3) Dérégulation du microARNome associé à l`absence de TP53INP1

;Dérégulation du microARNome associé à l’absence de TP53INP1 dans le pancréas
Esmiol S.1, Jacob TG.1, Iovanna J.1, Dusetti N.1
1 INSERM U624, Stress cellulaire, Marseille
Parmi les molécules de la réponse au stress cellulaire, TP53INP1 (Tumour Protein 53 Induced
Nuclear Protein 1) est connue pour être impliquée dans le contrôle du cycle cellulaire et
l’apoptose via p53 et pour son activité suppresseur de tumeur dans la cancérogenèse
pancréatique. L’expression de TP53INP1 est inhibée par le microARN oncogénique miR-155
lors des stades précoces du développement tumoral. Sa disparition a des conséquences
favorisant la cancérisation puisqu’elle provoque une augmentation du stress oxydatif et de la
réplication cellulaire ainsi qu’une diminution de l’autophagie et de la capacité des cellules à
mourir par apoptose. Nous avons d’ailleurs montré que la perte de TP53INP1 dans un modèle
murin de cancer pancréatique (souris Pdx1 cre-Ras muté) provoque une augmentation de la
quantité, de la précocité et de l’état d’avancement des lésions précancéreuses pancréatiques.
Notre but étant de trouver les facteurs précoces à l'origine de l'adénocarcinome pancréatique
et sachant qu'un état inflammatoire prédispose à ce cancer, nous avons étudié le transcriptome
et le microARNome de cellules pancréatiques issues d’animaux déficients pour TP53INP1 en
conditions de pancréatite aiguë. Dans ce contexte pro tumoral inflammatoire, aucune variation
n’a pu être observée au niveau des ARNm, contrairement aux petits ARN non codants qui
sont fortement modifiés. En effet, nous avons pu noter un enrichissement très significatif des
microARNs oncogéniques, comme miR-155, et une diminution des microARNs suppresseurs
de tumeur, tels que la famille Let-7. Ces résultats ont été validés in vitro dans des modèles
cellulaires de tumeurs pancréatiques inductibles pour TP53INP1 en situation de stress
oxydatif et en présence d’interleukine-6, une cytokine pro-inflammatoire.
Notre but est maintenant de valider cette modification du microARNome dans les cellules
pancréatiques et le sérum de différents modèles murins de cancérogenèse pancréatique. Une
signature des microARNs pourrait ainsi être établie et utilisée comme outil de diagnostic
clinique non invasif pour la détection du cancer du pancréas à un stade précoce.