Le Traitement hormonal de la Ménopause en 2012

Le Traitement
hormonal de la
Ménopause en 2012
Patrice Lopes
CHU de Nantes
[email protected]
Conflit d’intérêt : aucun personnel. Président du GEMVi (soutenu par l’industrie pharmaceutique, déclaration d’intérêt sur www.gemvi.org)
Distribution cumulative de l’âge de la
ménopause et taux d’estradiol
Collaborative Group on hormonal factors in Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012. Méta-analyse de 117
études épidémio, 306 091 femmes sans cancer du sein, 118 964 femmes avec cancer du sein
Les Traitements Hormonaux
LES DEFINITIONS
• La ménopause précoce se définit par sa survenue à
un âge moins deux DS par rapport à la population de
référence : l’âge de 40 ans est souvent l’âge choisi
arbitrairement
• THS = Traitement hormonal substitutif
– Pour les ménopauses avant l’âge de 50 ans
• THM = Traitement hormonal de la ménopause
– Pour les ménopauses survenues après l’âge de
50 ans
• Intérêt : Dissocier les durées des traitements
hormonaux et ne pas se limiter à la notion de durée
des symptômes climatériques
THM oui, mais ne pas oublier les
REGLES HYGIENO-DIETETIQUES
• Activités physiques (30 à 45 mn de marche
rapide par jour) : prévention des risques cardiovasculaires, osseux voir carcinologiques (E3N).
• Hygiène alimentaire : calcium 1200 à 1500
mg/jour et vitamine D (correction de
l’hypovitaminose D). Uvedose® (100 000 UI
tous les 3 mois)
• Eviction du tabac.
• Limitation de la prise d’alcool (3 verres/j =
risque plus important de cancer du sein que le
THM de la WHI)
• Traitement Hormonal Local (E3 et
promestriène)
THM : BALANCE RISQUES-BENEFICES
BENEFICES
PROUVES
BVM, SUEURS
Nocturnes et
Douleurs
articulaires
OSTEOPOROSE,
PREVENTION
FRACTURES
TROPHICITE
VAGINALE
CANCER COLON
BENEFICES
PROBABLES
RISQUES
PROBABLES
RISQUES
PROUVES
PREVENTION
ATHEROME
Accidents cardiovasculaires et
vasculaires cérébraux
CANCER SEIN
TROUBLES
Humeur, sommeil
Mémoire, fatigue,
dépression
CEPHALEES
Prévention
Diabète type 2
ALZHEIMER
CHOLECYSTITE
ACCIDENT
THROMBO
EMBOLIQUE
CHIRURGIE
VESICULAIRE
K ENDOMETRE
CANCER OVAIRE (Estrogènes seuls)
Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques
Effets de la Progestérone
Micronisée sur les BVM
•
•
•
•
•
133 femmes de 44 à 62 ans
Progestérone 300mg/j pris au
coucher n=75) vs placebo (n=58)
VMS scores : difference en faveur de
la progestérone : -4,3 (-6,6 à – 1,9)
VMS fréquence : différenve en
faveur de la progestérone : -1,6 (-2,4
à -0,8)
VMS sévères : -0,2 (-0,4 à - 0,0)
Hitchcock CL, Prior JC : Oral micronized
progesterone for vasomotor symptoms-a placebocontrolled randomized trial in healthy
postmenopausal women. Menopause 2012-19:
886-893
Effet neuroprotecteur de la Progesterone
: placebo
: Progestérone 300mg/j
LES RISQUES DE LA MENOPAUSE
Ménopause
Troubles du climatère
Tr. génito-urinaires
Ostéoporose, fractures
Athérosclérose, AVC
Tr. cognitifs
Démences
40
50
60
70
80
THM – recommandations ANSM :
Agence Nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé
•
•
•
•
•
•
12/7/2002
30/1/2003
3/12/2003
13/10/2005
20/7/2006 : mise au point en juin 2006 et actualisation des
recommandations et de l’information destinée aux femmes
– Résultats complémentaires de la WHI (estrogènes seuls),
– E3N en fonction du type de THM
– ESTHER : risque thrombo-embolique veineux en fonction
de la voie d’administration
– Pas de remise en cause des reco précédentes
– Publications de documents
• Vous et votre THM
• Le THM : ce qu’il faut savoir
12/2/2008 : mise au point sur le THM
www.ansm.sante.fr
THM – recommandations ANSM : Agence
Nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé
• 12/2/2008 : mise au point sur le THM
– Comité d’experts épidémiologistes et biostatisticiens
– Nouvelles données WHI, MWS, NIH
– Cancers du sein et cancers de l’ovaire
– Intégration de l’étude E3N et de MISSION
–  Pas de Modification des recommandations de juin 2006
 Chez la femme ménopausée présentant des troubles
fonctionnels liés à la ménopause, un THM peut être instauré si
la patiente le souhaite, à la dose minimal efficace, et ce tant
que durent les symptômes
 Ré-évaluation régulière de la balance B/R au moins une fois
par an
• Ostéoporose chez la femme ménopausée : à envisager si
syndrome climatérique gênant et/ou intolérance à un autre
traitement indiqué dans la prévention de l’ostéoporose
• Il était prévu d’actualiser les recommandations. Aucune
publication en 2012.
