+ (1 et/ou 3)

POURQUOI S’INTÉRESSER AUX DÉMENCES?
1. Enjeu Majeur de santé publique
165 000 nouveaux cas/ an; 870 000 cas
Incidence augmente avec l’âge (11,5 cas/1000 mais 74/1000 après 90 ans)
Mortalité x2,4; médiane de survie 8,1 ans
Espérance de vie de -50% P/R à une cohorte de même âge
2. Une prise en charge améliorée
Traitements médicamenteux disponibles et essais cliniques en cours
Prise en charge médico-sociale- pronostic
3. Ouvre une fénêtre sur la connaissance des
fonctions supérieures et du comportement
MODE D’ENTREE FREQUENT
LA PLAINTE MNESIQUE
S’AGIT-IL D’UN TROUBLE PATHOLOGIQUE?
SI OUI,
EST-CE UNE MALADIE D’ALZHEIMER DEBUTANTE?
CAS CLINIQUE (partie 1): La plainte mnésique
Femme de 76 ans;
Pas d’ATCDS médicaux
Depuis 2-3 ans: se plaint de sa mémoire
Cherche ses affaires en permanence
Difficultés à trouver les noms propres
« oubli à mesure »
(ne se souvient plus trés bien ce qu’elle a fait les jours
derniers)
PLAINTE MNESIQUE
MEMOIRE EPISODIQUE
Mémoire épisodique:
capacité à créer un souvenir à partir d’un événement vécu
Capacité à rappeler ce souvenir grace au contexte d’acquisition
(lieu, moment, émotion)
ENCODAGE
« Préparation »
CONSOLIDATION
« Enregistrement »
CŒUR DU SYSTEME
RAPPEL
« Restitution »
BASES NEURALES (SIMPLIFIEES)
DE LA MEMOIRE EPISODIQUE
REGIONS TEMPORALES INTERNES
(HIPPOCAMPE/ CORTEX ADJACENTS)
CONSOLIDATION
CORTEX PREFRONTAL
ENCODAGE/ RAPPEL
PATHOLOGIES ET MEMOIRE EPISODIQUE
LESION REGIONS TEMPORALES INTERNES
=
ATTEINTE DE LA CONSOLIDATION
PROTOTYPE: MA DÉBUTANTE
ATTEINTE PREFRONTALE
=
ATTEINTE ENCODAGE/RAPPEL
LESIONS FRONTALES (TC/TUMEURS/ DFT)
LESIONS SOUS-CORTICALES (MDP/ SEP)
DYSFONCTIONNEMENT FRONTAL
(DEPRESSION/ ANXIETE/PSYCHOTROPES…)
COMMENT DISTINGUER
CONSOLIDATION ALTEREE
(MA DEBUTANTE?)
RAPPEL/ENCODAGE ALTERES
(ATTEINTE CPF?)
CAMION
SAUTERELLE
PASSOIRE
MUSEE
LIMONADE
1. LECTURE
2. CONTROLE DE L’ENCODAGE (RELECTURE)
3. RAPPEL IMMEDIAT: /5
1. LIBRE (RIL)
2. INDICE (SI RIL INCOMPLET)
4.RAPPEL DIFFERE: /5
1. LIBRE (RDL)
2. INDICE (SI RDL INCOMPLET)
5. TOTAL: RL + RD: /10
RAPPEL LIBRE TOTAL (/10)
8-10
0-7
NORMAL
MAIS…
Amélioration/normalisation
par les indices
Pas d’amélioration
par les indices
Absence de
fixation/consolidation
Problème d’activation auto-générée
de stratégies de récupération
Pseudo-amnésique
(Organique: frontal
Fonctionnel: dépression, anxiété, rien…)
Syndrome amnésique
hippocampique
CAS CLINIQUE: SCENARIO 1
1
RL: DIMINUE
RT: DIMINUE
DESORIENTATION TEMPORO-SPATIALE
2
APRAXIE GESTUELLE
TROUBLES VISUO-CONSTRUCTIFS
COMPREHENSION ALTEREE
3
FLUENCE VERBALE ALTEREE
TROUBLES DE L’ABSTRACTION
TROUBLE DU CALCUL MENTAL
4 DIFFICULTES A GERER SES COMPTES/ COURSES/
TRANSPORTS EN COMMUN
RAISONNEMENT « ANATOMIQUE »
DEVANT UN SYNDROME DEMENTIEL
2. Régions associatives rétro-rolandiques:
Intégration perceptive
Destruction: atteinte des fonctions instrumentales
