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Cancers héréditaires des seins et des ovaires Viviane Feillel IUCT - ONCOPOLE ALBI 14 avril 2016 Cancer du sein : histoires familiales 2)Formes héréditaires: gènes majeurs de prédisposition • Mutation germinale transmissible • Forte agrégation familiale , âge précoce au diagnostic <10% 3) Formes héréditaires gènes de susceptibilité • Polymorphismes peu connus Effet multiplicatif – Xieurs gènes Risque modéré à faible 1) Formes sporadiques • Association fortuite • Facteurs d’environnement • Reflet de la grande fréquence dans la population Gènes majeurs de prédisposition: BRCA (BReast CAncer) BRCA 1 BRCA 2 Chromosome 17 Chromosome 13 Gènes suppresseurs de tumeur: Rôle essentiel Préservation de la structure chromosomique Réparation de l’ADN, contrôle du cycle cellulaire…….. Mutations délétères constitutionnelles Inactivatrices MUTATIONS DE PREDISPOSITION BRCA1/2 Hérédité : Transmission autosomique dominante Parent ( mère ou père) Porteur d’une mutation BRCA 50% de risque d’avoir hérité Pour chaque enfant (fille ou fils) Haut risque de cancer: seins, ovaires et trompes Risque % BRCA1 BRCA2 P Générale Sein à 70 ans 65 (40-85) 45 (40-85) 10 -13% Sein < 45 ans 25 7 Sein controlat. 27 (10 ans) 32 (10 ans) Ovaire à 70 ans 39 -59 11 - 16 Ovaire< 45 ans 10 1 Sein traité conservé : risque de deuxième événement après 7 ans post traitement 1,5% Mutations de prédisposition: Risque de cancer Risque de cancer chez l’homme (surtout BRCA2) Cancer du sein ≈ 6-14% / 0,05% - surv clinique Cancer de la prostate ≈ 6 -14 % - dépistage PSA, 40 ans 50% de risque de transmission à chaque enfant Légère augmentation du risque des autres cancers Cancer du pancréas ++ (BRCA2) Mélanome, estomac Risque faible Variabilité familiale et individuelle du risque 2 familles avec la même mutation BRCA : Phénotype différent - Type de cancers: dominante Seins ou dominante Ovaires - Pénétrance, âge au diagnostic, bilatéralité… Modificateurs du risque ✓ Autres facteurs génétiques (SNP,VSI, Facteurs de susceptibilité, combinaison de gènes…) Bientôt : Analyse d’une combinaison de gènes Risques individuels mieux évalués = Conseil génétique mieux adapté (Surveillance / Chirurgie prophylactique) Variabilité familiale et individuelle du risque ≠ Modificateurs du risque Facteurs non génétiques • Facteurs environnementaux • Mode de vie Effet de naissance Risque de cancer du sein pour les générations plus récentes / aux plus anciennes consultation d’oncogénétique: Indications Situation Poids MCD de BRCA identifiée dans la famille 5 Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4 Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3 Cancer du sein chez une femme 40-50 ans 2 Cancer du sein chez une femme 50-70 ans 1 Cancer du sein chez l’homme 4 Cancer de l’ovaire 3 SCORE D’EISINGER 5 et plus Excellente indication 3–4 Indication possible <3 médicale faible Utilité Expertise collective réalisée par l’Inserm Eisinger F, Bull Cancer 2004; 91 Indications de consultation d’oncogénétique ✓ Situation familiale Vigilance médicale +++ Même branche parentale sur données familiales Apparenté 1erd ou 2nd d via un homme ou personnelles • 3 CS ou plus • 2 CS dont: 1 bilatéral ou 1 < 40 ans ou 2 < 50 ans • 1 CS + COv quel que soit l’âge évocatrices Indications de consultation d’oncogénétique ✓ Situation personnelle • 1 CS homme --- forte valeur prédictive BRCA2 • 1 C isolé Ovarien, séreux , haut