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LES MARQUEURS TUMORAUX
Pr B. LEININGER-MULLER
D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions - perspectives
Pr B. Leininger-Muller
Janvier 201
CLASSIFICATION DES MARQUEURS TUMORAUX
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions - perspectives
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Marqueur tumoral circulant idéal
Molécule
synthétisée par la tumeur (diagnostic bénin malin)
différente des molécules produites par les tissus sains
différente selon l’organe d’origine (localisation de la tumeur
primitive)
relarguée par la tumeur dans un milieu accessible (sérum,
urine…)
doit être détectable à de très faibles concentrations
la concentration doit refléter la masse tumorale, tout au long de
l’évolution de la tumeur
le test ne doit donner ni faux positifs ni faux négatifs
TECHNIQUE ELISA « SANDWICH »
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RECOMMANDATIONS ET REFERENCES
Les dosages des marqueurs sériques, pour un même patient,
doivent être effectués dans le même laboratoire et avec la
même technique.
Un premier résultat supérieur aux valeurs usuelles doit être
vérifié sur un autre prélèvement.
Le résultat d’un dosage de marqueur sérique doit être
interprété en fonction du contexte clinique et des résultats
des autres examens.
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions et perspectives
SEUILS DE DECISION ET SPECIFICITE EPIDEMIOLOGIQUE
Test B
Du fait de la variabilité biologique et
d’une production basale de
marqueurs tumoraux non liée aux
cancers :
Les distributions des
concentrations sujets sains/malades
se chevauchent
De part et d’autre d’une valeur seuil :
- vrais positifs (VP) / faux négatifs (FN)
sujets indemnes classés vrais négatifs (VN) quand le test est négatif
et faux positifs (FP) dans le cas contraire.
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Comment juger de la valeur d’un marqueur
Sensibilité épidémiologique
Pourcentage de tests positifs chez les malades
Spécificité épidémiologique
Pourcentage de tests négatifs chez les sujets
sains
Valeur prédictive positive
Probabilité d’être malade si le test est positif
Valeur prédictive négative
Probabilité de ne pas être malade si le test
est négatif
DEPLACEMENT DU SEUIL DE DECISION
vers les valeurs faibles :
de FN et des FP
test + sensible, - spécifique
Seuils de
discrimination
Conséquences du choix d’une valeur
trop faible :
Explorations complémentaires
chez des sujets qui n’en n’ont pas
besoin
vers les valeurs élevées :
de FN et FP test - sensible, + spécifique
Conséquences du choix d’une valeur trop élevée :
écarte du diagnostic un nombre important de malades
EXEMPLE DE COURBE ROC
Receiver Operating Characteristics
à chaque technique de
dosage est associé un
ensemble de couples de
Test A
Test B
(VP)
valeurs correspondant à
chaque seuil décisionnel
possible :
(FP)
Un marqueur sera d’autant meilleur que la surface sous la
courbe est proche de 1.
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LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions et perspectives
Précautions pour le dosage :
associé à un toucher rectal, fait après le prélèvement pour éviter la
libération de PSA sanguin
pas de vélo, ni de rapport sexuel dans les heures qui précèdent
Valeurs de référence du PSAt
en fonction de l’âge
40 - 49 ans
< 2,5 µg/l
50 – 59 ans
< 3,5 µg/l
60 – 69 ans
< 4,5 µg/l
70 – 79 ans
< 6,5 µg/l
Risque de cancers de la prostate chez les hommes ayant un toucher rectal
normal et un taux de PSAt entre 4 et 10 µg/l.
