Protocole d`étude pour l`évaluation de la tolérance et de l`efficacité d

Protocole d’étude pour
l’évaluation de la tolérance et
de l’efficacité d’un traitement
court de 9 mois pour
les patients atteints de
tuberculose multirésistante
Arnaud Trébucq, L’Union
Objectifs ultimes
• Guérir les malades MDR dépistés
• Obtenir un changement des recommandations
actuelles de l’OMS:
– 8 mois minimum de phase intensive
– 20 mois minimum de traitement
L’OMS est d’accord, car elle juge ces
recommandations comme
– « very low quality evidence »: les données
scientifiques pour l’étayer sont de mauvaise
qualité
– Conditional” : l’adhérence à cette
recommandation est probablement meilleure qu
ses effets indésirables
De plus, le succès thérapeutique très faible: < 60%
Pays intéressés
Pays
Cas MDR
attendus / an
Bénin
10
Burkina Faso
45
Burundi
35
Cameroun
75
Côte d'Ivoire
110
Niger
35
RCA
20
RDC
90
Rwanda
80
• Protocole longuement discuté à Yaoundé et par courriels
et finalisé en juillet.
• C’est une étude des pays eux-mêmes, dirigée par les
pays eux-mêmes dans le cadre de leur Programme
tuberculose
• Un protocole commun est accepté par tous, mais adapté
en fonction des contraintes particulières à chaque pays
• Le « noyau dur » du protocole ne varie pas d’un pays à
l’autre
• L’Union s’assure que le protocole commun est bien suivi
par chaque pays, coordonne, communique et met en
commun les résultats
• Chaque pays peut publier indépendamment ses propres
résultats mais accepte de les partager avec les autres
• L’Union écrira un article reprenant les données de tous
les pays
« Noyau dur » des protocoles
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•
Accord Comité d’éthique
Critères d’inclusion, d’exclusion
Information systématique sur les non inclus
4 Km Mfx Pto H Cfz E Z / 5 Mfx Cfz E Z
Traitement Directement Observé
Dossier standard
Bilan individuel mensuel
Echelle ANRS pour les effets secondaires
LSNR
Définitions, monitoring et rapports trimestriels
Jugement principal
Double saisie sur EpiData des données
Critères d’inclusion, non-inclusion
Inclusion
• MDR jamais été traités avec deuxième ligne pendant
plus d’un mois ;
• patients qui résident ou s’engagent à résider sur le lieu
de traitement jusqu’à la fin de leur traitement ;
• formulaire de consentement signé
Le traitement pourra être initié avant le résultat du test de
sensibilité si la probabilité de MDR est très forte ; les
malades ayant une souche prouvée MDR seront inclus
dans l’étude, les autres seront analysés séparément, y
compris ceux qui sont résistants uniquement à la
rifampicine.
Non-inclusion
• mineurs,
• XDR et deuxième ligne plus d’un mois,
• femmes enceintes,
• connus pour hypersensibilité à l’un des médicaments,
• ECG avant mise au traitement avec espace QT > 500
ms.
• tout patient qui, selon l’Investigateur principal, présente
des problèmes médicaux et/ou sociaux qui rendent
dangereuse sa participation à l’étude,
Une fiche de renseignements sera remplie pour chaque
cas non inclus, c’est à dire identifié par le laboratoire
comme étant MDR mais n’entrant pas dans l’étude,
expliquant en détail les raisons de la non-inclusion
Régime étudié
• 4 Km Mfx Pto H Cfz E Z / 5 Mfx Cfz E Z
• Phase de continuation au mois 5 après 2 frottis
de crachats du matin négatifs.
