Bonnes pratiques d`utilisation des marqueurs tumoraux sériques

kl_ÇJDJLÇ_J_U R S
M E D I C A L
FORMATION
I CANI
CANCEROLOGIE
Bonnes pratiques
d'utilisation des marqueurs
tumoraux sériques
Ils sont rarement utiles dans le diagnostic des cancers
mais font partie des éléments de surveillance avant
et après traitement.
Jean-Pierre BASUYAU, Nicole ECHE,
Marie-France PICHON, Jean-Marc RIEDINGER
Centres de lutte contre le cancer de Rouen, Toulouse, Saint-Cloud et
Dijon
DÉFINITION ET FONCTIONS CELLULAIRES
Les marqueurs tumoraux sériques sont des antigènes de
structure complexe produits par les tumeurs solides et retrouvés en quantité mesurable dans la circulation. Les fonctions
celluiaires de certains de ces marqueurs sont connues depuis
longtemps. C'est le cas de certaines enzymes : phosphatases
acides prostatiques (PAP), antigène spécifique de prostate
(PSA), énolase spécifique du neurone (NSE), lactate-déshy-
drogénase (LDH), et d'hormones (calcitonine: Ct, thyroglobuline : Tg, gonadotrophine chorionique : hCG). Les fonctions cellulaires de certains autres sont découvertes peu
à peu (in 4) : l'antigène carcino-embryonnaire (ACE) est
impliqué dans l'adhérence intercellulaire ; les mutines
(CA 15.3, CA 19.9) jouent un rôle dans l'adhésion à l'endothélium vasculaire et inhibent l'action défensive des cellules intervenant dans la réaction immunitaire ; certains marqueurs tumoraux de découverte récente sont des récepteurs
de facteurs de croissance (HER 2, EGFr) ; l'alpha-fœtoprotéine (AFP) joue un rôle de transporteur; les cytokératines
(Cyfra 21.1) sont des molécules du cytosquelette.
VALEURS USUELLES
La limite inférieure des valeurs usuelles étant sans intérêt lors du diagnostic, les valeurs usuelles sont définies
en percennle (95e ou 98°). On trouvera dans le tableau les
valeurs usuelles des marqueurs tumoraux les plus courants. Ces valeurs peuvent varier en fonction d'éléments
liés aux patients :
- l'âge : le PSA est lié
Cellule cancéreuse
à la taille de la
mammaire. Les
marqueurs
prostate ;
tumoraux doivent
- le statut
faire partie du bilan
d'extension initial
ménopausique : le CA
dans de nombreuses
125
localisations.
est moins élevé après
la ménopause ;
- le génotype : le CA 19.9 est indétec
table chez les patients du groupe
Lewis a négatif,
- le sexe: calcitonine.
Les résultats sont extrêmement dépendants de Ja technique et des standards utilisés, ce qui implique que le
suivi d'un patient doive toujours être réalisé dans le
Tome 127-}2O)
:.
même laboratoire, en utilisant la même technique.
1837
26-102005
LE
C O N C O U R S - » F O R M A TI 0 N
CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques
CAUSES D'AUGMENTATION NON SPÉCIFIQUES
À l'exception du PSA pour la prostate, de la calcitonine et de
la thy roglobuline pour la thyroïde, les marqueurs tiunoraux
ne sont pas spécifiques d'un organe, encore moins du cancer (seule l'hCG peut prétendre, chez l'homme, à cette spécificité). Des affections non malignes peuvent entraîner des
augmentations, parfois importantes, de certains marqueurs
tumoraux. À titre d'exemple, le PSA est élevé en cas d'hypertrophie bénigne de la prostate et de prostatite, le CA125
dans les inflammations des séreuses (péritonites, endocardites, épancheraient pleural), le CA 19.9 dans les inflammations des voies biliaires.
UNE UTILITÉ DANS LE DÉPISTAGE?
De rares marqueurs tumoraux jouent un rôle en matière
de dépistage. Il faut citer :
- la calcitonine, dont le dosage à l'état basai ou après stimulation par la pentagastrine permet le dépistage du cancer
PRINCIPAUX MARQUEURS TUMORAUX : VALEURS USUELLES ET LOCALISATIONS CONCERN ÉES
Intérêt
Marqueurs tumoraux Valeurs usuelles
<
ACE
5 ug/l
Localisation
Côlon
AFP
< 10 (jg/l
Tumeurs germinales
Hépatocarcinome
CA 15.3
< 30 kU/l
Sein
CA 19.9
< 37 kU/l
Pancréas
CA125
< 35 kU/l
Ovaire
Ct
< 10 ng/l
Cancer médullaire de la thyroïde jjj
source : GETC
Cyfra 21.1
< 3,0 ug/l
Cancer broncho-pulmonaire non
à petites cellules
hCG
F:<10UI
H : indétectable
NSE
< 12,5 ug/l
PSA
< 4 ug/l
SCC
< 1,5 ug/l
Choriocarcinome Testicule
Cancer broncho-pulmonaire à
petites cellules
Prostate
Décroissance
Utérus (col)
Dépistage
pronostique
individuel
^
^
............_Mi_
Les seuils fournis le sont à titre indicatif et correspondent aux valeurs habituellement retenues.
