Place de l` abatacept dans la prise en charge de la PR

Place de l’abatacept
dans la prise en charge de la PR
Dr Emilie Acquacalda et Dr Olivier Brocq
Diagnostic précoce
Recours rapide au rhumatologue
Biologie
Imagerie
–Radiographie mains poignet F + ¾ thorax
–+/- Echographie
Rev Rhum, 2014 , on line
Critères ACR EULAR de classification de PR
débutante (1)
Critères ACR EULAR de classification de PR
débutante (2)
Concept d’«érosions typique de PR »
–selon l’EULAR
– 3 articulations érosives : MCP, IPP, poignets et MTP
Echographie doppler
– Confirmer la présence de synovites
– Suivre l’activité de la PR
– Evaluer l’inflammation persistante
Urgence thérapeutique
Tight control:
Suivi tous les mois à 3 mois
Critères de suivi
–Toujours DAS 28 (CRP car plus permissif)
–Critère ACR EULAR trop restrictif
– NAG et sd inflammatoire +++
Radiographie
–1/6mois la première année
–1/an pendant 3 à 5 ans
Algorithme de prise en charge de la PR 2014 selon
les recommandations de la SFR
0,15mg/kg
6 mois
Début 1015mg/sem puis
0,3 mg/kg
+ > Acide folique
5mg/sem
SZP 3g/j
En
association
au MTX ≥
10mg/sem
Essai ROC :
Après un premier anti-TNF
changer de classe
surtout si échec primaire
Étude ROC : étude randomisée contrôlée comparant un
2nd anti-TNF à un autre biomédicament (1)
9
Essai contrôlé randomisé du CRI : 291 PR en réponse inadéquate à un 1er anti-TNF
DAS28 ≥ 3,2, dose stable de DMARD et de PDN (< 15 mg/j)
Âge moyen : 57 ans ; ancienneté PR : 10 ans ; FR+ ou ACPA+ : environ 80 %
Traitements concomitant : DMARD synthétique 77 % - PDN 52 %
DAS28 moyen à la randomisation : 5,1
Randomisation :
•2nd anti-TNF (molécule laissée au choix de l’investigateur) : n = 145
ADA : n = 57 – CZP : n = 23 – ETN : n = 53 – IFX : n = 8
•Autre biothérapie parmi RTX, ABA ou TCZ (choix laissé à l’investigateur) : n = 146
ABA : n = 35 – RTX : n = 41 – TCZ : n = 70
Critère de jugement principal : réponse EULAR à 6 mois
Post-America 2013 - D'après Gottenberg (1469, actualisé)
Étude ROC : étude randomisée contrôlée comparant
un 2nd anti-TNF à un autre biomédicament (2)
10
Critère principal : réponse EULAR (bonne ou modérée) à 6 mois
-
2nd anti-TNF : 45,8 %
Biothérapie avec un autre mode d’action : 59,9 % (p = 0,006)
100
Patients (%)
19,7
80
36,6
26,1
Bonne réponse EULAR
Réponse EULAR modérée
Non-réponse EULAR
60
23,2
40
54,2
20
40,1
OR : 2,96 (IC95: 1,36-6,45)
0
Autre
biomédicament
2nd anti-TNF
En cas de réponse inadéquate à un 1er anti-TNF, ROC démontre la supériorité
d’un changement de classe thérapeutique plutôt que d’une rotation d’anti-TNF
Post-America 2013 - D'après Gottenberg (1469, actualisé)
L’allègement thérapeutique..?
Pas d’arrêt brutal des anti-TNF
Espacement des doses possible
Fautrel B et al. Étude STRASS
•
Etanercept et adalimumab
•
Si rechute retour en arrière possible
Répéter les radiographies avant et pendant toute
décroissance thérapeutique
L’immunogénicité des biomédicaments
« rhumatologiques »
Associer le MTX
permet un meilleur
maintient
thérapeutique
Mr P. 65 ans polyarthrite rhumatoïde depuis 3 mois
Sous 20mg de MTX par semaine
Sévère DAS 28 CRP 5.9 et érosive
Comorbidités :
– HTA sous quadrithérapie
–Diverticulose colique
–Insuffisance veineuse chronique
ATCD :
–PFLA en 2011
–Tabagisme sevré depuis 2011
–Sigmoïdite diverticulaire en 2008
Au vu de sa présentation clinique :
Pensez vous qu’une biothérapie soit indiquée ?
