BRCA 2016 No women left du Canada (GOC) Rôle de la génétique dans le cancer du sein (et de l’ovaire!) Colloque des 3L 30 septembre 2016 Diane Provencher Gynécologue oncologue CHUM Conflits d’intérêts Aucun conflit d’intérêt en rapport avec cette présentation • Consultante Roche AstraZeneca *discussion des PRPi dont OLAPARIB/Lymparza approuvé par Santé Canada mais en évaluation par Iness • Projets de recherche avec l’industrie dont : Merck, AstraZeneca, Aduro, Takeda-Millenium, Tesaro Inc, Medivation Inc, Rochee Hoffmann, La Roche ltd, ADVAXIS Immunothérapies, Immunogen Mienne! • Projets de recherche avec comité de pairs CIHR, Terry Fox, SRC, Amorchem • Levée de fonds Rallye Sypder Defi Bijoux Anne-Marie Chagnon NCCN Hereditary Breast and Ovarian Cancer Guidelines: 2016 Update Medical Management: In 2016. NCCN updated medical management guidelines for several genes and notably, they included new guidelines for several moderate risk genes included on the Myriad myRisk Hereditary Cancer panel : • NCCN still recommends risk-reducing salpingo-oophorectomy between the ages of 35-40 and upon completion of childbirth for BRCA1/BRCA2 However, the current version states that it is reasonable for BRCA2 carriers who have undergone bilateral mastectomy to delay oophorectomy until 40-45 years, since the average age of onset of ovarian cancer in BRCA2 mutation carriers is 8-10 years later than in BRCA1 population. • Discuss the option of risk-reducing mastectomy for PALB2 mutation carriers. • Recommend/consider risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) for BRIP1, RAD51C, and mutation carriers. Plan • La petite histoire de BRCA • Le test : disponible et fait maintenant partie intégrale des soins • Les retombées cliniques (1:240) Hérédité 860 : Johann Gregor Mendel, botaniste autrichien, et ses plantations de pois (couleur, odeur, texture, hauteur) Prévention Hérédité Détection précoce Dimension éthique, sociale, psychologique, etc. 1866 - Paul Broca Chirurgien français Pédigrée de son épouse 1971 – Henry T. Lynch Syndrome de Lynch Cancer Colorectal UTAH CHUM HNPCC (Lynch II) 6 Mary-Claire King Bachelor degree in mathematic Postgraduated studies in statistics PhD genetics, Berkeley 1972 (Chimpanzee and human – 99% genetically identical) Chili, revient après le coup d’état, identification des disparus via RNA, mitochondries etc. 1974 – Berkeley – carte blanche, cancer du sein, Nixon war on cancer Linkage analysis 23 familles – 329 avec 146 cancers Chromosomes 17 q 21 Linkage of early – onset familial breast cancer to chromosome 17 q 21 Science, 1990: 250 BRCA BRCA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Breast Cancer Berkeley, California Paul Broca Les 3 1-3 1-2 BRCA 1 – BRCA 2 Transmission autosomale dominante La transmission peut être d’origine paternelle Père hétérozygote pour B (mutation germinale) Bb bb bb Bb bb 50 % de Risque d’hériter de B Bb 10 Cancers gynécologiques héréditaires BRCA : 20 ANS DE COURSE Merci Mme Jolie (née Bertrand) 11 Historique BRCA1 et BRCA2 Transmission autosomale dominiante 1990 = Localisation du gène BRCA1 (17q 21) 1994 = Identification du gène BRCA1 & localisation du gène BRCA2 (13q12) 1995 = Identification du gène BRCA2 Dépôt de brevet par Myriad Genetics (Europe et Amérique du Nord) 2005 = Révocation du brevet BRCA1 par l’office européen des brevets 2007 = Imagerie des seins par résonance magnétique (American Cancer Society) 2013 Lettre au New York Times de Mme Angelina Jolie Service de médecine génique Le cancer est invariablement relié à des altérations génétiques Mutations germinales Mutations somatiques Individu qBRCA GÉNÉTIQUE Tissus sBRCA GÉNOMIQUE 14 Famille Bertrand Cancer héréditaire : Merci Mme Jolie (née Bertrand)! 