(« syndrome aphaso-apraxo-agnosique »
3. Régions préfrontales:
Élaboration et préparation de l ’action
(motivation, planification, exécution,
contrôle)
Destruction:
atteinte des fonctions exécutives
« syndrome frontal »
2
3
1
1. Régions temporales internes (« bi-hippocampiques »)
Enregistrement en mémoire épisodique
Destruction: amnésie antérograde des faits épisodiques
EXAMEN CLINIQUE SUR LA BASE
DU RAISONNEMENT « ANATOMIQUE »
1. Avant tout: L’attention et mémoire de travail (non localisateur)
Compréhension et répétition de matériel long
(3 papiers,phrases longues, mois de l’année à l’envers,
empans chiffrés direct et indirect)
2. Tester « 1 »: Mémoire épisodique
A. Orientation temporo-spatiale
B. Mémoire épisodique verbale (les « 5 mots »)
C. Mémoire épisodique visuelle (rappel de la figure géométrique)
3. Tester « 2 »: Fonctions instrumentales:
A. Langage: dénomination; compréhension; langage écrit
B. Gestes: réflexifs, pantomimes (utilisation d’objets, gestes symboliques),
compréhension des gestes réalisés par autrui
C. Capacités visuo-constructives (figure géométrique, test de l’horloge)
EXAMEN CLINIQUE SUR LA BASE
DU RAISONNEMENT « ANATOMIQUE »
1. Avant tout: L’attention et mémoire de travail (non localisateur)
Compréhension et répétition de matériel long
(3 papiers,phrases longues, mois de l’année à l’envers,
empans chiffrés direct et indirect)
2. Tester « 1 »: Fonctions instrumentales:
A. Langage: dénomination; compréhension; langage écrit
B. Gestes: réflexifs, pantomimes (utilisation d’objets, gestes symboliques),
compréhension des gestes réalisés par autrui
C. Capacités visuo-constructives (figure géométrique, test de l’horloge)
3. Tester « 2 »: Mémoire épisodique
A. Orientation temporo-spatiale
B. Mémoire épisodique verbale (les « 5 mots »)
C. Mémoire épisodique visuelle (rappel de la figure géométrique)
4. Tester « 3 »: Fonctions exécutives
La batterie rapide d’évaluation frontale (« BREF »)
Batterie rapide d’évaluation frontale (BREF)
- Organisation séquentielle
Séries Motrices
/3
- Conceptualisation
Similarités (3)
/3
- Stratégie d’évocation
Fluence verbale littérale
/3
- Contrôle des interférences
Consignes conflictuelles
/3
- Contrôle inhibiteur
Go/No-Go
/3
- Adhérence à l’environnement
Préhension pathologique
/3
Score total
/18
RAISONNEMENT « ANATOMIQUE »
DEVANT UN SYNDROME DEMENTIEL
« 1 » isolé:
Maladie d’Alzheimer (MA) pré-démentielle
Mild cognitive impairment (MCI)
2
3
« 2 » isolé:
Atrophie corticale postérieure
« 3 » isolé:
Démence frontale
1
« 3 » avec syndrome extra-pyramidal
Démence sous-cortico-frontale
« 2» + (1 et/ou 3) = MA
« 1 +3 » = MA
DEMENCE
CLASSEMENT ETIOLOGIQUE
Non-neurodégénératifs
(10-30%)
Neurodégénératives
(70-90%)
Démences
vasculaires
(9-20%)
Maladie d’Alzheimer
(70%)
Autres
(HPN, infl, métabol...)
DCLD
DFT
(10-15%) (3-12%)
Autres
(PD, PSP, DCB...)
