SOLVAY DIGEST AVRIL 2003 N°26 E d i t o La récente réunion du club européen du pancréas nous a une nouvelle fois démontré, mais en était-il encore besoin, le caractère obligatoirement multidisciplinaire de l’étude du pancréas ; gastroentérologues, chirurgiens, généticiens, radiologues, spécialistes de l’endoscopie interventionelle se sont réunis au cours de deux journées riches en informations et en échanges. A l’image du club français du pancréas, « Pancréascopie » assume parfaitement sa mission d’information en pancréatologie de façon multidisciplinaire. Dans ce numéro, vous trouverez un compte-rendu des principales interventions du dernier club français du pancréas, une mise au point sur le difficile problème des relations entre la dysfonction du sphincter d’oddi et la pancréatite aiguë, une interview sur les implications pour les gastroentérologues du vieillissement des patients atteints de mucoviscidose, une fiche pratique sur l’infiltration antalgique coeliaque sous contrôle écho-endoscopique ainsi qu’une mise au point sur l’apport des scanners multicoupes en pathologie pancréatique, sans oublier la très pertinente revue de presse et la publication commentée. La diversité des sujets traités et leur approche traduisent bien la richesse de la pancréatologie et cette coopération indispensable à la bonne prise en charge de nos patients. L’ensemble des animateurs, éditeurs et rédacteurs de « Pancréascopie » ont eux aussi intégré ce besoin de coopération pour le plus grand bien de leurs lecteurs. Permettez qu’ils en soient sincèrement remerciés. Marc Zins, Fondation hôpital Saint-Joseph RÉDACTEUR EN CHEF : Pr Philippe Lévy, Hôpital Beaujon (Clichy) COMITÉ DE LECTURE : Pr Marc Barthet, Hôpital Nord (Marseille) Pr Louis Buscail, CHU Rangueil (Toulouse) Dr Patrick Hastier, CH Princesse Grace (Monaco) Dr Marc Zins, Fondation Hôpital St Joseph (Paris) S o m m a i r e INTERVIEW (PR PH. SOGNI) P. 2-3 Vieillissement de la population des malades atteints de mucoviscidose : implications pour l’hépato-gastro-entérologue La prévalence clinique de la mucoviscidose chez l’adulte augmente régulièrement et a, par conséquent, un impact dans la pratique de l’hépato-gastro-entérologie adulte. La mucoviscidose étant une maladie multiviscérale, il est important que se mettent en place des unités pluridisciplinaires dans les centres de mucoviscidose comportant, bien évidemment, un hépato-gastro-entérologue. FICHE PRATIQUE (PR L. BUSCAIL) P. 4-5 Infiltration antalgique cœliaque sous écho-endoscopie La voie d’abord antérieure écho-endoscopique pour neurolyse du plexus cœliaque apparaît aisée, bien tolérée et peu morbide. MISE AU POINT (PR M. BARTHET) Pancréatite aiguë et dysfonction du sphincter d’Oddi P. 6-8 Les relations entre la dysfonction du sphincter d’Oddi et la pancréatite aiguë (PA) ne sont pas claires, que ce soit sur un plan épidémiologique, clinique ou physiopathologique. PUBLICATION COMMENTÉE (DR H. BÉCHEUR) Pas de jeûne après sphinctérotomie endoscopique !!! P. 9 EN DIRECT DES CONGRÈS (PR M. BARTHET, PH. LÉVY, L. BUSCAIL) P. 10-12 Club Français du pancréas (Septembre 2002) REVUE DE PRESSE P. 13-15 Interview Vieillissement de la population des malades atteints de mucoviscidose : implications pour l’hépato-gastro-entérologue L a prévalence clinique de la mucoviscidose chez l’adulte augmente régulièrement et a, par conséquent, un impact dans la pratique de l’hépato-gastro-entérologie adulte. La mucoviscidose étant une maladie multiviscérale, il est important que se mettent en place des unités pluridisciplinaires dans les centres de mucoviscidose comportant, bien évidemment, un hépatogastro-entérologue. Ce dernier est aujourd’hui confronté à l’évolution de la pathologie digestive des malades diagnostiqués dans l’enfance, mais également au dépistage des formes mineures de mucoviscidose survenant à l’âge adulte. Le Professeur Philippe Sogni (Hôpital Cochin) a rejoint la consultation du centre de mucoviscidose de l’hôpital Cochin et aborde ici les différents aspects de ces malades adultes. Pancréascopie : Le nombre de mucoviscidose chez l’adulte augmente. Quel est l’impact de ce phénomène sur la pratique des hépato-gastro-entérologues ? Pr Sogni : La mucoviscidose était initialement une maladie essentiellement pédiatrique. À l’heure actuelle, du fait de l’amélioration de la prise en charge des enfants atteints de mucoviscidose, leur espérance de vie augmente. Cette évolution explique qu’aujourd’hui, un tiers de la population atteinte est représenté par des adultes de plus de 18 ans. Il est probable que, dans l’avenir, cette proportion augmente pour dépasser celle des enfants malades. De ce fait, il est évident que cette « nouvelle » pathologie adulte va avoir un impact pour les hépato-gastro-entérologues dans la prise en charge qui, me semble-t-il, devra se faire au sein d’équipes multidisciplinaires. Il est vrai, qu’à l’heure actuelle, la prise en charge de ces malades est essentiellement le fait d’équipes de pneumologie. Mais, la tendance qui se dégage petit à petit est la mise en place d’équipes multidisciplinaires au sein de consultations spécialisées dans les centres de mucoviscidose, comme cela se fait à l’hôpital Cochin. Un deuxième point important, pour l’hépato-gastro-entérologue, est la reconnaissance des formes mineures. En effet, devant une pancréatite inexpliquée récurrente, il faut savoir rechercher une mucoviscidose de révélation tardive, grâce à un test à la sueur. EN PRATIQUE On observe une nette amélioration de l’espérance de vie, qui atteint en moyenne 30 ans, chez les malades diagnostiqués dans l’enfance, grâce à une meilleure prise en charge. Le diagnostic, après 18 ans, de formes mineures de la mucoviscidose est en nette augmentation et ce, depuis la découverte de la mutation ∆F508. Par exemple, dans la cohorte de Cochin de Dominique Hubert,environ 20 % des patients suivis dans le service de pneumologie adulte pour mucoviscidose ont été diagnostiqués après l’âge de 18 ans. Pancréascopie : Quelles sont les particularités des formes mineures ? Pr Sogni : Il existe des particularités à la fois génotypiques et phénotypiques dans ces formes tardives. Dans ce sous- 2 groupe de malades le plus souvent diagnostiqués à l’âge adulte, les mutations modérées (classe 4 ou 5 : à savoir, persistance d’une activité de la protéine CFTR) sont sur-représentées. En revanche, on note une sous-représentation des mutations homozygotes ∆F508. Sur le plan clinique, les manifestations respiratoires sont moins marquées et moins graves et l’insuffisance pancréatique exocrine est moins importante. Le risque de cirrhose serait également moindre dans la littérature. Au total, le diagnostic est plus difficile car les manifestations sont atypiques : manifestations respiratoires modérées, des épisodes de pancréatite aiguë à répétition, épisodes de sinusites récidivants, stérilité chez l’homme. On retrouve, dans la majorité des cas, les mêmes manifestations que chez l’enfant, mais sous une forme mineure, excepté pour la stérilité. On note des atteintes isolées plus fréquemment dans les formes mineures. De plus, il semble que l’évolution de ces atteintes soit moins marquée au cours des formes tardives avec un meilleur pronostic. Par exemple le nombre de transplantation pulmonaire est moindre dans cette population. Interview Pancréascopie : Les anomalies pancréatiques de l’adulte sontelles différentes de celles de l’enfant ? Si oui, leurs prises en charge sont-elles différentes ? Pr Sogni : L’insuffisance pancréatique exocrine est un élément très important du fait de son retentissement nutritionnel, aussi bien dans les formes majeures que mineures. Cependant, chez les patients adultes, dont le diagnostic a été porté dans l’enfance, 95 % d’entre eux ont une insuffisance pancréatique, alors que, dans les formes mineures, seuls 1/3 d’entre eux en ont une. Quant à la pancréatite aiguë, comme nous l’avons dit, c’est une manifestation observée chez l’adulte que l’on trouve dans les deux formes et qui est souvent un élément diagnostique important de mucoviscidose dans les formes mineures. De même le diabète existe surtout dans les formes majeures, il est très rare dans les formes mineures. En ce qui concerne la prise en charge des anomalies, nous nous tiendrons à celle de l’insuffisance pancréatique. Chez l’enfant, les doses d’extraits pancréatiques, rapportées au poids corporel, sont plus importantes que chez l’adulte. Chez l’adulte, nous prescrivons 2 à 3 gélules d’extraits pancréatiques gastrorésistants en début de repas avec des vitamines liposolubles. Le suivi de ces patients se fait grâce à des méthodes non invasives (poids des selles, stéatorrhée, élastase fécale). Pancréascopie : Quelles manifestations hépatobiliaires doit-on rechercher chez l’adulte ? Existe-til une prise en charge spécifique ? Pr Sogni : Les deux complications hépatobiliaires principales sont la cirrhose et la lithiase. Le risque de développer une cirrhose biliaire augmente avec l’âge et atteint plus de 5 % de la population adulte. Ce pourcentage est très certainement en deçà de la réalité, car la cirrhose est longtemps asymptomatique et le diagnostic n’est posé que sur des données biologiques et échographiques et non sur des données histologiques. Les complications lithiasiques sont très fréquentes au cours de la mucoviscidose (environ 1/3 des malades). Le diagnostic différentiel devant un ictère chez ces malades est parfois difficile (obstacle lithiasique ou maladie des voies biliaires ?) Ces atteintes hépatobiliaires se trouvent essentiellement dans les formes majeures, arrivées à l’âge adulte. Dans les formes tardives, l’atteinte semble beaucoup plus rare. Cependant, il nous arrive de voir des malades avec atteintes hépatobiliaires prédominantes, les manifestations pulmonaires étant reléguées au second plan. LA CIRRHOSE POSE DEUX PROBLÈMES : Le risque lié à la cirrhose en elle-même,notamment l’hypertension portale. Chez les malades atteints de cirrhose, il est nécessaire de réaliser régulièrement des endoscopies hautes pour évaluer le risque hémorragique et éventuellement prescrire un traitement préventif.Toutefois,le traitement de référence que sont les ß-bloquants non cardiosélectifs,pose des problèmes dans le cadre de la mucoviscidose du fait de la présence d’une insuffisance respiratoire. C’est pourquoi nous discutons au cas par cas, l’intérêt d’une ligature préventive chez ces malades. Chez les malades qui sont en attente de transplantation pulmonaire, il est nécessaire d’évaluer le risque hépatique lié à la cirrhose et donc d’envisager une transplantation foie-poumon. 