www.ansm.sante.fr
THM : BALANCE RISQUES-BENEFICES
BENEFICES
PROUVES
TVM, SUEURS
NOCTURNES et
TROUBLES
CLIMATERIQUES
OSTEOPOROSE,
PREVENTION
FRACTURES
TROPHICITE
VAGINALE
CANCER COLON
BENEFICES
PROBABLES
RISQUES
PROBABLES
RISQUES
PROUVES
PREVENTION
ATHEROME
Accidents cardiovasculaires et
vasculaires cérébraux
CANCER SEIN
TROUBLES
Humeur, sommeil
Mémoire,
dépression
CEPHALEES
Prévention
Diabète type 2
ALZHEIMER
CHOLECYSTITE
ACCIDENT
THROMBO
EMBOLIQUE
CHIRURGIE
VESICULAIRE
K ENDOMETRE
CANCER OVAIRE (Estrogènes seuls)
Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques
THM et risque cardio-vasculaire
PARADOXE
EFFET PROTECTEUR
Biologie
Modèles animaux
Etudes d’observation
EFFET DELETERE
Etudes d’intervention
Prévention II
HERS, WHI…
Women’s Health Initiative
LIMITES DE L’ETUDE:
-1 seul type de traitement pour toutes
les femmes (Age = 63 ans)
-35% de surpoids + 35% d’obèse,
-Type de THS : Posologie,
Molécules, Voies d’administration
-Analyse en « intention to treat »
mais sous estimation des résultats
-42 % d’arrêt du THS et 38%
d’arrêt du placebo
-10,7% des femmes sous
placebo ont pris un THS
10 %
21,5%
23,2%
45,3%
AGE
50 - 54 ans
55 - 59 ans
60 - 69 ans
70 - 79 ans
Risque coronarien en fonction de l’âge
et de l’ancienneté de ménopause (WHI)
CEE
CEE +MPA
(Anc. MP)
< 10
10-19
(Anc. MP)
0,48
0,88
< 10
(0,20-1,17)
(0,54-1,43)
0,96
1,23
10-19
(0,64-1,44)
> 20
(0,85-1,77)
1,12
1,48
> 20
(0,85-1,46)
0
1
Roussov J et al, JAMA 2007
2
(1,14-2,41)
3
0
1
2
3
Les Publications récentes
• KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention
Study) – Oct 2012
• DOPS : HRT on CV events in recently PMW :
RT – BMJ – Oct 2012
• Climateric –juin 2012. 10 ans après la WHI
• Cochrane data base de Juillet 2012 sur les
effets à long terme du THM (23 études pris
en compte mais en fait résultats
essentiellement fondé sur HERS et WHI)
Kronos Early Estrogen
Prevention Study (KEEPS)
•
•
Présenté à la NAMS en octobre 2012
727 femmes de 42 à 59 ans (Etude Multicentrique randomisée en 3
groupes pour une durée de 4 ans. THM donné dans les 3 ans qui
suivent la ménopause.