PSA libre/lié aux protéines :
homme sain : PSA sanguin essentiellement sous forme complexée
aux protéines + une fraction libre (fPSA 10 à 40% du PSA total)
cancer de la prostate : rapport fPSA/PSAt (tout le PSA est sous
forme liée)
Risque de cancers de la prostate chez les hommes ayant un TR
normal et un taux de PSA entre 4 et 10 ng/ml :
% PSA
libre
0% -10%
10% -15%
15% -20%
20% -25%
>25%
50-64 ans
65-75 ans
56%
24%
17%
10%
5%
55%
35%
23%
20%
9%
Actuellement, le dosage de fPSA pose encore des problèmes :
seul le PSAt est dosé,
utilisé en dépistage chez l’homme entre 50 et 75 ans
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Signes cliniques
(gêne à la miction,
Consultation et Toucher rectal
hypertrophie…)
Toucher rectal anormal
Toucher rectal normal
PSA total
PSA > 10 µg/l
4 µg/l < PSA < 10 µg/l
PSA < 4 µg/l
PSA libre
L/T < 0,25
L/T > 0,25
Biopsie prostatique
Surveillance annuelle
Dosage de PSAt valeur pronostique importante
après prostatectomie ou traitement, le taux de PSA doit
être indétectable sinon cela signifie qu’il reste du tissu tumoral
µg/l
µg/l
guérison
métastases
tissu tumoral en dehors des limites prostatiques
Cancer de la prostate
Survie selon le taux initial de PSAt
µg/l
µg/l
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Cancer métastatique de la prostate
Survie après hormonothérapie, selon le taux initial de PSAt
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Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1. Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2. CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions et perspectives
ACE : antigène carcino-embryonnaire
glycoprotéine de haut PM Є immunoglobulines
Ag oncofoetal normalement présent dans intestin, le foie, pancréas
au cours des 2 premiers mois de gestation
fortement exprimé dans de nombreux adénocarcinomes :
colorectaux, mammaires et pulmonaires
dosage immunométrique : val. usuelles : 3-5 ng/ml
plusieurs études % de patientes avec d’ACE sérique > val. usuelles avec le stade de la
maladie :
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CA 15-3 (cancer antigen + chiffre qui suit définissant l’Ac)
CA 15-3 = antigène de différenciation de l’épithélium mammaire
val. Usuelles de CA 15-3 < 25-30 U/ml
dans affections bénignes et malignes (ovaires, colon-rectum,
pancréas, estomac, poumons…) spécificité faible
CA 15-3 = facteur pronostique reconnu
taux initialement élevé souvent mesuré dans les formes évoluées :
une valeur initiale > 50 U/ml doit faire rechercher activement, avant
toute décision thérapeutique, une nouvelle dissémination.
Le taux de CA 15-3 avant traitement constitue une valeur de
référence si on est amené ultérieurement à suspecter une récidive
métastasique
Taux initialement élevé sa non-normalisation :
index d’inefficacité thérapeutique
facteur puissant de mauvais pronostic
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LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions et perspectives
Dépistage de masse
Depuis Septembre 2008 :
lancement d’une campagne nationale de dépistage (testée dans
une étude pilote de 2003) par l’Institut National du Cancer (Inca)
population cible : personnes de 50 à 74 ans (16 Millions)
utilisation de tests chromogéniques
pris en charge par l’assurance maladie
CA 19-9
déterminant antigénique porté par une protéine type mucine dans le
sang
ne doit pas être utilisé pour le dépistage ou diagnostic précoce :
sensibilité et spécificité insuffisantes (ni l’ACE).
ACE
une concentration sérique initialement élevée de l’ACE est un
facteur de pronostic défavorable
ACE = paramètre le + sensible pour la détection des métastases
hépatiques des cancers colorectaux :
ACE + PAL + γGT associées à l’échographie sensibilité ~ 100%
échographie hépatique normale + [ACE] pathologique indication
pour des investigations complémentaires.
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D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012
ACE = 1er indicateur de récidive dans 65% des cas
Marqueur de choix pour surveiller les patients atteints de cancer
colorectal :
Il est exceptionnel qu’un cancer à c°sérique initial e d’ACE élevée,
rechute sans une augmentation du marqueur
Il existe des tumeurs non sécrétantes associées à une ACE au
moment de la récidive :
un taux initial normal ne doit pas faire exclure le dosage du
marqueur des paramètres de surveillance ultérieure.