Diagnostic difficile à porter
Pas d’incidence thérapeutique
« MCI amnésique »: surveillance simple
MA: 10-15% an- 80% à 6 ans
Diagnostic de probabilité
« par défaut »
DSM-IV
NINCDS-ADRDA
(Petersen et al., 2001)
30
25
pré-démentiel
« podromal »
stade léger
MMSE
20
stade modéré
MCI
15
10
Démence
stade sévère
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Diagnostic (MMSE = 19)
9
10 Années
MALADIE D’ALZHEIMER
1. Début (pré-démentiel)
Régions temporales internes
(cx entorhinal, périrhinal, hippocampes)
Trouble du stockage (consolidation)
en mémoire épisodique
2. Phase d’état (démentiel)
Régions associatives polymodales
(cx préfrontal, temporal sup, pariétal inf)
Syndrome dysexécutif (frontal),
atteinte instrumentale (rétro-rolandique)
Myoclonies, épilepsie, synd. Extra-P
Delacourte 1999
CLINIQUE :Phase d’état
• Syndrome amnésique sévère
• Désorientation temporo-spatiale, non reconnaissance des personnes.
• Syndrome apraxo-aphaso-agnosique
Aphasie: « amnésique » puis troubles de la compréhension puis effondrement de la fluence
Apraxie: apraxie constructive majeure, apraxie idéomotrice & reflexive
Agnosie: visuelle (dessins figuratifs, couleurs, formes, visages [prosopagnosie])
• Trouble massif de l'attention
• Troubles des fonctions exécutives (syndrome frontal)
• Baisse de l’efficience intellectuelle globale (jugement, raisonnement, abstraction)
• Trouble de la personnalité et du comportement
• Troubles psychiatriques: hallucinations (20%) (surtout visuelles) et délires (15%),
agitation (60%) et anxiété (50%)
• Divers: Trouble du sommeil,Incontinence urinaire quasi-constante,
troubles moteurs dans les formes avancées
(rigidité, tremblement, myoclonies , troubles de la marche et de l’équilibre),
crises comitiales généralisées.
DEFINITION OPERATIONNELLE DES
DEMENCES
4
Syndrome secondaire à un processus pathologique acquis:
1. Altérant les fonctions intellectuelles et/ou le comportement
2. Altérant l’autonomie de l’individu (pour les gestes essentiels de
la vie quotidienne ou par rapport à son activité antérieure)
3. Durable ( > 6 mois)
MALADIE D’ALZHEIMER
BILAN DIAGNOSTIQUE
1. ANAES: Bilan biologique
(Ionogramme; Ca+; NFS-VS, TSHus, glycémie)
2. Evaluation neuropsychologique
3. Imagerie
Structurale (IRM cérébrale)
Scintigraphie de Perfusion (SPECT)
4. Avenir:
Marqueurs biologiques (LCR; PIB)
Imagerie volumétrique (VBM)
Approche multimodale (LCR-Imagerie structurelle+ fonctionnelle + neuropsychologie)
Peptide A-B (APP-précurseur prot.amyloide)
Amyloidogénèse
APP soluble (s-alpha-APP)
Bêta-secrétase
Alpha-secrétase
Membrane neuronale
Gamma-secrétase
Plaques séniles
(extra-cellulaires)
PS1/2
Bêta amyloïde
A-Bêta I-42
(« Bêta-plissée »)
TAU insolubles
hyperphosphorylées
?
•Inflammation
•(microglie/astrocytes)
•Apo E-4
•Alpha-1-chemotrypsine
DNF
Mort cellulaire
Perte cellulaire
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
CONFUSION MENTALE:
•
•
•
Désorganisation globale de l'activité psychique
En relation avec une obnubilation de la conscience
Trouble majeur de l'attention
•
•
•
•
•
Apparition brusque ou rapidement progressive
Fluctuations des troubles cliniques
Inversion du cycle veille/sommeil
Perplexité anxieuse, agitation
Délire onirique, hallucinations
•
•
! Les démences prédisposent aux épisodes confusionnels
! Une démence peut débuter par une confusion
•
Rechercher à distance (6 mois) une altération cognitive
DEMENCES NON- DEGENERATIVES
Non-neurodégénératifs
(10-30%)
Démences
vasculaires
(9-20%)
Autres
(HPN, infl, métabol...)
DEMENCES NON- DEGENERATIVES
Etiologies
• Vasculaires
(Binswanger, état criblé, CADASIL...)
• Inflammatoires
(SEP, Lupus, Goujerot-Sjogren...)
• Infectieuses
(CJ, HSV, LEMP, HIV, Syphilis...)
• Métaboliques
(leucodystrophies, gangliosidoses...)
• Toxiques
(métaux lourds, CO...)