– Exclusion des femmes à risque CV
– Traitement estrogénique oral (0,45 mg de Prémarin*vs transdermique : Patch de
Climara* de 50µg/j) vs Placebo
– Si E : Progestérone donnée de façon cyclique (200 µg/j pdt 12 jours) vs placebo
– Compliance : 64% (466)
•
Le THM donné tôt après la ménopause est :
– Efficace : symptômes climatériques, sexualité: plus de
lubrification et mons de douleur. t-E2 a de plus améliorer le
désir et l’excitabilité, humeur, DMO, et plusieurs marqueurs du
risque CV (eIM-CAC)
– Sûr. Pas de complications significative mais effectif de petite
taille
Effets cardio-vasculaires du THM.
Etude DOPS
•
•
•
Etude Ouverte prospective randomisée (DOPS : Danish Osteoporosis
Prevention Study) planifiée initialement pour 20 ans.
Danemark 1990-93. 2016 cas. Etude pendant 11 ans mais suivi
ultérieur de la cohorte pendant 16 ans
1006 femmes de 45 à 58 ans, récemment ménopausée (m=7 mois) ont
été randomisées (43 % de fumeuses) :
–
–
•
502 THM ((E2+NETA: trisequens*) ou E2 2mg (estrofem*) si Hysterectomie vs
504 sans traitement
Réduction du risque cardio-vasculaire sans augmentation du nombre
de cancers (36 vs 39 : RR= 0,92, 95% IC: 0,58-1,45)
–
–
–
–
–
–
Décès 16 vs 33 (RR=0,48 : 0,26-0,87) ; 0,49 si ajusté à l’âge
Décès durant la période d’intervention : 15 vs 26 RR= 0,57 (0,30-1,08)
Défaillance cardiaque : 1 vs 7; infarctus du myocarde : 1 vs 4
Cancers du sein : 10 vs 17 RR= 0,58, (0,27-1,27)
TVP : 2 vs 1; 1 embolie pulmonaire dans le groupe contrôle
AVC : 11 vs 14 RR=0,77 (0,35-1,70)
Schierbeck LL et coll; Effect of HRT onCV events in recently postmenopausal women :
a randomised trial. BMJ oct 2012
Effets du THM en cas de ménopause récente
Risque de décès ou d’admission à l’hôpital
pour défaillance cardiaque ou infarctus du
myocarde
Risque du THM
Schierbeck LL et coll; Effect of HRT onCV events in recently postmenopausal women :
a randomised trial. BMJ oct 2012
Le Premier grand Principe du
THM pour 2012-2013
• 1/ Respect de la fenêtre
d’intervention
– Traiter de 50 à 60 ans
– Moins de 10 ans après le début
de la ménopause
– Prévention de l’athérosclérose et
diminution de l’insulino-résistance
PATHOLOGIE VEINEUSE ET THS : INFLUENCE
DE LA VOIE D’ADMINISTRATION
155 cas vs 381 témoins
D’après Scarabin PY et al, Lancet 2003 (Etude ESTHER)
THM et risque d’accident
thrombo-embolique veineux
D’après Olié V et al, Current Opin Hematol 2010
Influence de la voie d’administration et de la
posologie estrogénique sur le risque d’AVC
General Practice Research Database
D’après Renoux C et al, BMJ 2010
Le 2° grand Principe du THM
pour 2012-2013
• 1/ Respect de la fenêtre d’intervention
– Prévention de l’athérosclérose
• 2/ La voie d’administration extradigestive des estrogènes diminue le
risque thrombo-embolique
Discuter les molécules et les
schémas thérapeutiques
Les molécules : priorité aux hormones bio-identiques.
Le MPA est neuro-toxique, athérogène et nocif sur les
cellules mammaires cancéreuses en culture
• Les Schémas :
•
– SÉQUENTIEL =
• HÉMORRAGIE DE
PRIVATION (règles)
– COMBINÉ =
• PAS D’HÉMORRAGIE
DE PRIVATION
•
CONTINU
– Pas d’arrêt du traitement
estrogénique
DISCONTINU
– Intérêt : doses minima
efficace, apoptose ?