Oui
Recommandations de la SFR
Critère de sévérité : Erosive +++
Pensez vous qu’une association à un DMARD soit la
meilleure option ?
oui
•
Meilleure maintenance thérapeutique des
biothérapies (bémol anti IL 6) en association aux
DMARDs.
•
Particulièrement avec le MTX ≥ 10mg/semaine
1.
Essai CONCERTO : évaluation de plusieurs doses de méthotrexate en association avec l’adalimumab . Burmester
2.
ADALIMUMAB SERUM CONCENTRATIONS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS OR PSORIATIC ARTHRITIS TAKING
CONCOMITANT DMARD THERAPY C Krieckaert et al. EULAR 2014, Paris, 11-14 juin 2014
Quelles sont les biothérapies envisageables ?
a.Anti-TNF
b.Anti- Il 1
c.Anti-Il6
d.Anti-CD20
e.Anti CTLA4
Au vu des données actuelles de la littérature et
l’histoire clinique du patient quelles sont les 2
biothérapies les plus sûres ?
Etanercept et Abatacept
Risque infectieux +++
Données de la méta-analyse de la cochrane sur le
risque infectieux selon les biothérapies.
ATTEST : ABA or IFX vs placebo, a Trial for Tolerability,
Efficacy, and Safety, in Treating RA
Réponse
insuffisante
au MTX
n=147
Placebo + MTX
(n=110)
n= 107
Infliximab† + MTX
(n=165)
n=152
n=139
Abatacept
n=104
n=141
Inclusion
Jour 1
Randomisation
(3:3:2)
6 mois
Critère principal : variation
d’activité de la maladie
DAS28 [VS]
Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : 10.1136/ard.2007.080002
1 an
Abatacept
Abatacept* + MTX
(n=156)
ATTEST : évènements indésirables
De J1 à J197
De J1 à J365
Abatacept
Placebo
Infliximab
Abatacept
Infliximab
Décès*
1 (0,6)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
2 (1,2)
EI graves
8 (5,1)
13 (11,8)
19 (11,5)
15 (9,6)
30 (18,2)
Arrêts pour
EI graves
2 (1,3)
0
4 (2,4)
4 (2,6)
6 (3,6)
129 (82,7)
92 (83,6)
140 (84,8)
139 (89,1)
154 (93,3)
3 (1,9)
1 (0,9)
8 (4,8)
5 (3,2)
12 (7,3)
Patients avec EI
EI
Arrêt pour EI
+ MTX
(n=156)
n (%)*
* % patients présentant ≥ 1 EI
• Abatacept :
– 1 patient avec AVC + sepsis lors d’une
hospitalisation pour pneumonie
+ MTX
(n=110)
n (%)*
+ MTX
(n=165)
n (%)*
+ MTX
(n=156)
n (%)*
+ MTX
(n=165)
n (%)*
*Décès :
• Infliximab :
• 1 patient avec un choc septique après une intervention
pour tuberculose péritonéale
• 1 patient avec un fibrosarcome
Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : 10.1136/ard.2007.080002
ATTEST : Incidence des infections
De J1 à J197
De J1 à J365
Nombre et
(%)
d’événements
Abatacept
Placebo
Infliximab
Abatacept
Infliximab
+ MTX
(n=156)
n (%)
+ MTX
(n=110)
n (%)
+ MTX
(n=165)
n (%)
+ MTX
(n=156)
n (%)
+ MTX
(n=165)
n (%)
Infections
75 (48,1)
57(51,8)
86 (52,1)
93 (59,6)
113 (68,5)
Infections
graves
2 (1,3)
3 (2,7)
7 (4,2)
3 (1,9)
14 (8,5)
Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : 10.1136/ard.2007.080002
RCP Orencia®
Profil de tolérance d’ORENCIA® IV dans les 5 études pivots
menées en double-aveugle et contrôlées vs placebo
Patients PR active
Groupe ORENCIA® IV : n=2111 patients et Groupe placebo : n=1099
Evénements indésirables les plus fréquents (≥5%) :
• Céphalées, nausées, infections des VAES
• 3,3% ont arrêté le traitement en raison d’EI (vs 2,0% pour placebo)
ORENCIA® IV
(n=2111)
Infections
Infections sévères liées au traitement:
ORENCIA® IV
.