3 Pancréascopie : Enfin, quel est le poids de l’état nutritionnel chez les patients adultes et quels sont les moyens à notre disposition pour obtenir un état nutritionnel optimal ? Pr Sogni : La dénutrition augmente le risque infectieux et aggrave la fonction respiratoire qui, elle-même, décompense l’état nutritionnel. Une fois encore, l’état nutritionnel fait l’objet d’une prise en charge multidiciplinaire. L’obtention d’un état nutritionnel optimal est un élément important autant dans les formes majeures que mineures. Dans les centres de mucoviscidose adultes, un gros travail est effectué en termes d’apports diététiques et d’enquêtes alimentaires. L’hépato-gastro-entérologue doit intervenir à deux niveaux : la prise en charge de l’insuffisance pancréatique exocrine et l’assistance nutritionnelle en cas de dénutrition sévère qui ne répond pas à des mesures diététiques simples. Cette assistance s’envisage en fonction de la durée prévisible de la dénutrition. En cas de durée courte, on peut envisager une nutrition naso-gastrique et en cas de durée plus longue il sera peutêtre nécessaire d’envisager une gastrostomie perendoscopique. Propos recueillis par C. Mura Pour en savoir plus Gastrointestinal, Liver, and Pancreatic Involvement in Adult Patients with Cystic Fibrosis I Modolell, A Alvarez, L Guarner et al. Pancreas 2001 ; 22 : 395-9 Digestive System Involvement in Cystic Fibrosis I Modolell, L Guarner, J-R Malagelada. Pancreatology 2002 ; 2 : 12-6 Fiche pratique Infiltration antalgique cœliaque sous écho-endoscopie D epuis de nombreuses années, il est proposé, de détruire (neurolyse par alcoolisation) ou d’infiltrer les ganglions cœliaques dans un but antalgique. Une grande partie de l’innervation sensitive viscérale intraabdominale fait relais par le plexus solaire repose bien sur la participation des ganglions du plexus solaire et/ou de leur secondaires les plus fréquents sont l’hypotension, la diarrhée, et les douleurs para-vertébrales, ces signes étant le plus souvent transitoires. Des complications graves ont été signalées,mais sont très rares, telles les paraplégies, les pertes des fonctions sphinctériennes anales et vésicales et les infections (0,15 %) [3]. Pourquoi l’écho-endoscopie ? Ce dernier est constitué de ganglions Le développement de l’écho-endosconerveux, de branches nerveuses affépie interventionnelle au moyen d’un rentes et efférentes et de nombreux écho-endoscope muni d’une sonde secfilets nerveux reliant les ganglions entre torielle permettant de suivre la eux.Les principaux ganglions du plexus progression d’une aiguille de taille et de sont les ganglions semi-lunaires (ou calibre suffisant pour réaliser une cytoganglions cœliaques) situés de part et ponction a permis d’envisager ce geste d’autre de l’origine du tronc cœliaque, par voie endoluminale. sous l’orifice hiatal (figure 1). La desSon inconvénient est de nécessiter une truction (neurolyse par alcoolisation) anesthésie qui, dans notre expérience, ou l’infiltration avec des dérivés de la peut se faire en ventilation spontanée xylocaïne ou des corticoïdes (triampour un geste n’excédant pas quinze à Figure 1: Schéma de l’abord du plexus solaire par écho-endoscopie. cinolone) de ces deux ganglions a été vingt minutes. La sonde échographique est positionnée dans la partie haute et proposée comme traitement antalpostérieure du fundus (petit courbure) en avant de la région cœliaque. L’aiguille est amenée sous contrôle échographique et gique notamment dans les douleurs Technique doppler couleur au dessus de l’origine du tronc cœliaque. (AGD : solaires en rapport avec un cancer du artère gastro-duodénale,AH : artère hépatique,AS : artère splénique, pancréas localement avancé, un envaLe premier temps concerne le repérage Ao : aorte abdominale,VP : veine porte) hissement de la région cœliaque en de la région cœliaque et de la zone d’inrapport avec un cancer intra-abdominal évo- envahissement. En effet, un soulagement jection :l’aorte en coupe sagittale et l’origine lué ou une pancréatite chronique calcifiante. (avec une diminution de la prise d’antal- du tronc cœliaque sont exposées sur la gique) est obtenu en quelques jours dans 80 figure 2. Sous contrôle échographique et à 90 % des cas de cancer alors qu’il n’est doppler couleur, l’aiguille est amenée auCe traitement est généralement observé que dans 20 à 40 % des cas de pan- dessus de l’origine du tronc cœliaque.Avant envisagé après échec ou mauvaise créatite chronique. L’effet se maintient sur cela, il est utile d’injecter de l’eau stérile et tolérance du traitement une durée de 18 à 24 semaines. Les effets désaérée dans le canal opérateur,afin d’éviter antalgique médicamenteux par morphiniques. La voie d’abord est variée en fonction de la méthode de guidage utilisée : voie postérieure sous scopie, voie antérieure sous échographie externe,voies antérieure,postérieure, trans-aortique sous scanner, voie directe sous contrôle de la vue au cours de la chirurgie [1,2]. Les résultats sont meilleurs en cas d’affection pancréatique maligne car le mécanisme de la douleur LES AVANTAGES DE LA VOIE D’ABORD ÉCHO-ENDOSCOPIQUE SONT MULTIPLES. Le repérage est facile par une sonde échographique de 7,5 MHz couplée au doppler couleur. Compte tenu de la proximité de la paroi du fundus avec la région cœliaque, le repérage est rapide et le passage de l’aiguille de cytoponction est aisé. Enfin, ce geste peut être effectué lors du bilan d’extension loco-régional et de la cytoponction diagnostique d’une masse tumorale. 4 Fiche pratique Figure 2 : Vision endosonographique (sonde sectorielle 7,5 MHz, vue para-sagittale transgastrique) de l’aorte abdominale (Ao) et de l’origine du tronc cœliaque (TC). Le trajet et le positionnement de l’aiguille sont matérialisés par une flèche ouverte blanche. une interface aérique dès que l’aiguille sort de l’endoscope et arrive dans le champ échographique.L’aiguille classique a un calibre de 22 gauges, mais nous disposons actuellement d’aiguilles de 19 gauges qui rendent plus facile l’injection des différents produits. Une aiguille percée de plusieurs orifices à son extrémité, spécifiquement dédiée à la neurolyse du plexus cœliaque,a été récemment développée par la firme Wilson Cook. EN PRATIQUE On positionne cette aiguille à 1 centimètre au dessus de l’origine du tronc cœliaque (figure 2), on retire le mandrin, on injecte 1 à 3 ml de NaCl isotonique pour purger l’aiguille puis on aspire pour s’assurer de l’absence de pénétration vasculaire. On injecte ensuite 8 à 10 ml de bupivacaïne pour diminuer les phénomènes douloureux postinjection. La neurolyse est ensuite effectuée en injectant 15 à 20 ml d’alcool absolu. tats sur la douleur, les premiers rapports publiés et notre expérience sont très satisfaisants. Le repérage est facile et l’injection rapide. Le contrôle de la douleur chez les malades atteints de cancer est significatif, avec diminution du score de la douleur et de la prise d’antalgiques dans 80 à 90 % des cas [4]. Les résultats obtenus chez les patients atteints de pancréatite chronique (injection de triamcinolone) sont moins marqués (effet antalgique prolongé chez 25 à 50 % des patients). A partir d’une étude randomisée, l’infiltration par voie échoendoscopique était plus efficace sur la réduction prolongée de la douleur que l’abord tomodensitométrique postérieur [5]. Il est préconisé d’injecter l’alcool absolu de part et d’autre de l’origine du tronc cœliaque en faisant une discrète rotation de l’endoscope pour infiltrer les deux ganglions semi-lunaires (10 ml par ganglion). Toutefois, l’injection de bupivacaïne d’une part et des premiers millilitres d’alcool absolu d’autre part induisent un « nuage hypoéchogène » qui gêne la visualisation de la région et donc le repérage vasculaire. Nous avons donc pris parti de pratiquer le plus souvent l’injection « en pluie » et en un seul temps au-dessus de l’origine du tronc cœliaque (figure 2). Une fois l’alcool absolu injecté, il est prudent de purger l’aiguille avec du NaCl isotonique pour éviter de disséminer l’alcool au retrait de l’aiguille (notamment dans la paroi gastrique et le canal opérateur de l’endoscope). En termes de complications, seuls quelques cas de diarrhée transitoire et d’hypotension orthostatique ont été signalés, mais aucune complication majeure n’est à déplorer. De plus, à notre connaissance, aucune douleur vertébrale ou rétro-péritonéale post-infiltration n’a été rapportée après un abord antérieur sous écho-endoscopie. Enfin, nous avons été amené à répéter ce geste sans problème particulier. Résultats Au total En ce qui concerne la faisabilité de ce geste sous écho-endoscopie et les résul- Même si le recul est encore insuffisant par rapport aux autres méthodes, la voie 5 d’abord antérieure écho-endoscopique pour neurolyse du plexus cœliaque apparaît aisée, bien tolérée et peu morbide. Ses résultats sont identiques aux autres voies d’abord et elle constitue donc une alternative très intéressante dans les centres référents en écho-endoscopie interventionnelle. Sa tolérance et son efficacité méritent d’être comparées aux voies d’abord classiques. Louis Buscail Service de Gastro-entérologie et Nutrition, CHU Rangueil, Toulouse Références 1) Caratozzolo M, Lirici MM, Consalvo M, Marzano F, Fumarola E, Angelini L. Ultrasoundguided alcoholization of celiac plexus for pain control in oncology. Surg Endosc 1997 ; 11 : 239-244. 2) Lieberman RP, Waldman SD. Celaic plexus neurolysis with modified transaortic approach. Radiology 1990 ; 175 : 274-276. 3) Davies DD. Incidence of major complications of neurolytic celiac plexus block. J Royal Soc Med 1993 ; 86 : 264-266. 4) Gunaratnam NT, Sarma AV, Norton ID, Wiersema MJ. A prospective study of EUSguided celiac plexus neurolysis for pancreatic cancer pain. Gastrointest Endosc 2001 ; 54 : 316-324. 5) Gress F, Schmitt C, Sherman S, Ikenberry S, Lehman G. A prospective randomised comparison of endoscopic ultrasound- and computed tomography-guided celiac plexus block for managing chronic pancreatitis pain. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : 900-905. Mise au point Pancréatite aiguë et dysfonction du sphincter d’Oddi L es relations entre la dysfonction du sphincter d’Oddi (DSO) et la pancréatite aiguë (PA) ne sont pas claires, que ce soit sur un plan épidémiologique, clinique ou physiopathologique. En réalité, le problème d’une pancréatite aiguë dans le cadre d’une DSO peut se poser dans deux circonstances : en tant que diagnostic différentiel d’une lithiase cholédocienne résiduelle après cholécystectomie, ou dans les suites d’une sphinctérotomie endoscopique pour traiter une DSO démontrée sur la base d’arguments manométriques ou scintigraphiques. Ces présentations cliniques ont des gravités variées, les manifestations spontanées étant en règle générale bénignes alors que les pancréatites post-CPRE indiquées pour traiter une DSO sont généralement graves et fréquentes. Expression pancréatique des dysfonctions du sphincter d’Oddi (DSO) L’EXPRESSION CLINIQUE DES DSO POST - CHOLÉCYSTECTOMIE EST PRINCIPALEMENT BILIAIRE . Les douleurs post-cholécystectomie s’observent chez 10 à 20 % des patients opérés, correspondant dans 10 à 50 % des cas à une DSO selon le critère diagnostique retenu [1,2]. Il convient de souligner que la prévalence de la dyskinésie oddienne n’est pas nulle avant cholécystectomie chez des patients ayant une lithiase biliaire. Elle a été estimée à 4 % des patients sans dilatation de la voie biliaire ou perturbation du bilan biologique hépatique et à 40 % chez ceux qui avaient une élévation des phosphatases alcalines [1]. Les diagnostics différentiels principaux sont : l’existence d’une lithiase résiduelle de la voie biliaire principale, un ampullome observé chez 5 % des patients suspects de DSO, mais aussi des troubles de la motricité digestive post-cholécystectomie (3,4). Des troubles de la motricité gastrique ou duodénojéjunale post-cholécystectomie, qu’ils soient associés ou non à une DSO ont été mis en évidence avec des anomalies fréquentes des phases II et III des complexes moteurs migrants [4]. Dans certains cas, ces anomalies motrices duodénojéjunales semblaient exister avant la cholécystectomie [4]. Des troubles de la sensibilité duodénale ont été mis récemment en évidence par barostat chez des patients qui présentaient une dysfonction oddienne post-cholecystectomie [5]. Ils sont à l’origine d’une part non négligeable des douleurs observées avant ou après cholécystectomie chez des patients sans dilatation de la voie biliaire et avec un bilan biologique hépatique et pancréatique normal. LA DSO POURRAIT ÊTRE ÉGALEMENT UNE CAUSE DE PANCRÉATITE AIGUË RÉCURRENTE [6-10] L’expression pancréatique des DSO, en particulier post-cholécystectomie, doit être distinguée de l’hypertonie sphinctérienne parfois rencontrée au cours des pancréatites chroniques [6,8]. Plusieurs travaux ont montré qu il existe, au cours des pancréatites chroniques alcooliques, une élévation de la pression basale oddienne qui pourrait être corrélée à l’augmentation de la pression intracanalaire [6,8]. Cette augmentation de pression affecterait un sous 6 groupe de patients (21-29%) présentant une pancréatite chronique d’origine alcoolique [6,10]. La physiopathologie de cette hypertonie pourrait être secondaire à une action directe de l’alcool ou à un mécanisme indirect neurogène, voire à une fibrose [6]. Au cours des DSO, les manifestations cliniques associent généralement des crises de douleurs d’allure pancréatique à une hyperamylasémie [1,7,10,11]. Il n’a pas été rapporté dans la littérature de pancréatite aiguë grave entrant dans le cadre d’une DSO. Le tableau clinique est donc celui de pancréatite aiguë récurrente bénigne. Ces manifestations pourraient concerner près d’un quart des patients qui présentent des douleurs post-cholécystectomie [12]. Cependant, l’atteinte pancréatique isolée est rare, les manifestations cliniques ou biologiques pancréatiques étant souvent associées à une modification du bilan biologique hépatique et en particulier à une hypertransaminasémie [12]. La répartition des patients avec atteinte pancréatique au sein de la classification de Milwaukee (type I : douleur + anomalie biologique + dilatation de la voie biliaire ; type II : douleur + anomalie biologique ou dilatation de la voie biliaire ; type III : douleur isolée) ne diffère pas de celle des patients avec manifestations biliaires [12]. Il ne semble pas exister de modifications morphologiques pancréatiques : absence de dilatation spontanée du canal pancréatique, absence de modification du parenchyme Mise au point pancréatique en écho-endoscopie [12]. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une hyperpression du sphincter pancréatique, ce qui nécessite la réalisation d’une manométrie pancréatique qui n’est pas toujours aisée à effectuer et présente un risque de complication supérieur à celui de la manométrie biliaire. Une hyperpression sur le versant pancréatique est constatée chez 35 à 65 % des patients qui présentent une élévation de la pression basale oddienne [1,7]. Deux tiers des patients qui ont une dysfonction oddienne pourraient avoir une pression anormale du sphincter pancréatique [1,7]. L’apport de la scintigraphie biliaire, dont la mesure du temps de transit isotopique hile-duodénum semble bien corrélée à la mesure de la pression basale du sphincter d’Oddi par manométrie, n’est pas bien établie en cas de manifestations pancréatiques de DSO. Sa sensibilité pourrait être insuffisante, ce qui semble logique en cas d’hyperpression isolée sur le versant pancréatique [12,13]. Un autre test par mesure échographique du canal de Wirsung sous stimulation par sécrétine a été proposé : sa sensibilité et sa spécificité restent cependant controversées [1,7,11]. LE TRAITEMENT DES MANIFESTATIONS PANCRÉATIQUES DES DSO N’EST PAS ÉTABLI Les études thérapeutiques concernent plus généralement les formes biliaires de DSO et elles sont de surcroît souvent insuffisantes ou controversées. L’utilisation de dérivés nitrés ou d’inhibiteurs calciques est décevante. La sphinctérotomie endoscopique est efficace quand elle est bien indiquée, sur la base de deux études randomisées [14,15]. La place de la sphinctérotomie pancréatique associée systématiquement à la sphinctérotomie biliaire reste à démontrer. Le temps où elle devrait être faite si elle est nécessaire reste à établir : simultanée ou dans un deuxième temps en cas de persistance des symptômes. Certains auteurs considèrent que la sphinctérotomie endoscopique est anatomiquement incomplète sur le versant pancréatique et proposent une sphinctéroplastie chirurgicale [9]. Les résultats dans une étude ouverte paraissent favorables, mais le caractère invasif de cette prise en charge doit conduire à la réserver à des cas de pancréatite aiguë récurrente non contrôlée. Pancréatite aiguë postCPRE dans le cadre d’une DSO La sphinctérotomie endoscopique est un traitement efficace des manifestations cliniques de la DSO quand ce diagnostic est confirmé par manométrie ou scintigraphie [1,13-15]. Deux études prospectives randomisées ont mis en évidence une disparition des symptômes chez 86 à 91 % des patients présentant une DSO confirmée par manométrie [14,15]. Malheureusement, le risque de la CPRE et en particulier de la sphinctérotomie dans cette indication est très élevé. La pancréatite aiguë est la complication la plus fréquente de la sphinctérotomie endoscopique, qui est le geste thérapeutique le plus répandu au cours des CPRE. Les taux rapportés de pancréatite aiguë post-CPRE varient dans les études de Freeman et al., Loperfido et al., Masci et al. avec respectivement 5,4 %, 1,6 %, 1,8 % [16-18]. Dans une autre étude multicentrique analysant le risque de pancréatite aiguë post-CPRE dans 11 centres ayant réalisé 1963 CPRE, le taux de pancréatite aiguë atteignait 6,7 % [18].Au sein des facteurs de risque trouvés dans ces principales études prospectives multicentriques, la DSO est identifiée de façon constante en analyse multivariée [16-19]. La fréquence de la pancréatite aiguë dans les suites d’une sphinctérotomie pour DSO varie entre 19 et 30 % avec un risque relatif voisin de 5 [16-18]. Dans notre expérience personnelle, le risque était multiplié par 25, la fréquence de survenue de pancréatite aiguë étant de 24 % en cas de DSO et de 1,8 % en l’absence de DSO [20]. 