* * * Utile chez les patients stades II et III susceptibles de tolérer une chirurgie hépatique.
■MNMRNe pas utiliser
Efficacité reconnue. Bénéfice de l'utilisation non prouvé
«Mti*aw Utilité indiscutable
Non documenté
Abréviations : ACE Antigène carcino-embryonnaire; AFP Alpha-fcetoprotéine; CA Cancer antigen (ou carbohydrate antigen); Ct Calcitonine;
hCG Hormone chorionique gonadotrope LDH Lactate-déshydrogénase; NSE Neuron spécifie enolase; PAP Phosphatases acides prostatiques;
PSA Prostate spécifie antigen ; SCC Squamous cell carcinoma; Tg Thyroglobuline
Tome 127-32/1) 1838 26-10-2005
LE
C O N C O U R S - » FO R M A T I 0 N
CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques
médullaire de la thyroïde dans le cadre d'enquêtes familiales ;
- l'AFP, associée à une échographie chez le patient à
risque de carcinome hépatocellulaire (cirrhose évoluée) ;
- le PSA. Si le dépistage du cancer de la prostate est réa
lisé à l'aide du PSA sur de larges cohortes en Amérique
du Nord, il reste individuel en France, ce qui ne permet
pas une évaluation efficace de son éventuel bénéfice. Le
clinicien associe systématiquement un toucher rectal au
dosage du PSA. Avant de proposer à un patient un dosage
de PSA, le clinicien doit s'assurer que celui-ci a compris
dans sa globalité la démarche (résumée sur le schéma 1).
Le but n'est pas en effet de le rassurer, mais de lui don
ner un maximum de chances par un diagnostic précoce.
Il doit donc être susceptible d'accepter, si nécessaire, des
biopsies et un traitement Des recommandations sont dis
ponibles sur le site de l'ANAES.
UNE AIDE AU DIAGNOSTIC PRÉCOCE?
À l'exception de la calcitonine, de l'alpha-ibetoprotéiiie et de
l'antigène spécifique de prostate, les marqueurs tumoraux
sont d'une faible utilité dans le diagnostic de cancers. Ds peuvent toutefois orienter vers un diagnostic en cas de métastase d'adénocarcinome d'origine inconnue, voire être
pathognomoniques d'une maladie (gonadotrophine chorionique: tumeurs testiculaires, choriocarcinome sur môle).
BILAN D'EXTENSION, VALEUR PRONOSTIQUE
ET PRÉDICTIVE
Les marqueurs tumoraux doivent à notre sens faire partie
du bilan d'extension initial dans de nombreuses localisations. Le résultat constitue dans tous les cas une valeur de
référence pour la surveillance ultérieure du patient. Une
valeur élevée est en outre un facteur de mauvais pronostic,
qui peut générer des explorations complémentaires et doit
être intégré dans la décision thérapeutique. Cette valeur pronostique est parfois reconnue par un consensus international : la concentration initiale de l'antigène spécifique de prostate (PSA) intervient dans le choix du traitement des cancers
de la prostate (3) ; la gonadotrophine chorionique (hCG),
l'alpha-fœtoprotéine (AFP) et la lactate-déshydrogénase
(LDH) sont des paramètres intégrés dans la définition des
stades pour les tumeurs germinales métastatiques (2).
D'autres marqueurs tumoraux sont des facteurs pronostiques avérés qui ne sont pas encore reconnus comme
devant intervenir dans la classification ou la stratégie thérapeutique: l'antigène careino-embryormaire (ACE), pour
lequel une concentration préopératoire supérieure à 5 pg/1
est un facteur de mauvais pronostic dans les cancers
coliques, et le C A 15.3 en cas d'élévation initiale dans les cancers du sein. Les divers consensus n'intègrent pas ces paramètres. L'utilisation du C A 15.3 dans le bilan d'extension, en
évaluation dans quelques centres, semble bénéficier à certaines patientes (schéma 2).