1,8 %
Placebo
1,1 %
Tuberculose : pas d’augmentation
Hépatite B : possible cas de réactivation
Placebo
(n=1099)
Nombre (% de patients)
Total infections graves***
58 (3)
19 (1,9)
Pneumonie
9 (0,5)
5 (0,5)
Cellulite
5 (0,3)
2 (0,2)
Infection de l’appareil urinaire
4 (0,2)
1 (0,1)
Bronchite
4 (0,2)
0
Diverticulite
3 (0,2)
0
Pyélonéphrite aiguë
3 (0,2)
0
Infection localisée
3 (0,2)
0
Broncho-pneumonie
2 (0,1)
0
Ulcère cutané infecté
2 (0,1)
0
Sinusite
2 (0,1)
0
Abcès sous cutané
2 (0,1)
0
Etude AMPLE : ABA SC vs ADA en association au
MTX dans la PR
Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2014
Etude AMPLE : ABA SC vs ADA en association au
MTX dans la PR
A 2 ans : dose moyenne de MTX 16,3 ± 4,6 mg/s.
Maintien tout à fait comparable des résultats à 2 ans
Etude AMPLE : ABA SC vs ADA en association au
MTX dans la PR
Sur 2 ans :
• progression moyenne : +0,9 ± 4,1 sous ABA vs +1,1 ± 8,7 sous ADA
• pourcentages de non progresseurs : 84,8% vs 83,8%
Etude AMPLE : Tolérance à 2 ans
Nombre d’événements (%)
Évènements
Évènements ayant conduit à un
arrêt de traitement
Abatacept SC +
MTX
Adalimumab
+ MTX
Abatacept SC
+ MTX
Adalimumab
+ MTX
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
1 (0.3)
EI
295 (92.8)
300 (91.5)
12 (3.8)
31 (9.5)
EIG
44 (13.8)
54 (16.5)
5 (1.6)
16 (4.9)
Infections graves
12 (3.8)
19 (5.8)
0
9 (2.7)
Infections opportunistes
4 (1.3)
4 (1.2)
0
2 (0.6)
Cancers
7 (2.2)
7 (2.1)
4 (1.3)
4 (1.2)
Evènements autoimmuns
12 (3.8)
6 (1.8)
1 (0.3)
1 (0.3)
Réactions au site
d’Injection
13 (4.1)
34 (10.4)
0
3 (0.9)
Décés
Schiff M et al, EULAR 2013 OP0044
Après discussion avec le patient et son épouse, une forme IV
est préférée.
Vous optez donc pour une prise en charge par abatacept IV
mensuel.
Traiter la PR
2 cibles : cellulaire ou humorale (cytokine)
Cible humorale
Cible cellulaire
Activation
Lymphocyte B
Lymphocyte T
TNF-a
IL-1
IL-6
Sécrétion
Activation
d’autres LB
Inflammation
Destruction articulaire
Inflammation
via la sécrétion
de cytokines et du FR*
Inflammation
via l’activation cellulaire, la
production d’anticorps, l’activation
de médiateurs de l’inflammation
Cascade inflammatoire : centrale dans la PR
28
Le lymphocyte T :
un rôle potentialisateur de la cascade inflammatoire dans la PR
1re étape
2e étape
Déclenchement de la cascade inflammatoire :
présentation d’un auto-Ag* par la CPA**
Activation du LT → sécrétion de cytokines
+ activation d’autres cellules immunitaires
Sécrétion
IL-2
TNF-a
Activation
Macrophage
Lymphocyte B
4e étape
3e étape
Lésions tissulaires provoquées par la
stimulation des cellules synoviales activées3,6
Cytokines et FR → activation amplifiée + inflammation
et gonflements associés à la PR3,4,6
Production de
metalloprotéinases
→ lésions tissulaires
Cellules
synoviales
Macrophage
Activation
Sécrétion
Lymphocyte B
IL-1
TNF-a
IL-6
FR
ORENCIA® Modulateur sélectif de la co-stimulation
des lymphocytes T
Protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire du CTLA-4
humain lié au fragment Fc modifié d’une IgG1 humaine.