7 LE RISQUE DE PANCRÉATITE AIGUË POST -CPRE EN CAS DE DSO EST DONC MAJEUR , INDÉPENDAMMENT DE L ’ EXPÉRIENCE DES OPÉRATEURS ET DE LA TECHNIQUE UTILISÉE Le diagnostic de la DSO avant toute CPRE est essentiel afin de mieux préciser l’indication et de donner une information au patient conforme au risque encouru. La prévention de la pancréatite aiguë post-CPRE, en particulier dans le cadre d’une DSO n’est pas résolue [21]. Plusieurs études se sont attachées à vérifier l’efficacité préventive de diverses molécules et la récente conférence de consensus sur la pancréatite aiguë a permis de faire le point dans ce domaine [21]. Peu de médicaments ont prouvé ou confirmé leur efficacité de façon claire et le texte de la conférence de consensus ne propose pas de traitement prophylactique validé sur un plan scientifique. Le glucagon, la calcitonine, la nifédipine ou les corticoïdes n’ont pas montré leur efficacité dans des études de niveau de preuve suffisant (niveau 1)[21]. L’utilisation de la somatostatine et de ses dérivés est plus controversée. Une méta-analyse récente [22] suggère que la somatostatine apporte un bénéfice significatif. Cependant, 10 des 12 études rapportées comportaient des effectifs insuffisants pour mettre en évidence une différence significative. Une seule étude randomisée contre placebo a évalué l’effet préventif du gabexate, inhibiteur trypsique [23]. Cependant, cette étude reste isolée, et il serait souhaitable de réaliser d’autres études pour confirmer ces résultats. Ce médicament, par ailleurs onéreux, n'est pas disponible en France. Enfin, très récemment une étude prospective randomisée contre placebo, a montré une réduction significative du taux de pancréatite aiguë ainsi que de l’amylasémie ou de la lipasémie par une administration d’IL10 [24]. L’intérêt de ce travail était cependant altéré par un taux de pancréatite aiguë anormalement élevé dans le groupe placebo (24 %) [24]. Mise au point Pancréatite aiguë et dysfonction du sphincter d’Oddi (Suite de la page 7) LES TRAITEMENTS PRÉVENTIFS NON MÉDICAMENTEUX ONT AUSSI ÉTÉ ÉVALUÉS La méthode principale consiste à mettre en place une prothèse pancréatique après sphinctérotomie biliaire pour limiter le risque de spasme ou de sténose du sphincter pancréatique. Les deux travaux publiés et évaluant cette méthode ont été effectués chez des patients ayant une DSO et nous intéressent donc particulièrement. Tarnaski et coll ont conduit une étude randomisée chez 80 patients traités par sphinctérotomie biliaire pour dysfonction du sphincter d’Oddi [25]. Les prothèses pancréatiques étaient mises en place pour une durée CE QU’IL FAUT RETENIR EN PRATIQUE La pancréatite aiguë associée à une DSO pose plusieurs problèmes d’ordre diagnostique, pronostique et thérapeutique. La pancréatite aiguë survenant spontanément au cours d’une DSO n’est jamais grave, même si son caractère récurrent entraîne une angoisse réelle chez le patient. Son diagnostic demeure un diagnostic d’élimination, la manométrie étant particulièrement morbide dans cette indication et la scintigraphie biliaire probablement inadaptée. Le traitement est difficile, les médicaments étant décevants. La sphinctérotomie endoscopique est efficace mais sa morbidité est élevée. L’enjeu devient alors : quel risque iatrogène est acceptable pour traiter une affection fonctionnelle ? moyenne de 4,3 jours. Sept pour cent seulement des patients chez lesquels avait été mis en place une prothèse ont eu une pancréatite aiguë contre 26 % des patients sans prothèse pancréatique (p < 0,03) [25]. Une étude d’Indianapolis menée chez 436 patients présentant une dysfonction du sphincter d’Oddi confirme d’une part le risque particulier lié à ce type d’indication thérapeutique, et d’autre part la diminution du taux de pancréatite aiguë, grâce à la mise en place de prothèse pancréatique (28,3 % vs 10,7%) [26]. Toutefois, ces résultats ne semblaient pas confirmés par une analyse multivariée récente des facteurs de risque de pancréatite aiguë post-CPRE [19]. Marc BARTHET, Nathalie LESAVRE, Hôpital Nord , Marseille Références 1) Lehman GA, Sherman S. Sphincter of Oddi dysfunction. Int J Pancreatol 1996 ; 20 : 11-25 2) Black NA, Thompson E, Sanderson CFB, Echss Group. Symptoms and health status before and six weeks after open cholecystectomy: a European cohort study. Gut 1994 ; 35 : 1301-5 3)Ponchon T, Aucia N, Mitchell R et al. Biopsies of the ampullary region in patients suspected to have sphincter of Oddi dysfunction. Gastrointestinal Endoscopy 1995 ; 42 : 296-300 4)Evans PR, Bak YT, Dowset JF et al. Small bowel dysmotility in patients with postcholecystectomy sphincter of Oddi dysfunction. Dig Dis Sci 1997 ; 42 : 1507-12 5) Desautels SG, Slivka A, Hutson WR et al. Postcholecystectomy pain syndrome: pathophysiology of abdominal pain in sphincter of oddi type III. Gastroenterology 1999 ; 116 : 900-905 6) Guelrud M. how good is sphincter of Oddi manometry for chronic pancreatitis ? endoscopy 1994 ; 26 : 265-7 (pas d'abstract) 7) Chen JW, Saccone GTP, Toouli J SP. Sphincter of Oddi dysfunction and acute pancreatitis. Gut 1998; 43:305-8 (pas d'abstract) 8) Laugier R Endoscopic manometry of the sphincter of Oddi and pancreatic duct in patients with chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1997 ; 21 : 273-4 (pas d'abstract) 9) Tarnasky PR; Division of the sphincter of Oddi for treatment of dysfunction associated with recurrent pancreatitis. Gastrointest Endosc 1997 ; 45 : 444-6 (pas d'abstract) 10) Tarnasky PR, Hoffman B, Aabakken L et al. Sphincter of Oddi is associated chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1997 ; 92 : 1125-9 11) Di Francesco V, Brunori MP, Rigo L et al. Comparison of ultrasound secretin test and sphincter of Oddi manometry in patients with recurrent acute pancreatitis. Dig Dis Sci 1999 ; 44 : 336-40 12) Barthet M, Lesavre N, Abou-Berdugo E. Expression pancréatique de dysfonctions du sphincter d’Oddi. Club Français du pancréas 2002 ; Marseille (pas d'abstract) 13) Cicala M, Habib FI, Vavassori P. Oucome of endoscopic sphincterotompy in post-cholecystectomy patients with sphincter of Oddi dysfunction as predicted by manometry and quantitative scintigraphy. Gut 2002 ; 50 : 665-8 14)Geenen JE, Hogan WJ, Dodds WJ. The efficacy of endoscopic sphincterotomy after cholecystectomy in patients with sphincter of Oddi dysfunction. N Engl J Med 1989 ; 30 : 82-7 15) Toouli J, Roberts-Thomson JC, Kellow J et al. 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Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25 : 1S1401S150 (pas d'abstract) 22) Andriulli A, Leandro G, Niro G et al. Pharmacologic treatment can prevent pancreatic injury after ERCP : a meta-analysis. Gastrointest Endosc 2000 ; 51 : 1-7. 23) Cavallini G, Tittobello A, Frulloni L et al. Gabexate for the prevention of pancreatic damage related to endoscopic retrograde cholangiopancreatography. N Engl J Med 1996 ; 335 : 919-23. 