence d'effet étaient supérieures (de 8 fois) à celles atteintes dans les conditions d'utilisation clinique, alors que l'ASC de l'escitalopram était à peine 3 à 4 fois plus élevée que l'exposition observée en usage clinique. En ce qui concerne le citalopram, les valeurs de l'ASC de l’énantiomère S étaient 6 à 7 fois plus élevées que l'exposition constatée dans les conditions d'utilisation clinique. Ces observations sont probablement liées à une influence excessive sur les amines biogènes, c’est-­‐à-­‐dire secondaire aux principaux effets pharmacologiques, avec pour résultat des effets hémodynamiques (réduction du débit coronaire) et une ischémie. Toutefois, le mécanisme exact de la cardiotoxicité chez le rat n'apparaît pas clairement. L'expérience clinique du citalopram et celle accumulée au cours des essais cliniques portant sur l'escitalopram n'indiquent aucune corrélation clinique avec ces observations. Une augmentation du contenu en phospholipides a été constatée dans certains tissus, p. ex. le poumon, l'épididyme et le foie, après l’administration prolongée d’escitalopram et de citalopram à des rats. Ces modifications de l'épididyme et du foie étaient observées sous des expositions similaires à celles utilisées chez l'homme. L'effet est réversible après l'arrêt du traitement. L'accumulation de phospholipides (phospholipidose) chez les animaux a été observée sous de nombreux médicaments amphiphiles cationiques. On ignore si ce phénomène est important pour l'homme. Lors d'une étude de toxicité sur le développement du rat, des effets embryotoxiques (réduction du poids fœtal et retard d'ossification réversible) étaient constatés sous des expositions supérieures, en termes d'ASC, à celle atteinte dans les conditions d'utilisation clinique. Aucune augmentation de la fréquence des malformations n'a été remarquée. Une étude pré-­‐ et postnatale a révélé un raccourcissement de la survie au cours de la période d'allaitement sous des expositions supérieures, en termes d'ASC, à celle atteinte dans les conditions d'utilisation clinique. Les données recueillies chez l'animal révèlent que le citalopram provoque une réduction des indices de fécondité et de gestation, une diminution du nombre d'implantations et des anomalies du sperme sous une exposition bien supérieure à l'exposition humaine. Nous ne disposons d'aucune donnée à ce sujet en ce qui concerne l'administration d’escitalopram aux animaux. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Talc Stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose 6cP Dioxyde de titane (E 171) Macrogol 6 000 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation Plaquette en PVC/PVdC/aluminium : 3 ans Pilulier en plastique (polyéthylène) : 3 ans Plaquette en Al/Al : 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation Plaquette en PVC/PVdC/aluminium : À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Pilulier en plastique (polyéthylène) : À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Plaquette en Al/Al : Pas de précautions particulières de conservation. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Plaquette en PVC/PVdC/aluminium contenant 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200 comprimés (à 5, 10, 15, 20 mg) Pilulier en plastique (polyéthylène) contenant 100 comprimés (à 5, 10, 15, 20 mg) ou 200 comprimés (à 5 et 10 mg) Plaquette en aluminium/aluminium contenant 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200 comprimés (à 5, 10, 15, 20 mg) Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Mylan bvba/sprl, Terhulpsesteenweg 6A, B-­‐1560 Hoeilaart 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Escitalopram Mylan 5 mg – plaquette Alu/Alu: BE433937 Escitalopram Mylan 5 mg – plaquette PVC/PVDC/Alu: BE433946 Escitalopram Mylan 5 mg – flacon PE: BE433955 Escitalopram Mylan 10 mg – plaquette Alu/Alu: BE433964 Escitalopram Mylan 10 mg – plaquette PVC/PVDC/Alu: BE433973 Escitalopram Mylan 10 mg – flacon PE: BE433982 Escitalopram Mylan 15 mg – plaquette Alu/Alu: BE433991 Escitalopram Mylan 15 mg – plaquette PVC/PVDC/Alu: BE434007 Escitalopram Mylan 15 mg – flacon PE: BE434016 Escitalopram Mylan 20 mg – plaquette Alu/Alu: BE434025 Escitalopram Mylan 20 mg – plaquette PVC/PVDC/Alu: BE434034 Escitalopram Mylan 20 mg – flacon PE: BE434043 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 07/02/2013 Date de renouvellement de l’autorisation : 10/01/2018 10. DATE DE MISE À JOUR / DE L’APPROBATION DU TEXTE 04-2014 - 07/2013