Abatacept
Extracellulaire
Membrane
Intracellulaire
Partie Fc modifiée
CTLA4 = cytotoxic T lymphocyte associated Antigen 4 ; Ig = immunoglobuline
Linsley PS, et al. J Exp Med. 1991 ; 174 (3) : 561–569.
Modulation du lymphocyte T par l’abatacept
CPA
CD80/CD86
CMH
TCR
• Ciblage sélectif de la co-stimulation des
lymphocytes T en amont.
• Modulation en aval les taux sériques des
IL-2r, IL-6, FR, CRP, MMP3 et TNF-alpha
CD28
Lymphocyte T
inactif
1- T-cell mediated immunity. In: Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology: The Immune System in Health & Disease.
6th ed. New York, NY: Garland Science Publishing; 2005 ; 8 : 319–365. 2- Weisman et al. J Rheumatol. 2006 33:2162–2166. Epub 2006 Oct 1.
ORENCIA® en pratique
Indication
•
En association avec le MTX
•
PR active modérée à sévère
•
En réponse inadéquate

à un DMARDs incluant le MTX

ou un inhibiteur du TNF
Pour une information complète sur la tolérance, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.
ORENCIA® IV en pratique : posologie
Dose d’ORENCIA®
Perfusion IV
de 30 minutes
Reconstitution
du produit et
dilution avant
administration
Sans
prémédication
nécessaire
Poids du patient
< 60 kg
De 60 kg à 100 kg
> 100 kg
Dose*
Nombre
de flacons**
500 mg
2
750 mg
3
1 000 mg
4
*Environ 10 mg/kg
** Chaque flacon contient 250 mg d’ORENCIA®
Semaine 0
Semaine 2
Semaine 4
Semaine 8
Semaine 12
Après la 1re perfusion, ORENCIA® doit être administré en semaine 2 et 4, puis toutes les 4 semaines
• Initiation et surveillance par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR.
• En l’absence de réponse à ORENCIA® dans les 6 mois : réévaluation de la poursuite du traitement.
Selon vous le bilan pré-biothérapie diffère-t-il de
celui réalisé pour les anti-TNF ?
Bilan pré-thérapeutique
Interrogatoire et examen clinique
• Rechercher les antécédents de :
- cancer solide, hémopathie, lymphome
- tuberculose (ou contact avec un cas)
- SEP, névrite optique, neuropathie démyélinisante
- infections sévères bactériennes ou virales
(chroniques ou récidivantes)
- affection prénéoplasique (polypose, BPCO
oesophagite)
- affection auto-immune systémique (lupus, hépatite,
vascularite)
- pneumopathie interstitielle, BPCO ou asthme sévère
- dyspnée d’effort et autres signes fonctionnels
d’insuffisance cardiaque
Examens complémentaires
• Systématiques en 1ère intention :
 Hémogramme
 Transaminases
 Electrophorèse des protéines sériques
 Rx Thorax
 IDR à la tuberculine 5 UI (Tubertest®)
ou test in vitro Quantiféron Gold® ou T-Spot-TB®
 Sérologies hépatites B et C systématiques
 Sérologie VIH avec accord du patient,
si sérologie ≥ 5 ans (sauf facteurs de risque)
 Anticorps anti-nucléaires et, si positifs, anticorps antiADN natifs.
Dosage des IGG IGA IGM si rituximab avant
Vaccinations
• Mise à jour des vaccinations à proposer
si possible avant le début du traitement
• Vaccination anti-pneumococcique et anti-grippale
saisonnière recommandées
6
1 an après, alors que sa PR est en faible activité DAS 28 CRP 2.8, le
patient présente un réchauffement de sa diverticulose colique (2ème
sigmoïdite).
Une indication chirurgicale est donc retenue sans urgence après
une première prise en charge par bi-antibiothérapie.
Le chirurgien vous appelle pour programmer le geste. Quel délai
est à respecter après la dernière perfusion ?
Le patient vous appelle et est très inquiet d’arrêter son traitement.
Il vous demande sous quel délai il pourra le reprendre ?
