Genest_Nicolas_2010_memoire

Université de Montréal
Synthèse et analyse conformationelle de dipeptides contenant l’isostère
hydroxyéthylène
Par
Nicolas Genest
Département de Chimie
Faculté des Arts et des Sciences
Mémoire présenté à la Faculté des Études Supérieures
En vue de l’obtention du grade de
Maîtrise ès science (M. Sc.)
En Chimie
Janvier 2010
© Nicolas Genest, 2010

Université de Montréal
Faculté des Études Supérieures
Ce mémoire intitulé :
Synthèse et analyse conformationelle de dipeptides contenant l’isostère
hydroxyéthylène
Présenté par :
Nicolas Genest
A été évalué par un jury composé des personnes suivantes :
Président Rapporteur : Prof Joëlle Pelletier, Ph.D
Membre du Jury : Prof Stephen Hanessian, Ph.D
Directeur de Recherche : Prof William D. Lubell, Ph.D
Accepté le :

À ma famille, Jacinthe, Anne-Geneviève
Et à la mémoire de Michel

i
RÉSUMÉ
Dans ce mémoire, je présente mes études sur une stratégie efficace
développée pour la synthèse de cétones homoallyliques substituées à partir de
l’addition en cascade de réactifs de Grignard vinyliques substitués sur des α-amino
esters catalysée par des sels de cuivre. L’utilisation de ces cétones homoallyliques a
permis d’obtenir des mimes peptidiques comprenant un isostère de type
hydroxyéthylène du lien amide.
L’étape clé de cette stratégie repose sur la synthèse de cétones
homoallyliques substituées intermédiaires à partir de la réaction d’additions en
cascade catalysée au cuivre, de bromure de β,β-diméthylevinyle magnésium sur des
analogues d’esters de la phénylalanine et de la sérine. Les cétones homoallyliques
résultantes sont réduites sélectivement en alcool, la liaison double est clivée
oxydativement et l’acide carboxylique résultant est couplé à un acide aminé.
Afin d’évaluer l’effet qu’ont le remplacement du lien amide central dans un
coude β par un hydroxyéthylène et de la présence d’un gem diméthyle sur la chaîne
carbonée sur la conformation tridimensionnelle adoptée par les tripeptides générés,
des analyses à l’état solide par diffraction aux rayons X, des analyses en solution par
la spectroscopie RMN et des expériences de type NOESY ont été réalisées. Ces
études ont permis de définir un nouveau type de coude β. La présence de pont
hydrogène intramoléculaire et l’effet de restriction de conformation induit par le gem
diméthyle, généralement appelé effet Thorpe-Ingold, favorisent la formation d’un
coude β.

ii
MOTS CLÉS
Mime peptidique ou peptidomimétisme, analyse conformationnelle, hydroxyéthylène,
isostère, acide amino iso-butyrique, cétone homoallylique, réaction en cascade
catalysée au cuivre, bromure de β,β-diméthylvinyle magnésium, repliement bêta,
structure secondaire de peptide, peptaibol, phenylalanine, sérine.