24) Deviere J, Le Moine O, Van Laethem JL et al. Interleukin 10 reduces the incidence of pancreatitis after therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gastroenterology 2001 ; 120 : 498-505 25) Tarnasky PR, Plesh YY, Cunninghazm JT ET al. Pancreatic stenting prevents pancreatitis after biliary sphincterotomy in patients with sphincter of Oddi dysfunction. Gastroenterology 1998 ; 115 : 1518-24 26) Fogel EL, Eversman D, Jamidar P et al. Sphincter of Oddi dysfunction : pancreaticobiliary sphincterotomy with pancreatic stent placement has a lower rate of pancreatitis than biliary sphincterotomy alone. Endoscopy 2002 ; 34 : 280-5 8 Publication commentée Pas de jeûne après sphinctérotomie endoscopique !!! Early refeeding after endoscopie biliary or pancreatic sphincterotomy : a randomized prospective study. M. Barthet, A. Desjeux, M. Gasni, P. Bellon, MT Hoi, J. Salducci, JC Grimaud. Endoscopy 2002 ; 34 : 546-50 L’usage veut qu’après sphinctérotomie endoscopique (SE), les patients ne soient réalimentés qu’après la 24 ème heure. Les complications habituelles d’un tel geste (pancréatite aiguë, hémorragie, angiocholite) survenant en général dans les 24 heures après l’intervention, il paraissait logique de recommander une telle attitude, même si elle n’était sous-tendue par aucune preuve scientifique. Résumé Commentaire Barthet et al. ont mené de Janvier 1999 à Septembre 2001 une étude prospective randomisée durant laquelle 176 patients ayant subi une SE ont été répartis en 2 groupes : le groupe 1 (n = 73) correspondant à une réalimentation précoce (4 heures après l’intervention) et le groupe 2 (n = 73) à une réalimentation tardive (après la 24ème heure). L’âge, le sexe, les indications de la SE (essentiellement calculs et tumeurs bénignes ou malignes), les modalités de la SE (notamment en ce qui concerne le recours à la pré-coupe) n’étaient pas différents entre les groupes. En revanche, 40 prothèses plastiques ou métalliques étaient mises en place dans le groupe 1 (64 %) contre 25 dans le groupe 2 (35 %), la différence étant significative (p = 0,02). L’intérêt majeur de cette étude est qu’elle bouscule certaines idées reçues : non seulement, il n’est pas indispensable d’imposer un jeûne strict après sphinctérotomie endoscopique (après s’être assuré de l’absence de complications immédiates…), mais cette attitude « prudente » pourrait être préjudiciable aux patients soumis à un tel « régime » dans la mesure où les douleurs sont plus importantes en cas de réalimentation tardive et pourraient conduire à prolonger l’hospitalisation ! La survenue de douleurs abdominales (calmées par les antalgiques usuels) était notée chez 8 (11 %) patients du groupe 1 et 26 (37 %) patients du groupe 2 (P= 0,01). S’il n’existait pas de différence entre les 2 groupes en termes de complications, telles que pancréatite aiguë, angiocholotite, cholécystite et hémorragie (traitée par électrocoagulation ou hémostase par l’adrénaline), le temps d’hospitalisation était significativement moins important chez les patients du groupe 1 par rapport aux patients du groupe 2 (2,6 versus 3,8 jours, P= 0,03). COMMENT EXPLIQUER CE PARADOXE ? Pour les auteurs, il est possible que les douleurs ressenties après sphinctérotomie (hors d’authentiques pancréatites aiguës, dont le nombre n’était pas différent entre les 2 groupes) soient dues à l’air insufflé lors du geste endoscopique, lequel est plus facilement éliminé par le patient réalimenté précocement dans la mesure où le péristaltisme intestinal est rapidement stimulé. Ainsi, « la mise au repos du tube digestif n’est pas toujours de tout… repos pour le malade ! » Si l’on ne peut, a priori, que souscrire à cette explication, il n’en demeure pas moins qu’il faut signaler que les 2 groupes 9 étudiés n’étaient pas identiques. En effet, dans le groupe réalimentation précoce, le nombre de prothèses biliaires placées lors du geste était significativement supérieur à celui du groupe réalimentation retardée et ce,en raison de pancréatites chroniques calcifiantes et de sténoses biliaires plus nombreuses dans le premier groupe (même si il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes pour ce paramètre). COMME LE RAPPELLENT À JUSTE TITRE LES AUTEURS, L’INSERTION D’UNE PROTHÈSE POURRAIT DIMINUER LE RISQUE DE PANCRÉATITE AIGUË DE 27 À 6 % APRÈS SPHINCTÉROTOMIE ENDOSCOPIQUE Dans cette étude, le taux de pancréatite aiguë était similaire dans les 2 groupes (5,5 %), et conforme aux résultats de la littérature. Rien ne permet de penser qu’il eût été différent en l’absence de prothèses mais, a contrario, du fait de l’absence de sous-groupes (prothèses et non-prothèses), rien ne permet non plus de l’exclure… A cette réserve près, cette étude permet d’envisager la sphinctérotomie endoscopique comme un geste ambulatoire. A signaler enfin que l’idée de ce travail doit tout au hasard (comme souvent) puisque comme le racontent non sans humour Barthet et al., celle-ci a germé suite au comportement indiscipliné de certains malades qui se réalimentaient précocement sans en avoir l’autorisation et qui ne s’en portaient pas plus mal. Après la médecine basée sur des preuves, voici la médecine basée sur l’indiscipline ! On n’arrête pas le progrès… Hachim Bécheur (Centre Hospitalier D’Evreux) En direct des congrès Club Français du Pancréas Septembre 2002 Pancréatites aiguës LES CAUSES DE PA BÉNIGNES ET GRAVES NE DIFFÈRENT PAS MARC BARTHET LA PA POST CPRE EST SOUVENT GRAVE ET PARFOIS MORTELLE N Lesavre et al. (Marseille, Hôpital Nord) ont présenté les résultats d’une étude prospective évaluant les complications pancréatiques de la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE). 1159 CPRE ont été réalisées et se sont compliquées de pancréatite aiguë (PA) dans 29 cas (2,5 %). Ces pancréatites aiguës étaient modérées ou graves dans 62 % des cas avec un score tomodensitométrique de Balthazar D ou E dans 12 cas. La mortalité était de 7 % (2 cas). 4 cas de PA étaient associés à une perforation. Les deux principaux facteurs de risque en analyse multivariée étaient l’existence d’une dysfonction du sphincter d’Oddi et la réalisation d’une précoupe. Cette étude, analysant un grand nombre de cas, confirme une prévalence de la PA proche de 3 % comme dans les dernières analyses multicentriques disponibles. Les PA post-CPRE sont souvent graves et parfois mortelles, ce qui pose un problème certain quant à l’information des patients. LA PROTÉINE DE L ’ APOPTOSE LA Azizi Samir et al. (Marseille, EMI 116) ont étudié une nouvelle protéine de stress (SIP : stress induced protein), induite au cours des PA. Cette protéine est impliquée dans l’arrêt du cycle cellulaire et dans la mort cellulaire par apoptose. La surexpression de cette protéine est régulée par la p53, SIP augmentant à son tour la fonction transactivatrice de p53. Ce travail montre que la p53 est co-localisée avec la SIP au niveau d’une protéine des corps nucléaires (CNPML). SIP interagit avec une kinase phosphorylant p53, appelée HIPK2. Cet ensemble protéique est donc induit par la pancréatite aiguë et fortement impliqué dans l’apoptose pancréatique. Cette étude est une contribution importante pour comprendre les mécanismes physiopathologiques de la pancréatite aiguë, particulièrement ceux soustendant l’apoptose. O Hentic et al. (Hôpital Beaujon, Paris) ont essayé de savoir si les pancréatites aiguës et bénignes avaient les mêmes causes. 139 patients ont été inclus entre 1994 et 2001. Les causes principales étaient biliaire ou alcoolique, mais 39 % des cas n’étaient d’origine ni alcoolique, ni biliaire. Plus de la moitié des patients avaient un score de Balthazar D ou E et 40 % une CRP > 120 mg/l. 24 % des patients avaient été hospitalisés en réanimation, 22 % en service de chirurgie et 19 % avaient développé un pseudokyste. Les PA non A non B représentaient 15 à 50 % des PA graves selon le critère utilisé. Il n’y avait pas de différence de répartition de cause pour chaque critère à l’exception des PA stade D ou E où les PA non A non B étaient moins fréquentes (27 %). Finalement, le bilan étiologique ne doit pas différer selon la gravité des PA. ANTICORPS ANTI - LIPASE Ph Grandval et coll. ont étudié une lipase pancréatique apparentée (HPLRP1) appartenant à la famille de la lipase pancréatique avec laquelle elle partage 65 % d’homologie de séquence. Le but du travail était de fabriquer un anticorps spécifique pour mettre au point un test ELISA et une détection immunohistochimique. Ils ont pu mettre en évidence HPLRP1 dans le sérum humain par un test ELISA et la localiser au niveau des cellules acineuses pancréatiques par immunohistochimie. Le rôle physiologique de cette protéine et son implication dans des conditions pathologiques restent inconnus. PANCRÉATITES AIGUËS HYPERLIPÉMIQUES P Hastier (Nice, Hôpital L’Archet 2) a présenté les résultats d’une étude multicentrique française. 23 cas de pancréatites aiguës hyperlipémiques (PAH) ont été colligés, 9 PAH primaires et 14 secondaires. Dans 8 cas, la PAH était récidivante et dans 4 cas, elle survenait à l’arrêt du traitement hypolipémiant. Les PAH étaient souvent sévères puisque 11 patients avaient un score de Balthazar E, 6 ont développé un pseudokyste et la durée moyenne de séjour était de 26 jours. Un patient est décédé de défaillance multiviscérale. La 10 En direct des congrès PAH ne diffère pas des autres PA et présente une évolution sévère non négligeable. Son caractère récidivant, en particulier à l’arrêt du traitement hypolipémiant, doit conduire à une surveillance attentive de ces patients. Enfin, ces pancréatites semblent survenir sur pancréas sain. Tumeurs du pancréas recul moyen de 14 mois, les malades se portaient bien. Cette étude montre que l’ampullectomie chirurgicale qui permet dans tous les cas d’obtenir une pièce opératoire et de l’analyser en entier, est effectivement une bonne alternative aux autres traitements. La décision d’utiliser telle ou telle technique nécessite cependant formellement une confrontation entre les équipes chirurgicales et endoscopiques. PHILIPPE LÉVY Dans le domaine de l’adénocarcinome, un fait est particulièrement frappant. Depuis de nombreuses années, les « fondamentalistes » nous présentent leur modèle de carcinogenèse, des vecteurs pour d’éventuelles thérapies géniques, la découverte de tel ou tel gène dont l’expression est modifiée au cours de la carcinogenèse. Et à chaque fois