Gestions des situations a risques : abatacept
Chirurgie
½ vie = 13 jours
Délai de 2 à 3 mois entre perf ou sc et chirurgie
Reprise dès cicatrisation : 15 j ?
Vaccins
Vivants interdits (attendre 3 mois)
Inactivés autorisés
Gestions des situations a risques : abatacept
Grossesse
Penser au MTX
Respecter 14 semaines après la dernière perfusion (contraception)
Soins dentaires
Soins usuels (caries, détartrage) : antibioprophylaxie
Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...) : décaler
la perfusion d’abatacept ou SC et de proposer une antibioprophylaxie
Implants : pas de contre-indication sous abatacept si risque peu élevé.
Infections : pas de différence / anti TNF
Conduite à tenir en cas de chirurgie programmée
sous anti-TNF ?
Délais d’arrêt recommandés par le CRI avant acte chirurgical :
Vaccins possibles et contre-indiqués
sous biothérapies
Vaccins possibles
(vaccins « inactivés »)
Vaccins contre-indiqués
(vaccins « vivants »)
Grippes
Hépatites B et C
Vaccin Pentavalent
Méningocoque
Pneumocoque
Fièvre Typhoïde
Polio par voie injectable
Haemophilus
BCG
Rougeole, Oreillons, Rubéole
Varicelle
Fièvre jaune
Polio par voie buccale (réservé uniquement
aux situations épidémiques)
À proposer systématiquement (CRI)
Pham T. Joint Bone Spine 2007; 74 (suppl 1):1-73.
Fiche du CRI “Vaccinations” version 2010 sur le site : www.cri-net.com.
2 ans plus tard le patient est en rémission, la tolérance
est excellente. Il vous apprend qu’il va se mettre au vert
et déménage dans le département voisin…
Que lui proposez vous alors ?
La forme sc hebdomadaire
ORENCIA® SC en pratique : posologie1
1
Initiation du
traitement avec
une dose de
charge
administrée par
perfusion IV
2
La 1re
injection SC
de 125 mg
d’ORENCIA® :
administrée
dans les 24 h
3
Rythme
d’injection :
1 fois
par semaine
Contenu (1 ml) de la seringue pré-remplie : à administrer en totalité par injection SC seulement
Situations particulières
Posologie
Patients ne pouvant recevoir de perfusion
Initiation des injections hebdomadaires SC sans la dose de
charge IV
Patient sous traitement IV passant à une
administration SC
Administration de la 1re dose SC à la place de la prochaine dose
IV programmée
Essai ACQUIRE : efficacité clinique entre la forme ORENCIA
SC et IV
Patients avec
une PR active
Phase en double-aveugle
ORENCIA®
Phase d’extension en ouvert
SC 125 mg/semaine + MTX
après une dose de charge IV à J1
de traitement actif puis par la suite placebo IV à J15,
J29 puis tous les 28 jours
(n=736)
ORENCIA® IV (≈10 mg/kg= + MTX
Screening
à J1, J15, J29 puis tous les 28 jours + placebo SC
ORENCIA® SC + MTX
(125 mg/semaine)
(n=721)
Jour 1
Randomisation 1:1
stratification en fonction du poids
(<60 kg, 60 à 100 kg, >100 kg)
6 mois
Critère principal : non infériorité SC versus IV pour
l’ACR 20
Essai ACQUIRE : : efficacité clinique
comparable entre la forme ORENCIA SC et IV
Non infériorité d’ORENCIA® SC vs ORENCIA® IV sur les réponses ACR
• Patients inclus : réponse inadéquate au MTX$
Essai ACQUIRE : : efficacité clinique
comparable entre la forme ORENCIA SC et IV
Taux de réponse ACR 20 est similaire entre la forme SC et la forme IV
Essai ACQUIRE : : efficacité clinique
comparable entre la forme ORENCIA SC et IV
ORENCIA® SC + MTX
(n=736)
ORENCIA® IV + MTX
(n=721)
Décès
2 (0,3)
5 (0,7)
Evénements indésirables graves (EIG)
31 (4,2)
35 (4,9)
8 (1,1)
14 (1,9)
493 (67,0)
470 (65,2)
15 (2,0)
25 (3,5)
234 (31,8)
221 (30,7)
Infections graves
5 (0,7)
10 (1,4)
Tumeurs malignes
3 (0,4)
5 (0,7)
Maladies auto-immunes
7 (1,0)
6 (0,8)
19 (2,6)
18 (2,5)
Hématome
4 (0,5)
4 (0,6)
Prurit
6 (0,8)
1 (0,1)
Erythème
5 (0,7)
1 (0,1)
Douleur
1 (0,1)
4 (0,6)
Papule
1 (0,1)
3 (0,4)
Réaction
1 (0,1)
3 (0,4)
Rash
2 (0,3)
1 (0,1)
0
2 (0,3)
4 (0,5)
0
Evénements, n (%)
Arrêts du traitement pour EIG
Evénements indésirables (EI)
Arrêts du traitement pour EI
Infections
Réactions au site d’injection SC
Urticaire
Autre*
Le profil de tolérance comparable entre SC et IV
Essai ACQUIRE : Immunogénicité et Abatacept
L’immunogénicité d’abatacept SC était cohérente avec les études sur l’abatacept IV
il n’y a eu aucune corrélation entre l’immunogénicité et les effets
pharmacocinétiques, l’innocuité ou l’efficacité de l’agent.