Schéma 1
DéDista
9e individuel d'un cancer de la prostate
Logigramme décisionnel
Dosage du PSA
Toucher rectal
Le délai à respecter avant
tout nouveau dosage
(dans le même laboratoire),
après un résultat de PSA
normal, entre
un et trois ans.
Le seuil recommandé, qu'il est question de diminuer, est de 4 pg/l. Il faut toutefois prendre en compte, dans l'interprétation, l'âge du patient et la taille de la
prostate, évaluée par échographie. Les possibilités de traitement d'un cancer
avéré sont multiples : chirurgie radicale, radiothérapie, curiethérapie...
Schéma 2 Impact du CA 15.3 initial sur la prise en charge d'une
patiente
CA 15.3
1000
24
36
Temps (mois)
Patiente de 50 ans consultant pour carcinome du sein droit. Traitement prévu :
chirurgie puis radiothérapie. Modification sur élévation du marqueur tumoral pour
chimiothérapie, puis radiothérapie. On notera l'augmentation du CA 15.3 en début
de chimiothérapie.
Tome 127-32/33 1839 26-10-2005
LE
C O N C O U R S - » F O R M A T I O N
CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques
INDICATEUR D'EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE
Après une chirurgie curative, associée ou non à un traitement adjuvant, l'objectif est différent selon la nature
de l'exérèse et du marqueur tumoral. Si le chirurgien a
arocédé à l'ablation de la totalité du seul organe producteur, la concentration du marqueur tumoral doit
devenir indétectable : c'est le cas pour la thyroglobuline
t pour la calcitonine après thyroïdectomie totale, pour
l'antigène spécifique de prostate après prostatectomie
radicale, pour la gonadotrophine chorionique après
traitement d'une tumeur testiculaire. Toute sécrétion
résiduelle est le signe d'une exérèse incomplète ou de
l'existence de métastase. En revanche, si la chirurgie a
été partielle (hémi-thyroïdectomie, résection prostatique) ou si le marqueur est ubiquitaire (antigène
carcino-embryonnaire, les différents CA), l'objectif est
de ramener sa concentration dans la fourchette des
valeurs usuelles. Si la normalisation de la concentration des marqueurs tumoraux est reconnue comme un
élément nécessaire pour que la réponse au traitement
soit considérée comme complète, elle ne prouve pas
pour autant la guérison.
CINÉTIQUE DES MARQUEURS TUMORAUX
PENDANT LE TRAITEMENT
La première des règles à appliquer est d'interpréter les
résultats en réponse graphique. Cette réponse graphique:
- doit être systématique pour tout patient ayant à un
moment quelconque de sa maladie une élévation du ou
des marqueurs tumoraux uù'lisé(s) ;
- utilise, pour linéariser1 l'évolution du marqueur tumo
ral, des coordonnées semi-logarithmiques : le temps en
échelle linéaire et la concentration du marqueur en
échelle logarithmique ;
- implique de réaliser des dosages programmés et régu
liers (avant chaque cure de chimiothérapie, par
exemple) ;
- nécessite l'accès au dossier du patient (nature et date
des traitements, modification des doses).
Plusieurs paramètres biologiques intéressants pendant
les phases de traitement d'un patient atteint de cancer
sont illustrés sur le schéma 3, qui représente l'évolution
du CA 125 pendant les différentes phases du traitement
d'un cancer de l'ovaire.
La demi-vie
C'est le temps nécessaire pour que la concentration du
marqueur diminue de moitié. Calculée sur au moins trois
points, elle reflète la sensibilité de la tumeur au traitement: plus elle est courte, plus le traitement est efficace.
Une cassure de la droite de décroissance montre l'existence d'une composante cellulaire résistante au traitement (schéma 3).
Représentation graphique en coordonnées
Schéma 3 semi-logarithmiques de l'évolution du CA 125
(kU/l) pendant le traitement d'un cancer séreux
de l'ovaire
CA 125 (I<U/I)
10 000
Décèsc
Traitement initial : chirurgie + 6 cures de
Reprise
chimiothérapie
d'une chimiothérapie
1000
100
Demi-vie initiale voisine de 38 jours montrant une faible
sensibilité au traitement
■Apparition d'une seconde composante résistante au traitement
■Reprise évolutive
10
12
18
Temps (mois)
Le nadir
C'est la valeur la plus basse mesurée pendant le traitement. Il témoigne, quand il reste élevé, de l'existence d'un
reliquat tumoral ; il peut survenir après la fin du traitement (radiothérapie). On ne peut parler de réponse complète au traitement que si ce nadir est inférieur à la limite
de détection de la technique après prostatectomie radicale ou traitement d'une tumeur testiculaire, et, dans tous
les autres cas, s'il est compris dans les limites des valeurs
usuelles.