la même question : A quand la pratique ? Il semble que ce temps approche. En effet, tous ces travaux semblent arriver en phase pré-clinique. EXPRESSION MODIFIÉE DES GÈNES DANS LES CELLULES CANCÉREUSES : ON PART AU MARCHÉ ET ON REVIENT LES MAINS PLEINES ! Les techniques modernes d’étude du transcriptome permettent de « screener » toutes les modifications survenant dans l’expression génique dans les lignées cancéreuses. C’est une espèce de vaste filet dans lequel les poissons se prennent. Par ces techniques, de nombreux gènes dont l’expression est augmentée ont été identifiés. Certains jouent un rôle dans la transformation cellulaire, la prolifération ou l’apoptose et constitueront donc des cibles thérapeutiques à venir (H Laurell,Toulouse). AMPULLECTOMIE POUR AMPULLOME CHIRURGICALE : FAUT-IL DRAINER LES VOIES BILIAIRES AVANT DUODÉNO - PANCRÉATECTOMIE CÉPHALIQUE (DPC) : LE MIEUX EST L ’ ENNEMI DU BIEN ! Dans la littérature, plusieurs études ont montré que, chez les malades avec un adénocarcinome pancréatique opérable et un ictère, la pose endoscopique d’une prothèse biliaire en pré-opératoire pouvait être plus délétère que bénéfique. L’équipe de l’hôpital Beaujon (A Cortes, Clichy) a voulu vérifier ces données sur leur série. Parmi près de 200 malades ayant eu une DPC en 4 ans, 19 ont eu ce geste pour un adénocarcinome pancréatique précédé d’un drainage biliaire endoscopique et ont été appariés à 21 malades ayant eu ce même geste pour la même affection sans drainage biliaire. Le pourcentage de mortalité (5 %) et de fistule pancréatique (20 %) n’était pas différent. En revanche, le taux de complication infectieuse était supérieur dans le groupe drainage (63 %) versus sans drainage (43 %). La durée d’hospitalisation était allongée de 10 jours. Cette étude confirme donc que, sauf nécessité, il faut éviter de drainer les voies biliaires par endoscopie avant une DPC. De l’endoscopie à la thérapie génique LA VOIE ? Il est toujours dommage de faire une duodéno-pancréatectomie céphalique (DPC) pour une tumeur bénigne de l’ampoule. A l’inverse, une simple ampullectomie, qu’elle soit faite par voie endoscopique ou chirurgicale, n’est suffisante que si la tumeur est effectivement bénigne ou maligne mais non invasive. Si le bilan pré-opératoire laisse penser que la lésion est bien intra-ampullaire, l’ampullectomie chirurgicale est une alternative thérapeutique intéressante. A partir d’une série de 12 malades opérés en 7 ans, il a été noté 25% de problèmes techniques peropératoires sans complication ultérieure, une taille moyenne de 18 mm, 2 adénomes en dysplasie de haut grade et 2 carcinomes intra-muqueux, 2 adénomyomes et un xanthome, pas de mortalité, 25 % de complications post-opératoires (A Sauvanet, Clichy).Avec un LOUIS BUSCAIL L’ENDOSCOPIE THÉRAPEUTIQUE Une étude présentait les résultats de la CPRE thérapeutique chez 4 enfants de moins de 10 ans atteints de pancréatite chronique (René Laugier et al., Marseille). Les phénomènes douloureux dus à une sténose canalaire se sont amendés après mise en place d’une prothèse plastique et le drainage du pseudokyste a été possible avec succès par abord trans-papillaire. Même si la série est limitée, elle souligne la faisabilité et l’efficacité d’un traitement endoscopique des complications de la pancréatite chronique chez l’enfant. Il s’agit là de surcroît d’un bel exemple de coopération entre gastro-entérologues « adultes » et « pédiatres ». suite page 12 11 En direct des congrès Club Européen du pancréas (Septembre) (Suite de la page 11) LA THÉRAPIE GÉNIQUE DU CANCER DU PANCRÉAS La survie à 5 ans du cancer du pancréas est inférieure à 3,5 %. Le seul traitement curatif du cancer pancréatique est la chirurgie. Celle-ci ne peut être instituée à visée curative que dans 10 à 15 % des cas. A côté des nouveaux protocoles de chimiothérapie ou de radio-chimiothérapie, la thérapie génique représente l'une des nouvelles approches du traitement du cancer pancréatique. Depuis l’avènement de l’ADN dit « recombinant », il est possible de faire exprimer un gène dans des cellules humaines. L’expression de ce gène « étranger » dans les cellules hôtes est alors responsable de la synthèse d’une protéine codée par ce gène. Dans le cadre de la thérapie génique, cette protéine va alors remplir un rôle thérapeutique, c’est le concept d’« ADN médicament ». Des compétences diverses sont requises pour transformer un gène en médicament « efficace, fiable et inoffensif ». Il faut en effet surmonter un certain nombre de problèmes tels que : choisir et développer un vecteur de transfert optimal, choisir et tester le gène (ou les gènes) candidat le mieux adapté à la cellule, à l’organe, à la pathologie cible, enfin sécuriser toutes les étapes en vue d’une application clinique future. 1 - APPROCHE EXPÉRIMENTALE DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE DU CANCER PANCRÉATIQUE : Amor Hajri (IRCAD, Strasbourg) a fait le point sur cette approche qui est actuellement réalisée sur des modèles cellulaires de cancer pancréatique, mais aussi sur des modèles animaux avec essentiellement xénogreffes des cellules cancéreuse pancréatiques chez la souris athymique ou allogreffes chez le rat ou chez le hamster. Les vecteurs de transfert testés sont soit synthétiques (liposomes cationiques, polycations), soit viraux (rétrovirus, adénovirus). L’approche se fait essentiellement par transfert direct in vivo au sein des tumeurs ou métastases créées expérimentalement. Le gène idéal est un gène capable de réduire la prolifération tumorale, induire l’apoptose, réduire l’invasion et inhiber la néoangiogénèse. Il doit enfin, compte tenu du faible rendement d’expression du gène au cours du transfert in vivo, induire un effet dit de « proche en proche » ou « bystander » sur les cellules voisines non transfectées. Cet effet est nécessaire pour un bonne diffusion de l’effet thérapeutique. 2 - GÈNES thymidine kinase (transformant le gancyclovir inactif vers sa forme phosphorylée toxique), le gène de la cytosine désaminase (transformant la fluorocytosine en 5-fluoro-uracile) ou celui de la nitroréductase. L’équipe d’Amor Hajri développe aussi le système purine nucléoside phosphorylase couplé à la prodrogue 6-methylpurine déoxyriboside, système efficace sur des modèles cellulaires et animaux avec effet antitumoral bystander. L’équipe Toulousaine (L. Buscail et al. INSERM U531) développe une stratégie basée sur le transfert in vivo d’un gène de type « gène suppresseur de tumeur », le gène du récepteur de somatostatine de type 2 ou sst2. Il possède en effet une activité anti-oncogénique et anti-métastatique dès qu’il est exprimé dans des modèles in vitro et in vivo de cancer pancréatique. De plus, dans le cadre d’une approche pré-clinique de thérapie génique, il a été bien démontré que son expression induisait un effet bystander antitumoral. Cet effet peut résulter de l’effet pro-apoptotique induit par SST2 et ce, grâce à la libération et la diffusion d’hydrolases et d’enzymes spécifique du signal apoptotique. Cette démonstration était présentée au cours du CFP 2002 par Julie Guillermet et al. (INSERM U531, Toulouse) en démontrant par ailleurs que SST2 pouvait de surcroît sensibiliser les cellules cancéreuses pancréatiques aux ligands de mort (TNFα,TRAIL ou CD95L) avec activation des caspases 3-7. 3 - PERSPECTIVES : L’approche de thérapie génique des cancers pancréatiques doit passer par une amélioration des vecteurs et des gènes thérapeutiques afin d’optimiser et de sécuriser l’utilisation clinique. Le ciblage moléculaire des vecteurs d’expression fait aussi parti des enjeux importants de ce type d’approche avec la recherche et le test de promoteurs spécifiques. C’est ce qui a été présenté par Sophie Deharvengt el al. (IRCAD, Strasbourg), les promoteurs de l’ACE et de MUC1 permettant un ciblage spécifique des cellules cancéreuses pancréatiques in vitro du système gène suicide purine nucléoside phosphorylase/6-metyhylpurine déoxyriboside. Développer un programme pré-clinique de thérapie génique de l’adénocarcinome pancréatique passe par des approches moléculaires, cellulaires et expérimentales concertées avec des compétences de biotechnologie afin de développer l’ADN médicament. C’est actuellement un enjeu important et prometteur dans le traitement du cancer pancréatique. ÉTUDIÉS POUR LA THÉRAPIE GÉNIQUE DU PANCRÉAS ET TRAVAUX FUTURS : Les gènes suicides ont été étudiés ; ils induisent notamment cet « effet bystander ». Le plus connu est le gène de la 12 Revue de presse... Revue de presse... Revue de presse... Dans les années 90, une seconde étape a été franchie avec le traitement endoscopique ou chirurgical des infections des kystes pancréatiques. L’apport de l'angiographie sélective dans le contrôle des hémorragies digestives a également été décisif. De même, l’amélioration sur le plan nutritionnel et également infectieux par la réalimentation jéjunale précoce tout comme la nécrosectomie (y compris en l’absence d’infection) ont permis une baisse spectaculaire de la mortalité. En définitive, dans ce domaine comme dans d'autres, la réduction de la mortalité de la PA est multifactorielle et dépend essentiellement de la prise en charge rapide et rigoureuse des défaillances viscérales ainsi que du traitement des