interaction entre le tamoxifène et les iSrS
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À vos soins Interaction entre le tamoxifène et les ISRS Présentation de cas Mme T.N., 48 ans, est une patiente préménopausée en rémission d’un cancer du sein hormono-dépendant. Elle prend du tamoxifène depuis quelques mois, mais souffre de bouffées de chaleur très incommodantes pour lesquelles elle vient de consulter son médecin. Elle précise de plus être d’humeur plutôt dépressive à la suite des épreuves qu’elle a subies durant ces derniers mois. Elle se présente à la pharmacie avec une nouvelle ordonnance de PaxilMD 20 mg die. Discussion Le tamoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes administré par voie orale et utilisé dans le traitement adjuvant des cancers du sein hormono-dépendants chez les femmes pré et périménopausées. Il est métabolisé dans le foie par le système enzymatique du cytochrome P450 en plusieurs métabolites actifs, dont le 4-hydroxytamoxifène et l’endoxifène (4-hydroxy-N-desméthyltamoxifène) qui ont tous deux une affinité de 30 à 100 fois supérieure pour les récepteurs des œstrogènes que la molécule mère1. Il est à noter que, chez la majorité des femmes prenant du tamoxifène, l’endoxifène est présent à des concentrations plasmatiques 10 fois supérieures à celles du 4-hydroxytamoxifène2. Le tamoxifène est transformé en N-desméthyltamoxifène essentiellement par le CYP3A4/5 (et en moindre partie par le CYP2C9). Par la suite, ce métabolite est transformé par le CYP2D6 en endoxifène. De plus, le CYP2D6 est la principale enzyme responsable de la transformation du tamoxifène en 4-hydroxytamoxifène. Compte tenu qu’il a été démontré que l’endoxifène et le 4-hydroxytamoxifène inhibent la croissance des cellules cancéreuses du sein de manière plus efficace que le tamoxifène in vitro2, il ne serait pas surprenant qu’une diminution de leur concentration plasmatique ait un impact négatif sur la thérapie. Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont des médicaments antidépresseurs fréquemment prescrits chez les femmes prenant du tamoxifène. En effet, la fréquence des dépressions majeures chez les patientes atteintes de cancer du sein dépasse les taux observés dans la population générale et se chiffrerait aux alentours de 10 à 25 %, en fonction de la méthode de détection utilisée3. De plus, les ISRS démontrent une efficacité dans le traitement des bouffées de chaleur, effet secondaire affectant jusqu’à 80 % des patientes prenant du tamoxifène4,5. La coadministration de tamoxifène et d’ISRS est un élément préoccupant dans la www.professionsante.ca mesure où plusieurs agents de cette classe sont aussi des substrats d’affinité variable du CYP2D6. Par exemple, la paroxétine et la fluoxétine sont des substrats ayant une forte affinité pour le CYP2D66, entraînant ainsi une inhibition de la biotransformation du tamoxifène en métabolites actifs. À l’opposé, la venlafaxine, un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi que le citalopram sont des substrats de faible affinité6. Il a été démontré dans une première étude que la concentration plasmatique d’endoxifène était réduite en moyenne de 56 % (31 à 81 %) dès le début d’un traitement par la paroxétine chez les patientes prenant du tamoxifène 2. Dans une seconde étude, les concentrations plasmatiques d’endoxifène chez des patientes avec un génotype de métaboliseur rapide du CYP2D6 et prenant de la paroxétine étaient similaires aux concentrations observées chez les patientes avec un génotype de métaboliseur lent7. Une étude de cohorte récemment publiée a montré une augmentation significative de la Texte rédigé par François Blondin, M.Sc., candidat au B. Pharm., Pharmacie Patrick Messier. Texte original soumis le 18 avril 2010. Texte final remis le 21 avril 2010. Révision : Sophie Grondin, B. Pharm., M.Sc. SLa patiente souffre de bouffées de chaleur et d’une humeur dépressive. OPatiente de 48 ans. Pas d’allergies. ATCD : Cancer du sein hormono-dépendant. Médication actuelle : tamoxifène 20 mg die, ordonnance de Paxil 20 mg die. ALe tamoxifène est métabolisé par le CYP3A4 en N-desméthyltamoxifène qui est par la suite métabolisé en endoxifène par le CYP2D6. De plus, le CYP2D6 est la principale enzyme responsable de la transformation du tamoxifène en 4-hydroxytamoxifène. L’endoxifène et le 4-hydroxytamoxifène sont les principaux métabolites actifs du tamoxifène. En tant que substrat de forte affinité pour le CYP2D6, le Paxil pourrait réduire les concentrations plasmatiques d’endoxifène et de 4-hydroxytamoxifène et, par le fait même, l’efficacité du traitement par le tamoxifène. Lorsqu’un ISRS ou IRSN doit être prescrit chez une patiente prenant du tamoxifène, le choix devrait s’arrêter sur le citalopram ou la venlafaxine, substrats de faible affinité pour le CYP2D6. P n n n n n Remplacer le Paxil 20 mg die par du Celexa 10 mg die x 7 jours, puis 20 mg die. Donner des conseils sur le Celexa. Appeler la patiente dans sept jours pour vérifier s’il y a présence d’effets indésirables, tels que nausées et somnolence. Vérifier l’amélioration de l’humeur et des bouffées de chaleur dans un mois. Vérifier l’observance du traitement à chaque renouvellement. juillet–août 2010 vol. 57 n° 4 Québec Pharmacie 7 À vos