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions - perspectives
• Ostéolyse locale :
==> métastases osseuses de tumeurs solides:
sein, prostate, rein, thyroide, + myélome
• Syndrome paranéoplasique : ostéolyse diffuse humorale
==> carcinomes rénal, bronchique, ovariens, ORL, oesophage...
Hypercalcémie :
si calcémie > 2,60 mmol/l (105mg/l)
Hypercalcémie sévère > 120mg/l
Hypercalcémie maligne > 150mg/l
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Marqueurs du remodelage osseux : intérêt dans le dépistage et le
suivi des atteintes osseuses des cancers
Marqueurs de la formation osseuse :
PAO, phosphatase alcaline osseuse,
Ostéocalcine,
propeptide N terminal du collagène de type I.
mesures plasmatiques : techniques radio-isotopiques ou immuno-enzymatiques.
Marqueurs de la résorption osseuse :
= produits de dégradation du collagène de type I mesurés :
- dans les urines :
pyridinolines totales et/ou libres,
C et N télopeptide du collagène de type I
- dans le plasma : C télopeptide du collagène de type I (CTX).
techniques utilisées : immuno-enzymatique, chromatographique ou RIA.
Cas du cancer de la prostate :
PAO en fonction de l'atteinte osseuse (Etude sur 30 patients) :
- patients sans métastase ou atteinte localisée :
valeurs moyennes de PAO ~ valeurs de référence (< 12 µg/ml)
- atteinte carcinomateuse diffuse : PAO x20
Comparaison dosage PAO / scintigraphie osseuse :
sensibilité 88 % / spécificité 95 %.
Suivi des patients sur 1 an :
PAO = reflet de l'évolution des métastases osseuses + réponse aux
traitements
autres études :
cancer de la prostate métastasé au niveau osseux :
pyridinolines (DPYR/PYR), propeptide C term.
Cancer du sein et marqueurs du remodelage osseux
pyridinolines (PYR/DPYR) dans le cas de cancer du sein métastasé.
étude sur 84 patientes avec ou sans métastase :
CTX fonction de l'atteinte osseuse
comparé à la scintigraphie osseuse : sensibilité 89 % - spécificité 94 %
(calcium urinaire : sensibilité et spécificité 44 % et 87 %)
CTX : bon marqueur d'efficacité thérapeutique :
- femmes sans métastase : valeurs normales tout au long du traitement.
- femmes avec métastases présentant une bonne évolution : CTX au
bout de la 3ème cure de chimiothérapie
- si aggravation : CTX constante en dépit de la chimiothérapie.
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D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012
Application aux myélomes
sécrétion Il-6 (plasmocytes)
stimulation ostéoclastes résorption osseuse.
Myélome multiple :
- sensibilité CTX (91 %) ~ DPYR (92 %)
- spécificité CTX (94 %) > DPYR (87 %) (
- association de différents facteurs (DPYR et PAO) plus discriminante
que chacun pris isolément
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions - perspectives
AFP (α
α-foetoprotéine)
Marqueur validé des carcinomes hépato-cellulaires (CHC)
et des tératomes testiculaires
Glycoprotéine, 67 kDa
synthèse : membrane vitelline, puis : foie + intestin du fœtus
adulte : c°normale < 10 µg/L
AFP chez la majorité de patients ayant une cirrhose + CHC ,
mais seulement chez la moitié de ceux présentant une tumeur en
absence de cirrhose
une AFP > 500 µg/l chez un patient cirrhotique fournit presque un
diagnostic de CHC
50-500 µg/l nécessite investigations complémentaires
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D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012
l’AFP a une valeur pronostique dans le tératome testiculaire et
contribue à l’instauration et au suivi de la thérapeutique :
[AFP] charge tumorale importante et pronostic faible :
taux mortalité >40% si AFP >1,26 mg/l
un retour à la normale après orchidectomie signifie que l’affection était
limitée aux testicules.
efficacité du traitement évaluée par la AFP plasmatique
patient en rémission : AFP récidive de la tumeur
HCG
βHCG : marqueur tumoral presque idéal du choriocarcinome
(prolifération maligne des villosités choriales)
très grande sensibilité :
tumeurs de 1 mg (105 cellules) décelables
utilisée :
- comme témoin de réponse au traitement
- dans le suivi à long terme des patientes.