principales complications à savoir le sepsis et l'hémorragie. Les progrès que l'on peut espérer dans les prochaines années concernent les avancées dans le traitement spécifique et précoce de la « cascade » inflammatoire conduisant à la PA. Valeur pronostique de la positivité RER dans le cancer du pancréas résécable L’instabilité microsatellite est causée par des mutations au niveau des gènes de réparation agissant au moment de la réplication (phénotype RER). Le phénotype RER+ semble de meilleur pronostic que le RER- dans le cancer du côlon, de l’estomac et dans les ampullomes. A contrario, il est considéré comme péjoratif dans le cancer du sein et dans le cancer du poumon non à petites cellules. Qu’en est-il dans le cancer du pancréas dont le pronostic reste mauvais, même après chirurgie à visée curative (5 à 20 % de survie à 5 ans) ? C’est ce qu’ont cherché à savoir des auteurs japonais en étudiant 46 pièces opératoires de cancers pancréatiques. Parmi celles-ci, 8 (17,4 %) avaient un phénotype RER+. En analyse univariée la survie de ces 8 malades était significativement supérieure à celle des 38 autres RER- (62 mois vs 10 mois) alors qu’il n’existait pas de différence significative clinico-pathologique entre les 2 groupes. En tenant compte des autres facteurs pronostiques (la traditionnelle classification TNM), l’instabilité microsatellite correspondant au phénotype RER+ était un facteur indépendant de pronostic en analyse multivariée. Pour les auteurs, ces résultats pourraient s’expliquer par l’intense réaction immunitaire suscitée par le phénotype RER, attestée par l’infiltration leucocytaire tumorale significativement plus importante en cas de tumeurs RER+ par rapport aux tumeurs RER-. Celle-ci aurait une action antitumorale susceptible d’expliquer le meilleur pronostic lié à la présence d’une instabilité microsatellite. Hypothèse à confirmer par d’autres études plus importantes mais il s’agit d’une piste intéressante à suivre. S Bank, P Singh, N Pooran et al. J Clin Gastroenterol 2002 ; 35 : 50-60 La pancréatite aiguë chez l’enfant est mal connue Afin d’améliorer la prise en charge de la pancréatite aiguë chez l’enfant, une étude multicentrique rétrospective a cherché à évaluer la validité des critères pronostiques existants (Ranson et score de Glasgow modifié) utilisés chez l’adulte, d’une part et à définir des critères pédiatriques spécifiques, d’autre part. Enfin, les différentes causes de pancréatite aiguë rencontrées chez l’enfant ont été répertoriées. Il ressort, parmi les 301 admissions pour pancréatite aiguë à un âge inférieur à 16 ans colligées de 1976 à 1997, trois étiologies dominantes : le traumatisme, les médicaments et les calculs biliaires. À noter que dans la majorité des cas, la cause reste indéterminée. En ce qui concerne les critères spécifiques aux enfants et traduisant une atteinte sévère, les auteurs en ont dégagé 7 : âge < 7 ans, poids < 23 kg, globules blancs > 18500, LDH > 2000 à l’admission et calcémie < 8,3 mg/dl, albumine < 26 g/l, séquestration liquidienne > 75 ml/kg, à la 48ème heure. En appliquant ces critères plutôt que ceux de Ranson ou de Glasgow modifié, on constate un gain de sensibilité et de valeur prédictive négative de 40 et 15 % respectivement et ce au prix d’une légère baisse de la spécificité et de la valeur prédictive positive. Pour les auteurs, ces critères permettent de mieux cerner la sévérité d’une pancréatite survenant chez un enfant, même si ils restent imparfaits. La prochaine étape consistera sans doute à les affirmer davantage. B. Nakata, YQ Wang, M Yashiro et al. Clin Cancer Res 2002 ; 8 : 2536-40 Quels facteurs ont réduit la mortalité par pancréatite aiguë ces 20 dernières années ? Alors que la mortalité de la pancréatite aiguë (PA) était estimée à 10-15 % globalement (15 à 90 % dans les cas sévères), certaines études récentes font état d’une réduction de celle-ci à 4-7 % (20 à 50 % dans les PA sévères). Les auteurs de cette étude ont cherché à déterminer les facteurs ayant permis un tel progrès au cours des 20 dernières années. Il semble que l’utilisation de critères de sévérité standardisés (tel le score de Ranson) conduisant à orienter rapidement le malade dans une unité de soins intensifs a été une première étape importante. Il en a résulté, outre une surveillance plus étroite, la prise en charge plus énergique des défaillances viscérales éventuelles. JR Debanto, PS Goday, MA Pedroso et al. Am J Gastroenterol 2002 ; 97 : 1726-31 13 Revue de presse... Revue de presse... Revue de presse... de celui-ci en ce qui concerne la restauration du cycle entérohépatique, la colonisation bactérienne du tractus biliaire ou la fonction hépatocellulaire, sont très hétérogènes. A cet égard, l’une des principales critiques à adresser à ce travail, concerne précisément son hétérogénéité. En effet, non seulement les drainages biliaires utilisés n’étaient pas identiques mais les interventions chirurgicales ainsi que les lésions tumorales traitées étaient très différentes. Malgré ces biais méthodologiques, les auteurs concluent en l’absence de bénéfice du drainage biliaire pré-opératoire en cas de tumeurs responsables d’un ictère obstructif sauf, éventuellement, dans un sous-groupe de malades ayant une bilirubine supérieure à 150 µmol/l et/ou une angiocholite (mais la méta-analyse ne permet pas de l’affirmer). Comme c’est l’usage, il est donc recommandé de mettre en œuvre de nouvelles études pour identifier précisément ces malades. Prothèse pancréatique pour rupture canalaire Afin d’objectiver les facteurs prédictifs d’efficacité d’une prothèse pancréatique mise en place suite à une rupture canalaire, les auteurs ont inclus 43 malades dont la rupture canalaire était due dans 24 cas à une pancréatite aiguë, dans 9 cas à une pancréatite chronique, dans 7 cas à une plaie per-opératoire et dans les 3 derniers cas à un traumatisme. Ce traitement endoscopique a été efficace dans 25 cas. En comparant les 2 sous-groupes (résolution de la rupture canalaire vs échec), le seul critère prédictif d’efficacité en analyse multivariée était le positionnement de la prothèse « en pont » de chaque côté de la rupture. Seulement 4 complications ont été notées (9 %) à type de douleurs et/ou de complications infectieuses, toutes traitées par retrait de la prothèse, sans mortalité immédiate. Les auteurs concluent à l’efficacité du traitement endoscopique des ruptures canalaires sous réserve d’un positionnement efficace de la prothèse, même si ce critère n’est pas obligatoire. Il serait souhaitable de comparer un tel traitement à la chirurgie et au drainage radiologique, autres techniques plus classiques mais à priori plus lourdes. La place de chacune d’entre elles restent à définir même si, en première intention, l’insertion d’une prothèse canalaire paraît être le traitement le plus élégant et le moins invasif. ME Sewnath, TM Karste MH Prins et al. Ann Surg 2002 ; 236 : 17-27 Comparaison du 5FU et du 5FU-cisplatine dans le cancer du pancréas étendu JJ Telford, JJ Farrell, JR Saltzman et al. Gastrointest Endosc 2002 ; 56 : 18-24.) L’équipe de l’Institut Gustave Roussy a coordonné une étude multicentrique ayant inclus 207 malades atteints d’un cancer du pancréas étendu (localement avancé ou métastatique). Ces malades étaient subdivisés en 2 groupes : le premier (n = 103) était traité par 5FU seul (500 mg/m2 à J1 ou J2). La médiane des cures de chimiothérapie administrée n’était que de 2 dans les 2 groupes et 5 malades n’ont pas pu être traités tandis que 45 autres malades (également répartis entre les 2 groupes) n’ont reçu qu’un seul cycle de chimiothérapie. L’impossibilité de poursuivre les traitements s’explique essentiellement par leur toxicité. Elle était importante (grade 3-4) dans 20 % et 48 % des cas dans les bras 5FU et 5FU-cisplatine, respectivement. On ne notait pas de différence significative en termes de survie à 6 mois et à 1 an entre les 2 groupes (28 % et 38 %, 9 % et 17 % respectivement) bien que la réponse objective ait été supérieure dans le bras 5FU-cisplatine (12 %) par rapport au bras 5FU seul (0 %). Pour les auteurs, ces résultats quelque peu décevants sont pour partie dus au nombre trop faible de cures administrées et incitent à réfléchir à une association 5FU-cisplatine mieux tolérée. L'adjonction de la gemcitabine à cette association devra également être envisagée. Efficacité du drainage biliaire préopératoire en cas d’ictère obstructif tumoral : une méta-analyse L’intérêt d’un drainage biliaire pré-opératoire en présence d’un ictère obstructif tumoral est controversé de longue date. Afin de trancher cette question difficile, les auteurs ont colligé 5 études randomisées, contrôlées ayant intéressées 302 malades (publiées entre 1982 et 1994) et 18 études de cohorte concernant 2853 malades (publiées entre 1981 et 2001). Si la mortalité hospitalière n’était pas différente entre les 2 groupes (drainage biliaire puis chirurgie vs chirurgie seule), en revanche les complications étaient significativement plus nombreuses en cas de drainage biliaire pré-opératoire. En corollaire, la durée d’hospitalisation était prolongée dans ce groupe. Pour les auteurs, ces résultats s’expliquent par les complications propres au drainage qui viennent se surajouter à celles de la