soins Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont des médicaments antidépresseurs fréquemment prescrits chez les femmes prenant du tamoxifène. En effet, la fréquence des dépressions majeures chez les patientes atteintes de cancer du sein dépasse les taux observés dans la population générale. mortalité des patientes prenant du tamoxifène et de la paroxétine, comparativement aux patientes ne prenant pas de paroxétine5. Cette augmentation de la mortalité était directement proportionnelle à la durée de la prise concomitante de paroxétine, augmentant avec une hausse de la durée de coprescription. Par exemple, la prise de paroxétine durant 41 % du temps de traitement par le tamoxifène résulterait en un décès supplémentaire au cours des cinq ans suivant la fin du traitement par le tamoxifène, pour un ensemble de 19,7 femmes traitées5. Il est important de mentionner que, bien qu’aucun autre ISRS n’ait augmenté la mortalité de manière significative dans cette étude, il faut demeurer prudent en matière de coadmi­ nistration de tamoxifène et de fluoxétine, substrat de forte affinité pour le CYP2D6, et éviter cette association d’ici à ce que des données supplémentaires soient disponibles8. Lorsqu’un ISRS ou un IRSN doit être prescrit chez une patiente prenant du tamoxifène, le choix devrait s’arrêter sur celui qui constitue un substrat de faible affinité pour Opinion pharmaceutique le CYP2D6, tel que le citalopram et la Docteur, Vous trouverez ci-joint un résumé de notre venlafaxine4,9. conversation téléphonique concernant Inhibiteurs puissants du CYP2D6 Mme T.N. afin de l’ajouter à son dossier. Bien qu’aucune étude n’ait évalué l’impact Mme T.N. prend du tamoxifène à la suite spécifique de la majorité des inhibiteurs du d’un cancer du sein hormono-dépendant. CYP2D6 sur le métabolisme du tamoxifène, Vous lui avez prescrit du Paxil 20 mg die il s’avère judicieux d’éviter la coadministra- puisqu’elle souffrait de bouffées de chaleur et tion de tamoxifène et de tout inhibiteur ou d’une humeur dépressive. Cependant, ce substrat fort du CYP2D6 par mesure de pru- médicament diminue le métabolisme du dence. La liste des inhibiteurs et substrats des tamoxifène en métabolites plus actifs, ce qui différentes voies métaboliques peut être peut diminuer l’efficacité du traitement et consultée sur le site intermed-rx.ca. Voici pourrait occasionner une récurrence du canune liste non exhaustive des principaux inhi- cer. Lorsqu’un antidépresseur non tricyclibiteurs et substrats forts du CYP2D6 : amio- que doit être prescrit chez une patiente predarone, chloroquine, cinacalcet, flécaïnide, nant du tamoxifène, le choix devrait s’arrêter fluoxétine, orphénadrine, paroxétine, propa- sur le Celexa MD ou l’Effexor MD. Tel que fénone, propoxyphène, quinidine et terbina- convenu, nous avons remplacé le Paxil 20 mg die par du Celexa 10 mg die x 7 jours, puis fine6. n 20 mg die. Soyez assuré que nous suivrons Acte pharmaceutique facturable l’efficacité du traitement avec le Celexa. Opinion pharmaceutique : substituer un produit à un autre pour cause d’interaction En toute collaboration, (DIN : 00999601). Le pharmacien Références 1. Johnson MD, Zuo H, Lee KH, et coll. Pharmacological characterization of 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2004; 85: 151-9. 2. Sterns V, Johnson MD, Rae JM, et coll. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst 2003; 95(23): 1758-64. 3. Fann JR, Thomas-Rich AM, Katon WT, et coll. Major depression after breast cancer : A review of epidemiology and treatment. Gen Hosp Psychiatry 2008; 30: 112-26. 4. Henry NL, Stearns V, Flockhart DA, Hayes DF, Riba M. Drug interactions and pharmacogenomics in the treatment for breast cancer and depression. Am J Psychiatry 2008; 165(10): 1251-5. 5. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, et coll. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen : A population based cohort study. BMJ 2010; 340: c693 doi: 10.1136/bmj.c693. 6. InterMED-RX. (Page consultée le 18 avril 2010.) www.intermed-rx.ca 7. Jin Y., Desta Z, Stearns V, et coll. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97(1): 30-9. 8. Anderson F, Willich SN. Interaction of serotonin reuptake inhibitors with tamoxifen. BMJ 2010; 340: c783. 9. Lash TL, Pedersen L, Cronin-Fenton D, et coll. Tamoxifen’s protection against breast cancer recurrence is not reduced by concurrent use of the SSRI citalopram. Br J Cancer 2008; 99: 616-21. Question de formation continue 1) Lequel des énoncés suivants est faux ? A. La présence de bouffées de chaleur est l’un des effets secondaires les plus fréquents chez les patientes prenant du tamoxifène. B. L’endoxifène et le 4-hydroxytamoxifène inhibent la croissance des cellules cancéreuses du sein de manière plus efficace que le tamoxifène in vitro. C. Il a été démontré que la coprescription de tamoxifène et de Paxil peut augmenter la mortalité des patientes. D. Lorsqu’un ISRS ou un IRSN doit être prescrit chez une patiente prenant du tamoxifène, le choix devrait s’arrêter sur le citalopram ou la fluoxétine. E. Le tamoxifène est considéré comme un promédicament dont l’efficacité tient majoritairement aux métabolites actifs. Veuillez reporter votre réponse dans le formulaire de la page 70 8 Québec Pharmacie vol. 57 n° 4 juillet–août 2010