– Arrêt périodique
• des estrogènes ou
• des estro-progestatifs
– 25 ou 28/mois
– 5j/7
THS : BALANCE RISQUES-BENEFICES
BENEFICES
PROUVES
TVM, SUEURS
NOCTURNES et
TROUBLES
CLIMATERIQUES
OSTEOPOROSE,
PREVENTION
FRACTURES
TROPHICITE
VAGINALE
CANCER COLON
BENEFICES
PROBABLES
RISQUES
PROBABLES
RISQUES
PROUVES
PREVENTION
ATHEROME
Accidents cardiovasculaires et
vasculaires cérébraux
CANCER SEIN
TROUBLES
Humeur, sommeil
Mémoire,
dépression
CEPHALEES
Prévention
Diabète type 2
ALZHEIMER
CHOLECYSTITE
ACCIDENT
THROMBO
EMBOLIQUE
CHIRURGIE
VESICULAIRE
K ENDOMETRE
CANCER OVAIRE (Estrogènes seuls)
Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques
THM et Cancers
• La diversité des THM
– Molécules
• E2 ou Prémarin
• Progestérone,
rétrogestérone ou
progestatifs
– Voies d’administration
– Schémas d’administration
• Combinés ou séquentiels
• Continus ou discontinus
– Posologies
– Administration Précoce :
fenêtre d’intervention
– Durée des THM
• La diversité des cancers
–
–
–
–
–
–
Cancer du sein
Cancer de l’endomètre
Cancer de l’ovaire
Cancer du Colon
Cancer du Poumon
Autres Cancers
• Facteurs individuels
– Age
– BMI
– FdR de chaque cancer
Cancer du sein et THM
• Retard de l’âge de la
ménopause augmente le
risque de cancer du sein :
(Méta-analyse Oxford
1997)
– RR= 1,028 par année
de ménopause
retardée
– RR= 1,023 par année
d’utilisation du THM
• Effet promoteur
mais non inducteur
du THM
Collaborative Group on hormonal factors in
Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012
Le THM : Influence des molécules
pour E3N et EPIC
• E3N
• EPIC
– Total des THM : RR = 1,2 (IC
95% 1,1-1,4)
– Estrogènes seuls
– Estro-progestatifs RR = 1,3
(1,1-1,5)
– Estro-progestatifs
– F° progestatif :
• Progestatifs de synthèse :
RR = 1,4 (1,2-1,7)
• Progestérone micronisée :
– RR = 0,9 (0,7-1,2)
– (55 cancers / 20685
AF)
• RR=1,42 (1,23-1,64)
• RR=1,77 (1,40-2,24)
• Risque plus élevé
avec les THM
combiné
Fournier A et al, Int J Cancer 2005
Bakken K et al, Int J Cancer 2010
Rôle des progestatifs et du schéma :
Lyytinen H (2009)
1/ Avec le NETA
THM contenant du NETA THM séquentiel
THM Combiné-continu
NETA
(≥5 ans)
1,72 (1,52-1,93)
2,56 (2,55-2,88°)
NETA (> 10 ans)
1,90 (1,04-3,18)
3,83 (2,34-5,91)
2/ Avec la Dydrogestérone
THM con ten an t d e la
dydrog estéro ne
Exposi tion co ntrôlée
6 mois-<3 an s
3 - <5 an s
5 ans et pl us
N
Observ é
Atten du
SIR (95% IC)
7420
3413
1014
87
32
8
85
26
7
1,02 (0 ,82-1,26)
1,22 (0 ,83-1,72)
1,13 (0 ,49-2,22)
Le 3° grand Principe du THM
pour 2012-2013
• 1/ Respect de la fenêtre d’intervention
– Prévention de l’athérosclérose
• 2/ Privilégier la voie d’administration
extra-digestive des Estrogènes
– Diminution du risque thrombo-embolique
• 3/ L’utilisation des molécules bioidentiques
– Diminution du risque de cancer du sein
Cancer du colon
• Simon MS, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et
al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer
incidence and mortality. J Clin Oncol 2012 (24 Sept)
• 11,6 ans de suivi
• Diagnostics/an : 0.12% vs. 0.16%;
• HR 0.72; 95% CI 0.56–0.94; p = 0.014
• Cancers pour le THM :
– N+ :50.5% vs. 28.6%; p < 0.001)
– Stade du cancer plus élevé : regional ou à distance, 68.8%
vs. 51.4%; p = 0.003)
– Mortalité non différente significativement
THM et cancer de l'ovaire
• 1/ 41 études épidémiologiques entre 1969 et 2006
dont 27 études cas-témoins, 10 études de cohorte et
4 méta-analyses.