5 % des cancers du sein 25 % des cancers des ovaires Porteuse d’une mutation du gène BRCA I Grand-mère : Marie-Louise Angelina Leduc Marcheline Bertrand Décédée cancer ovaire à 56 ans 16 Angelina Jolie Angelina a acquis de sa mère une copie non-fonctionnelle de BRCA 1 et ce défaut est présent dans toutes ses cellules. Pour qu’un cancer se développe, il faut que sa seconde copie soit perdue ou non-fonctionnelle. C’est pourquoi : 1. Les cancers surviennent plus tôt 2. Plus fréquent que dans la population générale 3. Pas tous les individus qui développent un cancer Autosomal dominant - Chaque enfant a 50 % 17 Pourquoi c’est important Pour la patiente 1. Tumeur différente plus sensible à la chimiothérapie 2. Nouveau médicament pour elle 3. Risque d’un autre cancer Pour sa famille : PRÉVENTION À la fois pour ses filles ou garçons ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN VIGUEUR AUX É.-U. Déclaration des experts de l’ASCO1 Il faut envisager d’offrir des services de consultation et d’analyse génétiques, même en l’absence d’antécédents familiaux, dans les cas suivants : • Cancer épithélial de l’ovaire ou des trompes de Fallope ou carcinome péritonéal primitif (le plus souvent, de type séreux et de haut grade) Recommandation de pratique clinique de la SGO, octobre 20142 La Society of Gynecologic Oncology encourage les médecins à offrir des services de consultation et d’analyse génétiques à toute femme atteinte de cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine. Lignes directrices du NCCN, version 1 (2015)3 Critères de dépistage du cancer de l’ovaire héréditaire : • Antécédents personnels de cancer invasif de l’ovaire* * Incluant cancer des trompes de Fallope et carcinome péritonéal primitif. Les cancer ovariens exprimant BRCA muté sont de type épithélial non mucineux. ASCO = American Society of Clinical Oncology; SGO = Society of Gynecologic Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network 1. Lu KH, et al. J Clin Oncol 2014;32:833; 2. Society of Gynecologic Oncology. SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. October 2014, Consulté le 28 janvier 2016; 3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1; 2015. 18 ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN VIGUEUR AU CANADA Objectif de la campagne No Woman Left Behind de la GOC : établir le statut mutationnel de BRCA chez toute femme atteinte de cancer de l’ovaire de haut grade, moins de 3 mois après le diagnostic. Consensus du Forum CoP 2015 19 LE TEST Cancer héréditaire 5 % Syndrôme 11q ATM 16q CDH1 16p PALB2 Chromosome Risque HBOC BRCA1 17q 56-87 % HBOC BRCA2 13q 56-87 % Li Fraumeni TP53 17p à 60ans 90 % Cowden PTEN 10q 30-80 % Hétérozygote AT ATM 11q ↑ 5x Lynch MSH2 MSH6 PMS2 MLH1 EPCAM 2p 2p 7p 3p 2p ↑ CHEK2 22q ↑ PALB2 16p 40-50 % tardif Peutz Jegher STK11 19p CDH1 16q Sein