grade 10 à 15 % • 1 CS triple négatif < 50 ans ( RH - , HER2 - ) 10 à 20% • 1 CS ≤ 30 ans Vigilance médicale ++ sur données familiales ou personnelles évocatrices Nouveaux traitements spécifiques AMM Olaparib (Lynparza) Cancer Ovaire, péritoine ou trompe séreux, haut grade et Mutation délétère BRCA constitutionnelle ou somatique et Rechute sensible (platines) En entretien après nelle réponse à chimio avec platine Autres essais thérapeutiques en cours Cancer Ovaire, péritoine ou trompe, haut grade Statut BRCA constitutionnel et/ou somatique indispensable Nécessité d’une adaptation pour - Faciliter l’accés au dispositif Oncogénétique - Rendre les résultats rapidement Circuit pour test thérapeutique (AMM olaparib) Cancer ovaire (carcinome séreux de haut grade) Rechute Diagnostic Statut BRCA connu 5-6 mois Consultation oncogénétique habituelle) Circuit labo habituel Résultats rendus à l’oncogénéticien 2 mois – analyse en 15j dans certains cas Statut BRCA inconnu Pas de mutation Consultation d’oncogenetique rapide (<15j) analyse constitutionnel le et tumorale Mutation délétère identifiée Recherche mutation au niveau tumoral stop L’anapath transmet bloc labo oncogénétique Résultats rendus par l’oncologue ( en collab avec oncogénétique) Consultation d’oncogénétique 1930 1936 CS 62 A 1932 1927 1931 COv 42 A 1951 CS 48 A 1975 1954 1953 Consultante CS 43 A 1980 1981 1984 1983 Femme ---- Homme 1932 Identifier les personnes à haut risque CS 62 A 1930 1936 - 1932 + 1927 1931 COv 42 A BRCA 1 BRCA 1+ Cas index 1954 1953 1951 CS 48 A BRCA 1+ Consultante CS 43 A BRCA 1+ 1975 BRCA 1 - 1980 ? 1981 1984 1983 ?? En cours Femme ---- Homme 1932 RISQUE FAMILIAL SANS MUTATION QUELLE PRISE EN CHARGE ? Situation fréquente ( > 80 % ) Implication d’autres gènes mal ou non connus: . RAD51, PALB2…… Analyse BRCA négative Risque génétique non exclu Evaluation du risque Histoire familiale: type de cancer, âge de survenue, degré de parenté, taille de la famille, autres risques personnels…. Calcul de la probabilité d’une PH (Claus, Manchester, BRCAPRO, BODICEA….) RISQUE FAMILIAL SANS MUTATION Evaluation du risque Prise en charge adaptée Définir un programme personnalisé de suivi PPS ✓ Risque fort de prédisposition héréditaire > 25 % Pour toutes les femmes apparentée au 1er Degré ou au 2éme degré via un homme par rapport à un cas de cancer Même protocole de dépistage que pour femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 Evolution des techniques de détection de mutations Next Generation Sequencing NGS 1995-2003 Débit et capacité d’analyse 2003-2014 16 patients BRCA1/2: 2mois 2014: NGS • 40 patients • BRCA1/2 : 2 semaines • Possibilité d’analyser plusieurs gènes Les mutations BRCA1 et BRCA2 n’expliquent pas toutes les prédispositions héréditaires Analyse d’un panel de gènes - Redresser des erreurs d’orientation - Identifier de nouvelles mutations Mais - Identification de mutations inattendues - Nouvelles prises en charge à définir 20 L Castera, D Vaur et all CDH1: estomac type diffus, CLI sein MSH, PMS2: Lynch Risque ovaire Chek2: sein RRx4,8, Interfere avec BRCA1, ATM ATM: ataxie-télangiectasie hemopathie, sein RRx3,2 TP53:,sarcome, sein, TC, hémopathie… PALB2: sein 33-58% à 70 ans ovaire RRx2,31 sein homme RRx8,3 Risques ≅ BRCA2 European Journal of Human Genetics 2014 Mutations des gènes de prédisposition Risque de cancer du sein Risque de cancer du sein % 100 80 60 40 20 20 40 60 Age 80 100 MUTATION BRCA - RISQUE