• 2/ Si la majorité des études conclue à l'absence
d'augmentation de ce risque, certaines études (parmi
les plus récentes) seraient en faveur d'une
augmentation légère du risque particulièrement
avec les traitements estrogéniques ou estroprogestatifs séquentiels prolongés de plus de 10
ans.
• 3/ Risque absolu de 0,12/1000 (1 cancer de
l’ovaire supplémentaire pour 8300 femmes)
Morch (JAMA 2009)
Trabert B, Wentzensen N, Yang HP, et al. Ovarian
cancer and menopausal hormone therapy in the NIHAARP diet and health study. Br J Cancer 2012 (28/8)
• 92 601 Femmes en post menopause de 1996 à 2006
• 426 cancers de l’ovaire
• Estrogènes seuls pendant 10 ans :
– RR 2.15, 95% CI 1.30–3.57
• Estrogen + progestatifs :
– RR 1.68, 95% CI 1.13–2.49
• Estrogen +progestatifs < 15 j/mois)
– RR 1.60, 95% CI 1.10–2.33)
• Estrogen +progestatifs en combiné (25 j/mois)
– RR 1.43, 95% CI 1.03–2.01
Consensus Statement on
MHT. Paris le 10/11/2012
APMF
Key points- basic statement (1)
1 - Menopausal hormone therapy (MHT) is the most effective treatment
for moderate to severe menopausal symptoms before the age of 60
years or within 10 years after menopause
2- MHT is an effective treatment for the prevention of fracture in at risk
women before age 60 years or within 10 years after menopause
3 – Randomized controlled trials and observational data as well as
meta-analyses have provided strong evidence that standard dose
estrogen alone MHT decreases coronary disease and all cause mortality
in women younger than 60 years of age and within 10 years of
menopause.
Data on estrogen plus progestogen in this population show a similar
trend but with less precision.
MHT does not cause an increase in coronary events in healthy women
less than 60 years of age or within 10 years of menopause.
Key points- basic statement (2)
4 - Local low dose estrogen therapy is preferred for women whose
symptoms are limited to vaginal dryness or associated discomfort
with intercourse.
5 - Estrogen as a single systemic agent is appropriate in women after
hysterectomy but additional progestogen is required in the presence
of a uterus
6 - The option of menopausal hormone therapy (MHT) is an individual
decision in terms of quality-of-life and health priorities as well as
personal risk factors such as age, time since menopause and the risk
of venous thromboembolism, stroke, ischemic heart disease and
breast cancer.
7 - The risk of VTE and ischemic stroke increases with oral MHT but the
absolute risk is rare below age 60 years.
Observational studies point to a lower risk with transdermal therapy.
Key points- basic statement (3)
8 - The risk of breast cancer in women over 50 years associated with
MHT is a complex issue.
The increased risk of breast cancer is primarily associated with the a
addition of a progestogen to estrogen therapy and related to the
duration of use.
The risk of breast cancer attributable to MHT is small and the risk
decreases after treatment is stopped.
9 - There is a lack of safety data supporting the use of MHT (ET or
EPT) in breast cancer survivors.
10 - The dose and duration of MHT should be consistent with
treatment
goals and should be individualized.
11 - In women with premature ovarian insufficiency, systemic MHT is
recommended until the average age of the natural menopause.
12 - The use of custom compounded bioidentical hormone therapy is
not recommended
Conclusions
• Avec le suivi des 3 grands principes de la
prescription du THM pour 2013
• 1/ Respect de la fenêtre d’intervention
• 2/ Utilisation des hormones bio-identiques
• 3/ L’administration des estrogènes par voie
percutanée ou transdermique
• Les bénéfices l’emportent largement sur les
risques
• 85 % des femmes gynécologues traitent leur
ménopause et ce bien plus que 5 ans
• Pour plus d’information : www.gemvi.org