lobulaire + estomac 22 The genetic information nondiscrimination act, May 21 2008 Prohibited group health plans from denying coverage to a healthy individual or charging higher premiums based solely on a genetic predisposition to developing a disease in the future. PAS au Canada … en deuxième lecture NCCN Hereditary Breast and Ovarian Cancer Guidelines : 2016 Update Medical Management: In 2016. NCCN updated medical management guidelines for several genes and notably, they included new guidelines for several moderate risk genes included on the Myriad myRisk Hereditary Cancer panel: • NCCN still recommends risk-reducing salpingo-oophorectomy between the ages of 35-40 and upon completion of childbirth for BRCA1/BRCA2 However, the current version states that it is reasonable for BRCA2 carriers who have undergone bilateral mastectomy to delay oophorectomy until 40-45 years, since the average age of onset of ovarian cancer in BRCA2 mutation carriers is 8-10 years later than in BRCA1 population. • Discuss the option of risk-reducing mastectomy for PALB2 mutation carriers. • Recommend/consider risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) for BRIP1, RAD51C, and mutation carriers. Prévalence gBRCA • • • • • • Population générale: 1/300 – 1/1000 Juif Ashkénaze: 2.5 % (1/40) Histoire familiale: 1-7 % Cancer de l’ovaire: 13-14 % Cancer de l’ovaire séreux: 20-25 % Patiente sein-ovaire: 80 % 24 BRCA au masculin Psycho-social • Peu d’hommes sont testés • > détresse • Pour leurs enfants (leurs filles) Surveillance BRCA 1 Prostate (PSA, examen rectal annuel) Colon 50 ans (colonoscopie aux 5 ans) Attention : SEIN Pancréas BRCA 2 Prostate (PSA, examen rectal annuel) Mélanome (examen de la peau) Attention : SEIN Pancréas hommes>femmes 26 - Examen des seins annuels Training in breast self-examination with regular monthly practice starting at 35 years - Screening pour prostate à 40 ans • Pire BRCA2 et plus agressif • Programme de Harvard à venir Gamme de manifestations cliniques BRCA 1 & 2 (1:300 – 1/1000) (JA 1/40) SEIN Cancer du sein précoce Pénétrance : 70-80 % médullaire bilatéral homme BRCA I : Triple négatif (ER Θ PR Θ HE2-2 Θ BRCAII : ER + PR + OVAIRE Cancer de l’ovaire létal (42 mois) séreux 1/7015-40 % plus tôt (48 vs 56 ans) détection précoce Surveillance proposée 3 Sœurs Débutant à 25 - 30 ans (-5/-10 ans) Mammographie / IRM Examen clinique à chaque 6 mois Auto-examen des seins mensuel IRM KUHL KRIGER WARNER # 422 1874 421 Cancer 36 41 37 IRM 94% 74% 84% ABC de l'histoire de cas : Histoire familiale 5 - 10 % Écho 42% ---36% Mammo 34% 43% 30% 29 Option sein Pour cancer du sein - Mammographie annuelle et résonance magnétique 30 à 75 ans - Discuté des options : mastectomie prophylactique ↓ 90 % le risque MESSAGE ASCO/SSO Review of Current Role of Risk-Reducing Surgery in Common hereditary Cancer Syndromes JCO 2006:vol.34(28);4642-4660 • Consideration of prophylactic surgery in the absence of genetic testing should be strongly discouraged. Option ovaire : 57.2 % Chirurgie prophylactique Surprise! Technique adéquate Pathologie de la trompe distale : STIC Ménopause Syndrome métabolique Metcalfe KA, Int J Cancer, 2008 Considérations chirurgicales Distribution inhabituelle • Allergie Carbo • Méta cérébrales • TPP/EP Oncoplastie DIEP (Deep Inferior Epigastric Perforator flap procedure) TRAM / « non-nipple spearing » Anxiété et activités sociales améliorées sexualité <& image corporelle occ. *Platinum sensible → ↑ taux de reprise pathologique Le mamelon / aréole Options choisies 3.9 ans après résultat BRCA Austria N1=48 N2=25 N3=20 Canada N1-766 N2=393 N3=305 France N1=31 N2=4 N3=3 Israel N1=165 N2=95 N3=91 Italy N1=46 N2=20 N3=18 Holland N1=81 N2=55 N3=37 Norway N1=177 N2=135 N3=128 Poland N1=660 N2=339 N3=330 Prophylactic oophorectomy (n = 2.667) 25 (52.1 %) 439 (57.3 %) 22 (71.0 %) 110 (66.7 %) 23 (50.0 %) 52 (64.2 %) 130 (73.5 %) 230 (34.9 %) 500 (71.1 %) Prophylactic mastectomy (n = 1,382) 5 (20.0 %) 88 (22.4 %) 1 (25.0 %) 4 (4.2 %) 2 (10.0 %) 18 (32.7 %) 6 (4.5 %) 9 (2.7 %) 115 (36.3 %) Mammography 20 (100 %) 294 (96.7 %) 3 (100 %) 87 (95.5 %) 18 (100 %) 37 (100 %) 119 (93.0 %) 216 (65.5 %) 197 (97.5 %) 13 (65.0 %) 1 (5.0 %) 146 (47.8 %) 30 (9.8 %) 2 (66.7 %) 0 (0 %) 2 (2.2%) 10 (11.0%) 13 (72.2 %) 0 (0 %) 35 (94.6 %) 0 (0 %) 18 (14.1 %) 0 (0 %) 22 (6.7 %) 21 (6.4 %) 49 (24.4 %) 25 (12.4 %) Variables (n = 1.133) MRI (n = 1.134) Tamoxifen/raloxifene (n – 1.134) USA N1=703 N2=317 N3=202 Metcalfe KA et al. Int J Cancer:122;2017-22 (2008) HABITUDES DE VIE (GWAS) BRCA 1 BRCA 2 TOTAL Ménarche tardive ↓ RR : 0.91/an Contraceptifs oraux ↓ RR : 0.4-056 ovaire ↑ RR sein BRCA 2 1e grossesse tardive ≥ 30 ans ↑ RR: 0.65 (2/3 tripe -) Null BRCA 1 Nombre de grossesses à terme ↓ RR : 0.83/grossesse Allaitement 1 an ↓ RR (0.50 – 0.68) Hormonothérapie +/- ??? Milne RL & Antoniou AC Endocrine – related cancer 2016 23, T69-T84 37 Textbook! Given the data currently available. It likely makes sense to counsel patients that oral contraceptives MAY be associated with some adverse impact on breast cancer risk. The potentiel risk, however, needs to be balanced against the risk of unintended pregnancy and the benefit on ovarian cancer risk (50% de ↓) HABITUDES DE VIE (GWAS) Chirurgie préventive • Salpingo ovariectomie (seins) BRCA 1 50 % ↓ BRCA 2 50 % • Mastectomie bilatérale ANNULÉ ↓ 90 % Exposition RX jeune âge thorax ↑ ↑ Tamoxifène ↓ RR : 0.33 ↓ RR : 0.63 Densité mammaire ≥ 75 % : 4.64 x ↑ ↑ Obésité – ROH – diète - tabagisme TOTAL +/+/? Milne RL & Antoniou AC Endocrine – related cancer 2016 23, T69-T84 Chirurgie prophylactique - Survie Intervention BRCA 1 Prob. survie à 70 ans BRCA 2 Gain absolu Prob. survie à 70 ans Population générale Gain absolu Aucune 53 % 71 % SOB 40 ans 68 % 15 % 77 % 6% SOB 50 ans 61 % 8% 75 % 4% Mastectomie 25 ans 66 % 13 % 79 % 8% Mastectomie 40 ans 64 % 11 % 78 % 7% Dépistage sein 59 % 6% 75 % 4% SOB 40 ans + MP 25 ans 79 % 26 % 83 % 12 % Prob. survie à 70 ans 84 % Réfléchir sur la fragilité de la vie Merci Mme Angelina Jolie (née Bertrand) Intervention BRCA 1 Prob. survie à 70 ans Aucune Oncoplastie ou surveillance BRCA 2 Gain absolu Prob. survie à 70 ans 53 % 2008 Gain absolu 71 % Technique adéquate Population générale Prob. survie à 70 ans 84 % Surprise! Ménopause Syndrome métabolique TP53 Principes d’éthique Savoir ou ne pas savoir Autonomie Fidélité Justice Bienfaisance Non malfaisance Mutualité Message-clé Apprendre pour connaître Connaître pour aimer Aimer pour protéger Zoo de St-Félicien, Québec Réfléchir sur la fragilité de la vie Merci!