Le délai d'obtention du nadir
II témoigne lui aussi de la sensibilité tumorale au traitement: plus il est court, plus le traitement est efficace.
Ces différents éléments constituent des éléments pronostiques importants pour les cancers de l'ovaire, de la
prostate, de la thyroïde, et les tumeurs germinales non
séminomateuses. Ils peuvent intervenir dans le choix de
la stratégie thérapeutique, en particulier dans la prise en
charge des tumeurs germinales non séminomateuses (un
Tome 127)2/})
1840
essai porte sur une intensification thérapeutique chez les
26-10-2005
LE
C O N C O U R S - > F O RMATI0N
CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques
patients mauvais répondeurs sur le plan biologique), et
dans les cancers différenciés de la thyroïde, où une curiethérapie métabolique est appliquée aux patients ayant
une thyroglobuline non nulle après traitement chirurgical initial.
En cas de traitement par prostatectomie radicale, la
curabilité est définie par l'obtention d'un antigène de
prostate spécifique indétectable. Chez les patients traités par radiothérapie, la décroissance est plus lente, la
totalité des cellules n'étant pas tuées simultanément.
Un taux inférieur à 0,5 ug/1 à six mois est un élément
de bon pronostic.
Exemple de prise en charge précoce Schéma 4
d'une métastase dun cancer du sein sur élévation
du CA 15.3
CA 15.3 (kU/l)
100
Elévation du CA 15.3
UTILITÉ DES MARQUEURS DANS
LA SURVEILLANCE D'UN PATIENT TRAITÉ
Les marqueurs tumoraux ne constituent le principal
paramètre de surveillance que pour les tumeurs testiculaires et les cancers de la thyroïde : une élévation exponentielle du marqueur constitue une récidive biologique
qui fait le plus souvent, pour la thyroïde, et dans tous les
cas pour les tumeurs testiculaires, l'objet d'un traitement
immédiat. L'apparition des signes cliniques sera d'autant
plus rapide que le temps de doublement du marqueur est
plus court.
Pour certaines autres localisations, le marqueur est un
paramètre utile pour détecter une récidive, souvent précoce. Il peut alors être mis en défaut et ne doit donc pas
être utilisé seul, mais associé à un examen clinique et
radiologique. On peut en donner trois exemples.
10
12 24
Le cancer de la prostate
Dans tous les cas, une élévation exponentielle révèle
une récidive biologique, considérée actuellement
comme une authentique récidive et que les cliniciens
peuvent traiter rapidement. La précocité et la vitesse
d'élévation de l'antigène spécifique de prostate peuvent
renseigner sur la nature locale ou métastatique de la
récidive et orienter ainsi la thérapeutique.
Le cancer du sein (1)
Le marqueur tumoral de choix est le CA 15.3, élevé dans
moins de 15 % des cas de récidive locorégionale, mais
dans 80 % des cas de métastases. Il existe un consensus
(ASCO, ANAES) (5) pour ne pas utiliser le CA 15.3 dans
la surveillance des cancers traités, puisque le bénéfice
d'un traitement précoce des métastases n'est pas actuellement prouvé. Les quatre études publiées montrent
cependant un bénéfice sur la survie sans récidive, voire
la survie globale, mais ont été estimées insuffisamment
puissantes pour emporter définitivement l'adhésion.
Néanmoins, les possibilités thérapeutiques font maintenant du cancer du sein métastatique une pathologie
chronique, et de nombreuses équipes s'appuient sur ce
marqueur tumoral pour diagnostiquer précocement les
I métastases et différer l'apparition des signes cliniques.
Tome 121-12/1] 1841
.
48
60
36
Temps (mois)
Patiente de 44 ans traitée pour cancer du sein par mammectomie-curage, puis
six cures de chimiothérapie, puis radiothérapie, puis hormonotherapie. L'élévation du CA 15.3 conduit à la découverte d'une métastase osseuse unique non
algique traitée par flash de radiothérapie, puis hormonotherapie associée à un
biphosphonate.
Cela est particulièrement important pour les métastases
osseuses, qui font l'objet de traitements efficaces, peu
agressifs et peu coûteux (schéma 4).
Le cancer de l'ovaire
Le CA 125 est dans la grande majorité des cas le signe le plus
précoce de récidive. Les possibilités de prise en charge sont
toutefois beaucoup moins nombreuses que pour le cancer
du sein, et le bénéfice d'un traitement précoce des récidives,
qui fait actuellement l'objet d'un essai thérapeutique complexe, n'est pas démontré.