• Si le frottis de l’examen direct est toujours positif
à la fin du 4ème mois, phase intensive poursuivie
maximum 2 mois avec évaluation mensuelle
• Durée de la phase de continuation fixée à 5
mois, quelle que soit durée de la phase
intensive
Dosage médicaments / poids
Produit
Poids (en kg)
<40
40-54
55-70
>70
0,5 g
0,75
1g
1g
Moxifloxacine 400
1/2
1
1
1
Prothionamide 250
2
2
3
4
Isoniazide 300
1
1,5
2
2
Clofazimine 100
1/2
1
1
1
Ethambutol 400
1,5
2
3
3,5
2
3
4
5
Kanamycine§
Pyrazinamide 400
§
Les patients âgés de 45 ans ou plus recevront un maximum de 750 mg / jour
Organisation des soins
• Traitement directement observé (TDO) VRAI:
formation + supervision = agent de santé (14
comprimés / jour) pendant phase initiale et phase de
continuation
• Dossier standardisé
• Bilan une fois par mois par attaché de recherche,
information du dossier et documentation des effets
secondaires
• Effets secondaires notés sur le dossier selon
l’Echelle ANRS de Cotation de la Gravité des
Evénements Indésirables chez l’adulte
• Revue des dossiers tous les 2 mois par l’IP
• Suivi 6 et 12 mois après fin du traitement
• VIH systématique ; séropositifs suivent PNLS
Bactériologie
• Toutes les souches des tuberculeux traités par
le protocole envoyées au LSNR pour
– Confirmer l’identification de l’espèce et la
sensibilité de la souche aux différents
antituberculeux
– Conserver les souches pour identification
rechute ou réinfection
Définitions, monitoring et rapports
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•
•
•
•
Nouveau cas (N)
Rechute (R)
Rechute de retraitement (R2)
Echec nouveau cas (E)
Echec retraitement (E2)
Reprise de traitement (RT)
Autre (A
•
•
•
•
Guéri : au moins 5 cultures négatives
Traitement achevé
Décédé
Echec: changement de traitement (défini comme deux
médicaments ou plus devant être remplacés) ou dont
le traitement est arrêté sur décision médicale à cause :
1) d’un manque de réponse bactériologique avec
manque d’amélioration clinique après 6 mois de
traitement ; ou 2) dégradation bactériologique et
clinique après une réponse initiale et au minimum 6
mois de traitement ; ou 3) d’effets secondaires graves.
• Perdu de vue
• Rechute
• Transféré
Jugement principal: Le succès de ce traitement sera
jugé sur le pourcentage de malades inclus qui seront
déclarés « Guéris » et qui ne présenteront pas de
rechute 12 mois après l’arrêt du traitement.
•Double saisie sur EpiData des données,
masque de saisie standardisé
• Indicateurs trimestriels pour le monitoring
1. Recrutement
2. Suivi bactériologique
3. Analyse de cohortes
4. Effets secondaires
5. Médicaments (stocks et commandes)
Diffusés à tous les Investigateurs principaux
• Jugement principal: taux de guérison sans
rechute à 12 mois
Coordination de L’Union
• Chaque pays a un budget (Fonds Mondial, Action
Damien, GIZ, MSF, Hope) pour prendre en charge
les MDR
• Discussion avec l’OMS pour que les pays adhérant
à ce protocole puissent acheter avec l’argent prévu
du Fonds Mondial, les médicaments du régime court
dont l’achat n’est pour l’instant pas autorisé. Tout le
monde sait les lenteurs considérables du Fonds
Mondial, cependant les discussions sont engagées
depuis déjà un bon moment et l’OMS comme le
Fonds Mondial sont au courant et positifs par
rapport à cette recherche.
• Approvisionnement en médicaments, pb +++; petit
stock de sécurité par L’Union
Coordination de L’Union
• Budget de L’Union pour l’animation du réseau +
LSNR si non prévu
• L’Union assurera la coordination de ces études.
– Réunion initiale début de l’étude (ici)
– Pays visités 2 fois par an par deux membres du
Comité scientifique international
– Diffusion du rapport trimestriel chaque pays et de
la synthèse pays (Valérie Schwoebel)
– Réunion du Comité Scientifique International
chaque année à la Conférence Mondiale
• Financement Initiative 5% (I5PC) / France Expertise
Internationale (FEI)
Je vous remercie pour votre attention