Neuropédiatrie: epilepsie néonatale

HigHligHts
Neuropédiatrie: épilepsie néonatale
Pourquoi son diagnostic est-il difficile et son traitement souvent inefficace, voire nocif?
Jürg Lütschg
Abteilung für Neuropädiatrie, Universitäts-Kinderspital beider Basel, Basel
Jürg Lütschg
La prévalence des premières crises épileptiques est la
plus élevée chez les nouveau-nés et après l’âge de 70 ans.
Les étiologies les plus fréquentes de l’épilepsie néonatale
sont asphyxie, hémorragies cérébrales, accidents vasculaires cérébraux, troubles métaboliques et malformations
cérébrales.
Sur la base du tableau clinique, la distinction se fait entre
crises cloniques focales, myocloniques focales ou généralisées et toniques focales, alors que les crises tonicocloniques souvent observées chez les personnes âgées
ne se voient qu’exceptionnellement chez les nouveaunés. Il se peut que les crises se produisent avec très peu
de symptômes tels qu’ouverture ou déviations des yeux,
mouvements de succion ou brèves apnées. C’est justement dans ces petites crises et les myoclonies qu’il peut
être difficile de faire la distinction avec des mouvements
non épileptiques, parfois même normaux, tels que
convulsions du prématuré ou myoclonies du sommeil.
Pour confirmer ou exclure le diagnostic d’épilepsie, un
EEG en général avec polygraphie et vidéo est enregistré,
comme chez l’adulte. Si une crise se produit pendant
l’enregistrement, le diagnostic d’épilepsie est la plupart
du temps posé. Si ce n’est pas le cas, le tracé EEG ne
permet souvent ni de confirmer ni d’exclure le diagnostic d’épilepsie. La chance d’enregistrer un EEG pendant
une crise est augmentée par la méthode avec capteur
Figure 1
Maturation des neurones GABAA: dans un neurone immature, la pompe à ions NKCC1
provoque une concentration intracellulaire de Cl– élevée et la stimulation du récepteur
GABAA une sortie de Cl– par le canal du Cl– et une excitation du neurone; à l’inverse, dans
un neurone GABAA mature, la concentration intracellulaire de Cl– est maintenue basse
et une stimulation provoque une inhibition des excitations du neurone.
d’amplitude intégré sur plusieurs heures ou jours (brain
monitoring), qui permet de visualiser relativement sûrement les crises cloniques et toniques focales surtout.
Pour toutes les autres crises, cette méthode est peu sûre.
Où faut-il rechercher cette incertitude diagnostique plus
grande que chez les plus grands enfants?
Une raison majeure est très probablement le processus
de maturation des synapses. Chez le nouveau-né, la densité des synapses est encore faible, au niveau du cortex
surtout, et en fonction de l’âge gestationnel, c.-à-d. plus
chez les prématurés que chez les enfants nés à terme,
les synapses GABAergiques sont encore excitatrices
avant de devenir inhibitrices (fig. 1 x). Cette transformation se produit d’abord au niveau du tronc cérébral et plus tard seulement au niveau du cortex. Un autre
problème est que les crises récidivantes peuvent retransformer des synapses GABA matures inhibitrices
en excitatrices et augmenter ainsi la susceptibilité aux
crises. Ce processus produit parfois des réseaux anormaux à l’origine d’une future prédisposition à l’épilepsie.
Cette transformation de neurones GABAergiques immatures excitateurs en matures inhibiteurs dans plusieurs
régions du cerveau explique également pourquoi les
crises épileptiques ne sont pas aussi faciles à diagnostiquer que chez les patients plus âgés. La faible densité
des synapses, et du même fait la faible synchronisation
des décharges neuronales ne donnent pas toujours un
tracé EEG typique de crise épileptique. Il est donc difficile
de décider quel patient il faut traiter et lequel pas.
Les médicaments utilisés depuis plusieurs dizaines
d’années dans l’épilepsie néonatale, phénobarbital (PB)
et benzodiazépines (BZ), posent également quelques
problèmes, car surtout chez les prématurés ils sont peu
efficaces et peuvent avoir une influence négative sur le
développement cérébral. Le mécanisme d’action du
PB et des BZ consiste en une activation des synapses
GABAergiques. Comme après la période néonatale ils
inhibent la transmission des excitations, les crises épileptiques sont supprimées. Dans les neurones GABA
immatures, ces médicaments provoquent une sortie de
Cl– en raison de ses concentrations intracellulaires relativement élevées, et ils sont donc dépolarisants, c.-à-d.
excitateurs. Ils peuvent ainsi déclencher des crises dans
certaines régions du cerveau.
Pour obtenir une suppression des crises, il faudrait inhiber la pompe à ions NKCC1 active dans les neurones
GABAergiques immatures. Ce qui ferait diminuer la
concentration intracellulaire de Cl– et donnerait après
ouverture du canal du Cl– une entrée de Cl– hyperpolarisante, c.-à-d. supprimant l’excitation (fig. 2 x).
L’expérimentation animale a pu démontrer que le diuForum Med Suisse 2009;9(51–52):942
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Figure 2
Dans les neurones immatures les médicaments stimulants les récepteurs GABAA peuvent être en plus excitateurs. Seul un blocage de la pompe à ions NKCC1
provoque une inhibition de la transmission de l’excitation par entrée de Cl– ainsi rendue possible.
rétique bumétanide (Burinex®) inhibe la pompe NKCC1
et diminue de ce fait la concentration intracellulaire de
Cl–. Dans les neurones GABA immatures, le PB et les BZ
peuvent avoir un effet hyperpolarisant et anticonvulsivant sous l’effet d’une entrée de Cl–. Des études cliniques
sont prévues dans le but de confirmer ce meilleur effet
anticonvulsivant.
Ces résultats montrent que des médicaments, utilisés en
période néonatale depuis de nombreuses années et anticonvulsivants efficaces chez l’enfant et l’adulte, peuvent
avoir un effet plutôt épileptogène «paradoxal» dans un
cerveau immature. La recherche de ces dernières années
a pu démontrer la grande importance des neurones
GABAergiques «immatures» dans le développement du
cerveau. Il est donc plausible qu’une hyperactivité de
ces neurones, que ce soit sous l’effet de crises épileptiques ou sous celui d’un traitement par PB ou BZ, puisse
influencer ce développement dans une direction imprévisible. Il reste à espérer que dans les études cliniques
également cette association bumétanide et PB améliore
l’effet antiépileptique. Ce qui n’empêche que de nombreuses questions resteront encore ouvertes, par ex.
quelles sont les répercussions d’une transformation pré-
maturée de neurones immatures en mature sur le développement du cerveau et comment être plus sûr que seuls
les nouveau-nés ayant des crises épileptiques doivent
être traités, et pas ceux présentant des convulsions non
épileptiques.
Correspondance:
Prof. J. Lütschg
Abteilung für Neuropädiatrie
Universitäts-Kinderspital beider Basel
Postfach
CH-4005 Basel
[email protected]
Références complémentaires
1 Kilb W, Sinning A , Luhman HJ. Model specific effects of bumetanide
on epileptic activity in the in vitro intact hippocampus of the newborn
mouse. Neuropharmacol. 2007;53:524–33.
2 Silverstein FS, Jensen FE. Neonatal seizures. Ann Neurol. 2007;62:
112–20.
3 Yehezkel BA, Gairsa JL, Tyzio R, Khazipov R. GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations. Physiol Rev. 2007;87:1215–84.
Forum Med Suisse 2009;9(51–52):943
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