Traitement de la PR récente par abatacept
sous-cutané : résultats de l’étude AVERT (1)
Objectif : obtenir la rémission à 1 an et observer le maintien de cette
rémission après arrêt à 1 an de tous tt (suivi de 6 mois).
Critères d’inclusion : > 2 synovites, anti-CCP +, DAS28 ≥ 3,2, durée
maladie <2 ans, naïfs de MTX et de biothérapie.
Randomisation en 3 bras :
–119 ABA SC à 125 mg/s et MTX 15 mg/s
–116 traités par ABA SC en monothérapie
–116 traités par MTX en monothérapie.
INDUCTION OF CLINICAL REMISSION FOLLOWED BY DRUG-FREE WITHDRAWAL WITH ABATACEPT
COMBINATION AND MONOTHERAPY IN EARLY RA: RESULTS FROM THE AVERT STUDY OVER 18 MONTHS
P. Emery et al. EULAR 2014
Traitement de la PR récente par abatacept souscutané : résultats de l’étude AVERT
Pourcentage de patients en rémission DAS28 à 1 an
•Différence significative entre ABA + MTX vs MTX monothérapie
•Profil de tolérance : aucune infection sévère MTX monothérapie vs 0,8 % ABA +
MTX et 3,4 % ABA monothérapie.
Traitement de la PR récente par abatacept souscutané : résultats de l’étude AVERT (3)
•Evaluation ancillaire par IRM dédiée / 6 mois sur la main
et le poignet le plus atteints.
•Score érosions à 1 an :
–ABA + MTX : progression de +0,19
–ABA monothérapie : +1,42
–MTX monothérapie : +1,53
MRI RESULTS FROM THE AVERT STUDY: A RANDOMIZED, ACTIVE-CONTROLLED TRIAL TO EVALUATE INDUCTION OF REMISSION AND
MAINTENANCE OF DRUG-FREE REMISSION USING ABATACEPT IN COMBINATION WITH METHOTREXATE OR AS MONOTHERAPY IN
PATIENTS WITH EARLY RA C. Peterfy et al. EULAR 2014
Traitement de la PR récente par abatacept souscutané : résultats de l’étude AVERT (4)
Régression significative du score de synovites à 6 mois
et 1 an dans le bras ABA + MTX versus MTX monothérapie.
Merci
Variation moyenne du DAS 28 VS à 6 et ATTEST
12 mois
6 mois (J197)
1 an (J365)
Variation moyenne ajustée du DAS 28VS
par rapport à la valeur basale
Critère principal
Critère
secondaire
0
Infliximab
0
Placebo
Critère
exploratoire
Abatacept
Infliximab
-2,88
-2,25
0
Abatacept
Placebo
-2,53
-1,48
-0,5
-2,25
-0,5
-1
-1,5
†
-0,5
-1,48
-1
-1
-1,5
-1,5
†
-2
-2
-2
-2,5
-3
*
-2,5
**
-3
Abatacept + MTX (n=156)
-2,5
-3
Infliximab + MTX (n=165)
Placebo + MTX (n=110)†
Population en ITT, LOCF.