PERSPECTIVES
En ce qui concerne les marqueurs tumoraux actuels,
qui font l'objet de cette mise au point, il serait souhai
table de parvenir à une évaluation de l'impact du dépistage individuel du cancer de la prostate, et à une évo26-10-2005
LE
C O N C O U R S ^ F O R M A T I O N
CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques
Les marqueurs tumoraux, hormis quelques
exceptions, ne sont pas des tests de dépistage.
La surveillance biologique d'un patient doit être
réalisée dans le même laboratoire. Il est utile de disposer d'un résultat avant tout traitement. L'association de plusieurs marqueurs tumoraux est le plus souvent inutile à la surveillance d'un patient.
Toute élévation d'un marqueur, lors du suivi
d'un patient, nécessite une réponse graphique
en coordonnées semi-logarithmiques.
Associés à l'examen clinico-radiologique, les
marqueurs tumoraux sont des éléments essentiels pour évaluer l'efficacité thérapeutique.
Les marqueurs tumoraux sont un élément,
le plus souvent précoce, de diagnostic de
métastase et peuvent, à ce titre, jouer un rôle
important dans la prise en charge des patients.
Summary
• Tumor marUers, with few
exceptions, do not serve as
screeninq tests.
• The patient's lab tests
should always be done in the
same laboratory. lt is useful to
obtain a resuit prior to any
treatment. It is usually not useful
to combine several tumor markers
when following a patient.
• Any increase in a marker
during the patient's treatment
calls for a graphie analysis using
semi-logarithmic coordinates.
• When combined with the
clinical/radiological exam,
tumor markers are essential
éléments in evaluating
therapeutic effectiveness.
• Tumor markers are often a
very early indication in the
diagnosis of metastasis and
can, in this way play an
important rôle in patient
management.
lution des consensus concernant le diagnostic et la prise
en charge précoce des métastases, en particulier dans le
cancer du sein. On assiste par ailleurs à l'apparition de marqueurs biochimiques ou histologiques prédictifs permettant de sélectionner des populations de patients susceptibles de répondre à des thérapeutiques ciblées. C'est depuis
trente ans le cas des récepteurs hormonaux, et depuis cinq
ans pour HER 2. D'autres suivront i I 1 1 I I 2 2
A U T E U R S
J.P. Basuyau, biologiste spécialiste CRLGC, centre de lutte contre le
cancer de Rouen, N. Eche, biologiste spécialiste CRLCC, centre de
lutte contre le cancer de Toulouse, M.F. Pichon, biologiste spécialiste
CRLCC, centre de lutte contre le cancer de Saint-Cloud, J.M.
Riedinger, biologiste spécialiste CRLCC, centre de lutte contre le
cancer de Dijon
___ R É F É R E N C E S
/. Basuyau JP, Blanc-Vincent MP,
BidartJM, Dover A, DeneuxL,
Eche N, Gory-Delabaere G,
Pichon MF, Riedinger JM.
Standards, Options and
Recommandations (SOR)for
tumor markers in breast cancer.
SOR Working Group. Bull
Cancer 2000; 87: 723-737.
2. International Germ Cell
Cancer Collaborative Group.
International germ cell consensus
classification : a prognostic
factor-based staging System for
metastatic germ cell cancers.
.1 Clin Oncol 1997; 15:594-603.
3. Partin AW, Kattan MW,
SubongEN, Walsh PC, Wojno KJ,
Oesterling JE, Scardino PT,
Pearson JD. Combination of
prostale-specifk antigen, clinical
stage, and Gleason score to
predict palhological stage of
localized prostate cancer. A
multi-institutional update. JAMA
____________
1997; 277; Î44S-14S1. Erratum
m.JAMA 1997; 278:118.
4. Pichon MF. Rôle des
marqueurs tumoraux dam le
comportement biologique des
tumeurs solides. Immuuo Anal
Biol Spec 2004; 19:241-249.
5. Site ANAES : ww vr.anaes.fi*
Un document beaucoup plus
complet concernant les
marqueurs tumoraux sériques
d£s tumeurs solides est paru
dans le Cahier de formation
Bioforma n° 32.
Le site de la Fédération nationale
des centres de lutte contre le
cancer (www.inricc.fr)
comporte des documents relatifs
aux plus importantes
pathologies tumorales ; aux
marqueurs tumoraux des
cancers du côlon et de la
thyroïde, outre celui du sein (1).
Evaluation & Formation
Règlement : 24 €" TTC par chèque à l'ordre des
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Jean-Baptiste Baillière
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Tome 127-32/33 1842 26-10-2005
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