effets sur la réponse inflammatoire post opératoire

Les statines en 2010:
effets sur la réponse
inflammatoire post opératoire
Emmanuel Lorne
Objectifs pédagogiques
•  Mieux comprendre les effets pleiotropes
des statines
•  Montrer l’interêt des statines en
periopératoire pour diminuer
l’inflammation post-opératoire
Acétyl-CoA
3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA
(HMG-CoA)
Synthèse
endogène de
cholestérol
Mevalonate
Farnesyl-PP
Squalene
Cholestérol
Acétyl-CoA
3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA
(HMG-CoA)
Statines
Mevalonate
Farnesyl-PP
Squalene
Cholestérol
Acétyl-CoA
3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA
(HMG-CoA)
Statines
Prénylation des protéines
(Ex : Rho, Rac, Ras)
Mevalonate
Geranyl-PP
(GGPP)
Farnesyl-PP
Squalene
Cholestérol
Mevalonate
F-PP
GGPP
+
Prenylation des Proteines de la famille RHO
Greenwood et al. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to
immunomodulation. Nature Reviews Immunology 6, 358–370 (May 2006)
STATINES
Prenylation des Proteines de la famille RHO
Greenwood et al. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to
immunomodulation. Nature Reviews Immunology 6, 358–370 (May 2006)
Acétyl-CoA
3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA
(HMG-CoA)
Statines
Prénylation des protéines
(Ex : Rho, Rac, Ras)
Mevalonate
Geranyl-PP
(GGPP)
Farnesyl-PP
Ubiquinone
(CoQ10)
Squalene
Cholestérol
Statines et inflammation
• 
• 
• 
• 
• 
la mobilité des leucocytes
les molécules d’adhésion cellulaire
la présentation des antigènes
la phagocytose des pathogènes
Production de cytokines dépendentes de
NF-kB
•  la production de l’anion superoxide
•  la production endothéliale de NO
Greenwood et al. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to
immunomodulation. Nature Reviews Immunology 6, 358–370 (May 2006)
Les statines et la chirurgie
cardiaque
Dynamic Time course of inflammation
Riedemann, Nature Medicine, 2003
Syndrome de réponse
inflammatoire sytémique
(SIRS) post CEC
80 patients randomisés pour chirurgie coronaire
Leucocytes
*
16000
14000
(cells/mm3)
12000
10000
8000
6000
off pump
4000
on pump
2000
0
0
1
2
3
4
5
jours post opératoires
Serrano, J Crit Care. 2009
Réponse inflammatoire post CEC
Hs CRP
Randomisation, 30 patients
Parolari, Ann Thora Surg, 2007
Réponse inflammatoire post CEC
TNF Randomisation, 30 patients
Parolari, Ann Thora Surg, 2007
IL-6 post chirurgie cardio
thoracique
IL-6
45
40
35
pg/ml
30
25
20
off pump
15
on pump
10
5
0
0
1
2
3
4
5
Jours post opératoires
42 CEC
24 cœur battants
42 chirurgie thoracique
Franke, Eur J Cardiothorac Surg. 2005
80 patients
chirurgie coronaire
Serrano,
J Crit Care.2009
IL-8 post chirurgie cardio
thoracique
70
60
pg/ml
50
40
30
off pump
20
on pump
10
0
0
1
2
3
4
5
Jours post opératoires
42 CEC
24 cœur battants
42 chirurgie thoracique
Franke, Eur J Cardiothorac Surg. 2005
Serrano,
J Crit Care.2009
Défaillances multi-organes et
inflammation postchirurgie cardiaque
*
*
*
42 patients post CEC pour chirurgie cardiaque
Mei, Biol Pharm Bull. 2007
Défaillances multi-organes et
inflammation postchirurgie cardiaque
14 enfants de chirurgie cardiaque pédiatrique
Khabar, Clin Immunol.1997
Effets de la CEC sur l’activation des
proteines d’adhésion
Paroi vasculaire
leukocytes
Paparella, Eur J Cardiothorac Surg 2002
Adhésion cellulaire
Bouaouinia, Hematologie, 2006
Expression des integrines aM/b2
Asimakopoulos, Ann Thorac Surg. 2000
SIRS post CEC: diminution de
l’adhésion leucocytaire
Chello, Crit Care Med. 2006
SIRS post CEC: diminution de
l’IL-6 par les statines
77 patients
Morgan, Statin prophylaxis and inflammatory mediators following
cardiopulmonary bypass: a systematic review. Crit Care 2009
SIRS post CEC: diminution de
l’IL-8 et TNF- par les statines
IL-8
TNF-!
35 patients
Morgan, Statin prophylaxis and inflammatory mediators following
cardiopulmonary bypass: a systematic review. Crit Care 2009
SIRS post CEC: diminution de
la CRP par les statines
241 patients
Morgan, Statin prophylaxis and inflammatory mediators following
cardiopulmonary bypass: a systematic review. Crit Care 2009
Faut-il prescrire?
La réponse est : OUI
Pan, Circulation. 2004
Quand prescrire?
•  30 Jours avant l’intervention dans les principaux essais
cliniques
•  3 jours est probablement suffisant pour avoir des effets sur
l’inflammation et la morbidité post-opératoire (reste à valider)
•  L’administration de statine peri-infarctus réduit la mortalité (en
traitement et non en préventif)
Statines 3 jours
avants (n=20)
Pas de statines
(n=219)
Death
0%
3,7%
NS
Myocardial infarction
0%
1,4%
NS
Death/MI/unstable angina
0%
9%
NS
p
Laufs, Am J Cardiol. 2001
Donati, Am J Cardiol. 2000
Marqueurs de l’inflammation
dans la chirurgie de l’aorte
10 patients pour chirurgie de l’anevrysme de l’aorte abdominale
Prélèvement sanguin 2 h après la chirurgie
Décès
Durée d’hospitalisation (J)
MODS (n=5)
3
43+/-9
Non MODS (n=5)
0
14+/-9
p<0,001
Feezor, J Immunol, 2004
Ischémie myocardique (%)
Statines et chirurgie
vasculaire
Placebo
P<0,01
Jours après la chirurgie
Fluvastatine
Schouten, NEJM 2009
Statines et chirurgie non
cardio-vasculaire
P=0,17
Bisoprolol and Fluvasta0n for the Reduc0on of Periopera0ve Cardiac Mortality and Myocardial Infarc0on in Intermediate-­‐Risk Pa0ents Undergoing Noncardiovascular Surgery: A Randomized Controlled Trial (DECREASE-­‐IV). Dunkelgrun, Annals of Surgery. 249(6):
921-­‐926, June 2009. conclusion
•  Les statines ont des effets anti-inflammatoires
sur la réaction inflammatoire post-opératoire
•  Les effets anti-inflammatoires semblent
indépendant de la baisse du cholesterol
•  Effets sur l’endothélium et la liberation de NO
très rapides (24h)
•  Effet sur l’inflammation très rapides (48h)
Perspectives
•  Utilisation recommandée
–  Chirurgie cardiaque
–  Chirurgie vasculaire
•  Utilisation qui reste à démontrer
–  Chirurgies non vasculaire à risque
intermédiaire ou élevé
•  Les statines : la nouvelle prémedication
des chirurgies lourdes?
•  Place dans la médication des donneurs
lors des transplantations d’organes?