* p<0,001, critère principal, abatacept + MTX vs placebo + MTX. **p<0,001, critère secondaire, infliximab + MTX vs placebo + MTX.
†Placebo administré seulement pendant 6 mois. L’étude était conduite chez des patients atteints de PR avec réponse insuffisante
au MTX et n’était pas conçue pour démontrer une non infériorité ou une supériorité d’abatacept vs infliximab
Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : 10.1136/ard.2007.080002
ATTEST
•Variation moyenne du DAS 28 VS à 6 et 12 mois
6 mois (J197)
1 an (J365)
Critère
exploratoire
Critère
secondaire
Critère principal
†
†
*
**
Infliximab + MTX (n=165)
Abatacept + MTX (n=156)
Placebo + MTX (n=110)†
Population en ITT, LOCF.
* p<0,001, critère principal, abatacept + MTX vs placebo + MTX. **p<0,001, critère secondaire, infliximab + MTX vs placebo + MTX.
†Placebo administré seulement pendant 6 mois. L’étude était conduite chez des patients atteints de PR avec réponse insuffisante
au MTX et n’était pas conçue pour démontrer une non infériorité ou une supériorité d’abatacept vs infliximab
Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : 10.1136/ard.2007.080002
Profil de tolérance d’ORENCIA® IV dans les études
cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs
placebo*1
Patients atteints de polyarthrite active
Groupe ORENCIA® IV : n=2111 patients
Groupe placebo : n=1099
Immunogénicité
Développement des anticorps anti-abatacept : 4,8% (n=187/3877) dans le groupe ORENCIA®.
• Dosage des anticorps dirigés contre la molécule d'ORENCIA® par le test ELISA chez 3 985 patients atteints
de PR et traités jusqu'à 8 ans par l'ORENCIA® :
−187 patients sur 3 877 (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement.
− Chez les patients ayant eu un dosage d’anticorps anti-abatacept après l’arrêt d’ORENCIA® (> 42 jours après la
dernière dose) : 103 patients sur 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.
• Recherche de la présence d'anticorps neutralisants dans les échantillons pour lesquels une liaison au CTLA-4
a été confirmée.
− 22 patients sur les 48 évaluables présentaient une activité neutralisante significative.
− Pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
• D'une manière générale, pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou
l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé des anticorps était
trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d’immunogénicité étant spécifiques à chaque produit, la
comparaison des taux d’anticorps avec ceux des autres produits n’est pas appropriée.
Pour plus d’informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit.
55
*Etudes menées sur 6 mois ou un an.
Profil de tolérance d’ORENCIA® IV dans les études
cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs
placebo*1,12
Patients atteints de polyarthrite active
• Groupe ORENCIA® IV : n=2111 patients
• Groupe placebo : n=1099
Tumeurs malignes au total.
Périodes en double-aveugle des 5 études pivots
contrôlées avec ORENCIA® IV vs placebo
ORENCIA®
(n=2111)#
Tumeurs malignes
Patients connus pour être atteints de tumeur
maligne non inclus dans ces essais.
Nombre de tumeurs malignes observées cohérent
avec celui attendu dans une population de PR
comparable (âge et sexe).
Rôle potentiel d’ORENCIA® dans le développement
de tumeurs malignes non connu.
Fréquence des tumeurs malignes
Placebo
(n=1099)#
Nombre (% de patients)
Total de tumeurs malignes**
27 (1,4)
11 (1,1)
Cutanées hors mélanome
16 (0,8)
6 (0,6)
Poumon
4 (0,2)
0
Thyroïde
2 (0,1)
0
Lymphome***
1 (<0,1)
0
Sein
1 (<0,1)
2 (0,2)
Type de tumeurs malignes**
ORENCIA® IV
Placebo
Prostate
1 (<0,1)
0
1,4 %
1,1 %
Vessie
1 (<0,1)
0
Rein§
1 (<0,1)
0
Endomètre
0
2 (0,2)
Mélanome
0
1 (0,1)
*Etudes menées sur 6 mois ou un an.
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit
pour obtenir des informations complètes sur la tolérance.
Pour plus d’informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit.
# Correspond respectivement à 1687 patients-années pour ORENCIA® et 794
patients-années pour le placebo.