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D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012
βHCG aussi sécrétée dans 50% des tératomes testiculaires
devrait être dosée parallèlement à AFP dans le suivi après traitement
Marqueurs de type antigène carbohydrate (CA) :
aucun n’est spécifique d’une tumeur en particulier : utilisés plutôt dans le
suivi que dans le diagnostic, à l’exception de :
CA 125 marqueur du cancer de l’ovaire
Dosage initial suivi d’une échographie si >30 U/ml
peu de valeur pronostique mais dosages itératifs intéressants dans le
suivi des patientes après résection de la tumeur.
CA 19-9 adénocarcinome du pancréas
taux pl dans 80% adénomes du pancréas
(pathologies bénignes : occasionnelle)
mais : expression tardive du cancer du pancréas lorsqu’il n’y a
plus de possibilité thérapeutique.
Marqueur tumoral de nature enzymatique :
NSE (énolase neurone-spécifique)
suivi thérapeutique des
carcinomes bronchiques à petites cellules qui la secrètent
(origine neuro-endocrinienne)
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TUMEURS DIGESTIVES ET MARQUEURS ASSOCIES
Tumeurs carcinoïdes, issues des cellules entérochromaffines de l’intestin
sécrètent la 5-hydroxytryptamine sécrétion urinaire du métabolite :
acide 5-hydroxyindole acétique (5-HIAA) diagnostic
TUMEURS DIVERSES ET MARQUEURS ASSOCIES
CALCITONINE
Dépistage + diagnostic + suivi du cancer médullaire de la
thyroïde
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions et perspectives
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D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012
Récepteurs à oestradiol (RE) et à progestérone (RP)
Surtout utilisés pour les cancers du sein :
75% : RE+
% : RP+
les cancers RE+, surtout RE+ RP+, hormonodépendants, garantissent
l’hormonothérapie adjuvante en cas de pronostic péjoratif, ou de nécessité
en 1ère intention face à des métastases
probabilité d’efficacité de l’hormonothérapie <10% si le cancer est RE-
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions et perspectives
Facteurs de croissance
Rôle fondamental dans multiplication, différenciation et survie cellulaire :
EDF, facteur de croissance épidermique (le mieux caractérisé)
surexprimé par différentes tumeurs, dont les cancers du sein RE(fonction pronostique éventuelle)
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D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions et perspectives
Des altérations des protooncogènes peuvent les convertir en
oncogènes :
hyper-expression perturbations de la prolifération
Exemples :
Cancers du col utérin :
sur-expression de l’oncogène c-myc = facteur de pronostic péjoratif
Idem pour c-erb-2 dans les cancers du sein
LES MARQUEURS TUMORAUX
Définition
1. Qualités
1.1 Qualités théoriques
1.2 Sensibilité, spécificités épidémiologiques, valeurs prédictives
2. Les marqueurs tumoraux circulants
2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)
2.2 Marqueurs du cancer du sein
2.2.1 Antigène carcino-embryonnaire
2.2.2 CA 15.3
2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon
2.4 Importance des marqueurs du remodelage osseux
2.5. Autres marqueurs
3. Marqueurs tumoraux tissulaires
3.1 Marqueurs de différenciation
3.2 Marqueurs de prolifération
3.3 Marqueurs oncogéniques
4. Conclusions et perspectives
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D.U. PHARMACIE ONCOLOGIQUE 2011/2012
Marqueurs tumoraux surtout utiles au
suivi de la réponse thérapeutique
Un petit nombre est utilisé dans le
dépistage et le diagnostic
Nadir : concentration minimale de marqueur mesurée sous traitement ou
après traitement (indicateur de maladie résiduelle)
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