chirurgie, d’autant que les effets bénéfiques du drainage sur la fonction hépatocellulaire sont tardifs (4 à 8 semaines). Or les malades sont souvent opérés bien avant ce délai. Par ailleurs, le type de drainage n’étant pas univoque (interne/externe, interne ou externe seul), les conséquences M Ducreux, P Rougier, JP Pignon et al. Ann Oncol 2002 ; 13 : 1185-91 14 Revue de presse... Revue de presse... Revue de presse... chronique était également améliorée significativement passant de 77 % à 89 % après injection de sécrétine. De même, si l’IRM standard permettait la détection de 8 pancréas divisum, après sécrétine le nombre s’élevait à 13. Enfin, la valeur prédictive négative de l’IRM augmentait de 84 à 98 %. L’intérêt de la sécrétine réside dans le fait qu’elle stimule la sécrétion pancréatique exocrine permettant un meilleur remplissage des canaux excréteurs. D’autre part, l’étude du remplissage duodénal permet une évaluation semi-quantitative de la fonction exocrine pancréatique. Les résultats de cette étude (réalisée en simple aveugle avec pour « références » la CPRE, les constatations per -opératoires et le suivi clinique) sont encourageants car ils indiquent que l'IRM sensibilisée par l'administration de sécrétine permet d'éviter dans de nombreuses situations le recours à des méthodes diagnostiques invasives telle que le CPRE. Utilisation de la nifédipine dans la prévention de la pancréatite post-CPRE En se basant sur les résultats d’une étude ayant montré l’ef ficacité des inhibiteurs calciques dans la prévention d’une pancréatite expérimentalement induite, l’équipe du Kremlin-Bicêtre a cherché à évaluer l’intérêt de l’utilisation de la nifédipine dans la pancréatite post-CPRE. Cette étude randomisée et en double aveugle a concerné 155 malades répartis en 2 groupes : nifédipine (administré 3 h et 6 h après la CPRE, à raison d’un comprimé à 20 mg de longue durée d’action) et placebo. Les groupes étaient comparables et les gestes effectués (CPRE seule, sphinctérotomie, extraction des calculs biliaires, prothèse, sphinctérotomie et autres) a priori semblables entre les 2 groupes bien que cette notion ne soit pas clairement explicitée. La même fréquence de pancréatite post-CPRE a été objective dans les 2 groupes et il n’existait également pas de différence significative en ce qui concerne la survenue des douleurs (sans pancréatite). Le seul facteur indépendant prédictif de pancréatite post-CPRE était la difficulté de canulation de la papille et ce, dans les 2 groupes. Pour les auteurs, cette étude négative s’explique probablement par un effectif insuffisant, mais malgré des bases scientifiques solides en faveur de l’utilisation des inhibiteurs calciques dans cette indication, si gain il devait y avoir en termes de diminution des pancréatites post-CPRE, celui-ci paraît faible, à moins de trouver comme le suggèrent en conclusion les auteurs, une association thérapeutique incluant les inhibiteurs calciques avec un effet synergique. KJ Hellerhoff, T Rosch, MR Settles et al. Am J Roentgenol 2002 ; 179 : 121-9 Revue de presse réalisée par Hachim Bécheur F Prat, J Amaris, B Ducot et al. Gastrointest Endosc 2002 ; 56 : 202-8 Pancréascopie Journal réalisé à l’initiative de Solvay Pharma Société éditrice : Ektopic La sécrétine améliore la qualité et la valeur diagnostique de l’IRM n° d’ISSN : 1265-4043 Directeur de la publication : J.-P. Yaher Maquette : C. Huzer- E. Pasquier Rédacteur en chef : Pr Ph. Lévy En étudiant 95 malades par une IRM avant et après injection de sécrétine (1Ul/kg), les auteurs ont constaté que la visualisation des différentes portions des canaux pancréatiques principaux et accessoires était significativement améliorée après sécrétine aussi bien en présence d’un pancréas normal qu’en cas de pancréatite chronique (en l’absence de sténose canalaire). À cet égard, la sensibilité de détection d’une pancréatite Imprimeur :Typoform 15 Nouvelle taille de granulés Pour un passage synchrone COMPOSITION* : Par gélule : - Créon 12 000 U : Pancréatine* 150 mg correspondant à : activité lipolytique 12 000 U Ph. Eur. activité amylolytique 8 000 U Ph. Eur. activité protéolytique 600 U Ph. Eur. - Créon 25 000 U : Pancréatine* 300 mg activité lipolytique 25 000 U Ph. Eur. activité amylolytique 18 000 U Ph. Eur. activité protéolytique 1000 U Ph. Eur. Excipient : phtalate d’hypromellose, macrogol 4000, paraffine liquide légère, phtalate de dibutyle, diméticone 1000. Enveloppe de la gélule : gélatine, oxydes de fer rouge, noir et jaune (E172) (Créon 12 000 U), oxydes de fer rouge et jaune (E172) (Créon 25 000 U), dioxyde de titane (E171). *obtenue à partir de poudre de pancréas d’origine porcine. FORME PHARMACEUTIQUE : Granulés gastrorésistants en gélule. DONNEES CLINIQUES : • INDICATIONS THERAPEUTIQUES : Traitement de l’insuffisance pancréatique exocrine de l’adulte et de l’enfant au cours : - de la mucoviscidose ; - de la pancréatite chronique documentée (notamment par l’existence de calcifications pancréatiques), en présence d’une stéatorrhée > 6 g/24 h ; - des résections pancréatiques céphaliques ou totales. • POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION : La posologie “optimale” doit être recherchée et modulée au cours du temps, en fonction du régime alimentaire et de l’état digestif du patient, c’est-à-dire du nombre de selles et de la stéatorrhée. La posologie usuelle est : - Créon 12 000 U : - nourrisson : 1 à 2 gélules par jour ; - enfant : - avant 5 ans : 2 à 4 gélules par jour ; - de 5 à 10 ans : 4 à 6 gélules par jour ; - après 10 ans : 6 à 8 gélules par jour ; - adulte : 6 à 9 gélules par jour. Chez l’enfant, ne pas dépasser 8 gélules par jour. - Créon 25 000 U : - adulte et enfant de plus de 10 ans : 3 à 4 gélules par jour ; - enfant de 5 à 10 ans : 2 à 3 gélules par jour. (pour les enfants plus jeunes, utiliser les gélules dosées à 12 000 U). Chez l’enfant, ne pas dépasser 4 gélules par jour. CREON doit être administré en 2 ou 3 prises quotidiennes, au cours des repas. Pour les nourrissons, les gélules de CREON 12 000 U peuvent être ouvertes et les granulés gastrorésistants mélangés à du lait. Il est également recommandé d’ouvrir les gélules en cas de gastrectomie. Les granulés gastrorésistants ne doivent pas être mâchés. Il est important de maintenir une bonne hydratation des patients, notamment en période de chaleur. • COUT DU TRAITEMENT JOURNALIER : - Créon 12 000 U : 0,26 à 2,30 € (boîte de 60). 0,23 à 2,06 € (boîte de 120). - Créon 25 000 U : 0,83 à 1,65 €. • MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D’EMPLOI : Mises en garde : Des sténoses coliques ont été observées à l’étranger, chez des enfants atteints de mucoviscidose, lors de l’utilisation de fortes doses quotidiennes d’extraits pancréatiques, présentés sous forme gastrorésistante. Les doses étaient dans tous les cas supérieures d’au moins 4 fois aux doses habituellement préconisées en France. Il convient de s’assurer de la stéatorrhée ≥ 6 g/24 h avant de prescrire CREON au cours des pancréatites chroniques documentées. Le risque de maladie infectieuse dû à la transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu lors de l’administration de médicaments contenant des extraits de poudre de pancréas d’origine animale. Le parvovirus porcin peut être présent dans ces extraits. Toutefois, ce virus n’est pas reconnu comme étant transmissible à l’homme et pathogène pour celui-ci. La détection du parvovirus porcin dans les extraits de poudre de pancréas peut indiquer la présence possible d’autres virus d’origine animale, mais aucun cas de transmission de maladie infectieuse n’a été rapporté avec ces médicaments, alors qu’ils sont utilisés depuis longtemps. Le risque viral potentiel apparaît très inférieur au bénéfice thérapeutique de ce médicament dans l’indication d’insuffisance pancréatique exocrine documentée, notamment la mucoviscidose. Précautions d’emploi* • EFFETS INDESIRABLES : De très rares cas de nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales et de réactions allergiques cutanées ont été rapportés. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES* : • PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES* : ENZYMOTHERAPIE SUBSTITUTIVE (A : appareil digestif et métabolisme) • PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES* : DONNEES PHARMACEUTIQUES* PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE : - Créon 12 000 U : AMM 329 580.0 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées. Prix : 15,35 €. AMM 330 268.7 : 120 gélules sous plaquettes thermoformées. Prix : 27,49 €. - Créon 25 000 U : AMM 332 479.5 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées. Prix : 10,67 €. Remb. Séc. Soc. à 65 % - Collect. - Créon 12 000 U : AMM 330 269.3 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées. - Créon 25 000 U : AMM 343 262.2 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées. Collect. *Pour une information complète, consulter les dictionnaires des spécialités. SOLVAY TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : SOLVAY PHARMA 42, rue Rouget de Lisle - BP 22 - 92151 SURESNES Cedex - Tél. : 01.46.25.85.00. DATE DE REVISION : Juillet 2002. Solvay Pharma - 01/03. Nouveau libellé d’AMM 3003089-02/2003-Pancréascopie du bol alimentaire