DE CANCER DU SEIN Dépistage intensifié Examen clinique annuel ▪ A partir de 20-25 ans ± échographie 1/an à partir de 25 ans Bilan d’imagerie tous les ans: IRM, Mammographie (1cliché OE), Echographie ▪ A partir de 30 ans ▪ ou IRM ,5 ans avant l’âge du cancer familial le plus précoce si < 35 ans (décision au cas par cas) Dépistage intensifié du cancer du sein Difficile Caractéristiques des cancers Age souvent jeune au diagnostic Forte densité mammographique Fréquence des réhaussements IRM ambigus sans masse 20% Grade III 57% triples négatifs (RE-, RP-, HER2-), type Basal-like ▪ Croissance rapide cancer d’intervalle 10% ▪ 23% de forme ronde de type bénin 80% si BRCA1 Anomalie détectée (ACR3-4-5) Prélèvement MUTATION BRCA - RISQUE DE CANCER DU SEIN Mastectomie prophylactique bilatérale Efficacité 95 % Associée le plus souvent à reconstruction immédiate. De préférence après 30 ans ou discussion cas par cas Mastectomie: Conservation cutanée +/- conservation de la PAM Reconstruction immédiate: fonction possibilités chirurgicales Par prothèse 70 à 80 % des cas Par lambeau: - Grand dorsal autologue ou avec prothèse - Grand droit libre ou pédiculé Prophylaxie chirurgicale Discussion pluridisciplinaire RCP Impératif Information éclairée répétée Décision concertée Temps de réflexion (4 mois) Consult psychologue obligatoire Surveillance mieux acceptée Chirurgie > surveillance pour la survie Peu de remords mais perturbations de l’image corporelle et de la sexualité MUTATION BRCA - RISQUE DE CANCER DU SEIN Prophylaxie: autres possibilités ? Plus de 80% des femmes n’optent pas pour la chirurgie Nécessité d’une alternative préventive médicale Hormonothérapie Jusqu’ici non autorisée en France hors essai thérapeutique Nouvelles recommandations INCa à paraître Tamoxiféne, Raloxifène: risque 50 % Inhibiteurs de l’aromatase: risque 50 à 65 % Impact sur la qualité de la vie semble faible – Recul insuffisant MUTATION BRCA - RISQUE DE CANCER DE L’OVAIRE Dépistage annuel à partir de 35 ans Examen gynécologique Echographie pelvienne MAIS Dépistage peu ou pas efficace - Diagnostic précoce rare Fréquence et gravité du cancer de l’ovaire - Age de survenue plus précoce: 49 ans / 61ans - 22% des carc séreux haut grade: BRCA+ (dont 44% sans histoire familiale) Chirurgie prophylactique justifiée MUTATION BRCA - RISQUE DE CANCER DE L’OVAIRE Prévention Validation en RCP Annexectomie prophylactique bilatérale (ov. + trompes) Plus de projet parental à partir de 40 ans (fonction de l’histoire familiale, du gène, de la demande de la femme)) Risque résiduel de cancer: 5% (carc péritonéal primitif) THS possible à doses minimales efficaces jusqu’à 50 ans si indemne de cancer MUTATION BRCA - RISQUE DE CANCER DE L’OVAIRE Prévention Annexectomie prophylactique bilatérale (ov. + trompes) ▪ Réduction du risque de cancer du sein 50 % si avant 50 ans ▪ Bien acceptée sauf femmes jeunes, inquiétude réduite ▪ Mais….. symptômes 2nd et altération de la sexualité (femmes jeunes traitées pour cancer du sein, THS impossible) Avant annexectomie Contraception orale : risque de cancer ov.(Mc laughin 2007) Personnes à haut risque génétique Prise en charge optimale Haut niveau de compétence Discours médical cohérent Favoriser l’observance du suivi médical • Information claire et répétée • Accompagnement psychologique • Accessibilité équitable Suivi efficace si - Débuter à un âge précoce - Régulier - Durable - Evolutif fonction des connaissances