** Un patient traité par ORENCIA® présentait à la fois un carcinome du poumon
et des reins : 3 patients du groupe ORENCIA® présentaient des tumeurs
malignes 56 jours après la dernière administration d’ORENCIA ® (cancer du sein,
du col de l’utérus et du cholédoque).
***Survenu chez un patient souffrant de thyroïdite chronique de Hashimoto,
habituellement associée à une augmentation du risque de lymphome.
§ Stade non spécifié.
56
Profil de tolérance d’ORENCIA® IV dans les études
cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs
placebo*1
Patients atteints de polyarthrite active
• Groupe ORENCIA® IV : n=2111 patients
• Groupe placebo : n=1099
Effets indésirables liés à la perfusion
EI survenus dans l’heure
ORENCIA® IV
Placebo
9,4 %
7,2%
Evénements les plus fréquemment rapportés (1-2%)
avec ORENCIA® : étourdissements, céphalées, hypertension.
Réactions anaphylactiques : < 1/1000
• Restée rares entre l’expérience en double-aveugle et à long terme ouvert.
• Réactions d’hypersensibilité : rarement rapportées.
• Autres réactions potentiellement associées à une hypersensibilité du médicament (hypotension, urticaire et
dyspnée…) survenues dans les 24 h suivant la perfusion d’ORENCIA ® : peu fréquentes.
• Arrêt du traitement pour réaction aiguë liée à la perfusion : 0,3% pour le groupe ORENCIA ® vs 0,2% pour le
groupe placebo.
Effets indésirables chez les patients atteints de BPCO (y compris les exacerbations
de BPCO et dyspnée)
ORENCIA® IV
Placebo
51,4 %
47,1%
Anticorps antinucléaires et anti-ADNdb : pas d’augmentation
Pour plus d’informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit.
57
*Etudes menées sur 6 mois ou un an.
Abatacept
Comparaison de l’efficacité clinique et fonctionnelle de l’ABA s.c.
(125 mg/sem.) administré avec (étude ACQUIRE, n = 736) et sans dose
de charge i.v. (étude AMPLE, n = 318) chez des PR naïves de biothérapies et en insuffisance de
réponse au MTX
Variation DAS28-CRP
chez patients avec DAS28 initial > 5,1
0
15
29
57
85
113
141
169
Jours
0,0
-1,0
-2,0
-3,0
-4,0
-5,0
v
ACQUIRE (dose de charge i.v.)
AMPLE (sans dose de charge i.v.)
Variation moyenne de D
L’ABA s.c. peut être utilisé avec efficacité
avec ou sans dose de charge i.v.
La Lettre du Rhumatologue
ACR 2012 - D’après Schiff (2547)
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie
auto-immune complexe1–3
Facteur rhumatoïde et
autres auto-anticorps
Interleukine-4
Interleukine-6
Interleukine-10
Interleukine-4
Interleukine-10
Plasmocyte
InterféronInterleukine-12
Interféron-
TNF
Interleukine-1
Interleukine-6
Synoviale
Ostéoclaste
Fibroblaste
Production de métalloprotéinases
et d’autres molécules effectrices
Migration de polynucléaires
Erosion de l’os et du cartilage
Th = lymphocyte T helper ; OPGL= ligand de l’ostéoprotégérine [osteoprotegerin ligand].
1- Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003 ; 2 (6) : 473–488. 2- Firestein GS. Nature. 2003 ; 423(6937) : 356–361. 3- Choy EH, et al. N Engl J Med.
2001 ; 344 (12) : 907–916 ; reproduit en 2004 d’après Choy EH, et al. N Engl J Med. 2001; 344 (12) : 907–916 avec l’autorisation de la Massachusetts Medical Society.
Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. Tous droits réservés.
Registre RABBIT : risque de récidive de
cancers sous biothérapie (1)
60
Registre allemand : PR sous DMARD synthétiques ou biomédicaments
-Étude de comparaison du risque de récidive chez des patients avec antécédents
de néoplasie traitée par biomédicaments vs DMARD
Nombre croissant de patients avec ATCD néoplasiques traités par biothérapie
Biais d’indication en faveur du RTX pour ce type de patients
Pas de signal d’une fréquence accrue des récidives
Post-America 2013 - D'après Stangfeld (806, actualisé)