• Carentielles
(Biermer, alcool...)
• Autres
(HPN, tumeurs frontales....)
Le plus souvent
diagnostic facile
• Contexte
• Signes neurologiques associés
• Signes généraux
• L’imagerie
• La biologie
DEMENCES DEGENERATIVES
Neurodégénératives
Maladie d’Alzheimer
DCLD
DFT
Autres
(PD, PSP, DCB...)
TOPOGRAPHIE CORTICALE DIFFUSE
Démence à corps de Lewy diffus débutant par une démence
1. Syndrome parkinsonien précoce (dopa-sensible)
2. Hallucinations plus fréquentes et précoces (le plus discriminant)
3. Le profil des troubles cognitifs:
Troubles attentionnels (fluctuations)/ Syndrome dysexécutif/
Troubles visuo-constructifs/ Syndrome amnésique
4. Atteinte occipito-temporale (HLH, hypométabolisme) (Bashir et al., 1998)
5. EEG plus altéré (ralentissement temporal) (Briel et al., 1999)
6. Troubles du sommeil (REM sleep behavior disorders):
Mouvements-cauchemars-Polysomnographie (Boeve et al., 1999)
7. Sensibilité plus importante aux neuroleptiques (Mc Keith et al., 1992)
8. Chutes précoces/syncopes (dysautonomie?)
LES FORMES A DEBUT NON TEMPORAL INTERNE
DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
Problème
Troubles
Visuo-spatiaux
Apraxie
Syndrome
frontal
Troubles mnésiques prédominant:
Peu de problèmes diagnostiques
LA DEGENERESCENCE LOBAIRE FRONTO-TEMPORALE
FREQUENT:
• 2ème cause de démence (1 DFT pour 6 MA)
• Prévalence de 3-12% des démences
(Knopman et al., 1990, Gustafson et al., 1992, Amouyel et Richard, 1996)
FAIRE UN BON DIAGNOSTIC PERMET:
• De traiter ce qui n ’est pas une DFT (MA, affections psychiatriques…)
• De reconnaître le handicap et son pronostic
(activité professionnelle, COTOREP, prise en charge au sein de la famille…)
• D ’informer sur l ’évolution, le pronostic, le risque « génétique »
LA DEGENERESCENCE LOBAIRE FRONTO-TEMPORALE
1
SYNDROME
FRONTAL
(1)
2
DEMENCE
SEMANTIQUE
(3)
APHASIE NON
FLUENTE
(2)
3
1. VARIANTE FRONTALE:
CORTEX ORBITO-VENTRAL
(PUIS DORSOLATERAL)
CORTEX TEMPORAL ANTERIEUR
2. VARIANTE PERI-SYLVIENNE GAUCHE:
INSULA, OPERCULE ROLANDIQUE, BROCA)
3. VARIANTE TEMPORALE:
Rosen et al., 2002
REGION TEMPORALE ANTERO-INFERIEURE ET EXTERNE
(± REGION TEMPORALE INTERNE ANTERIEURE)
VARIANTE FRONTALE
ATTEINTE VENTRO MEDIANE PREDOMINANTE
(Rahman et al., 1999, Lough et al., 2001; Rosen et al., 2002)
SYNDROME FRONTAL COMPORTEMENTAL:
« Démence comportementale »
VARIANTE FRONTALE: CLINIQUE
Début insidieux, évolution progressive et précocement:
1. Troubles des conduites sociales et interpersonnelles
Perte des convenances sociales et comportements antisociaux
2. Troubles de l’autorégulation des conduites personnelles
Inertie et désinhibition (sexuelle, agressivité, impulsions…)
3. Emoussement affectif
Egocentrisme, perte de l ’empathie et indifférence, émotions superficielles
4. Perte de l’ »insight »
Anosognosie, difficulté d ’introspection, faible niveau d ’élaboration des plaintes
5. Autres troubles comportementaux
Troubles attentionnels: distractibilité, hyperactivité,
Utilisation-imitation,
Stéréotypies, et persévérations
Rigidité mentale, idées fixes
Négligence hygiéno-vestimentaire,
Troubles du comportement alimentaire
6. Troubles du langage
Langage spontané réduit et pauvre, voir mutisme
Stéréotypies, persévérations écholalie,
Neary et al., 1998
TROUBLES EVOCATEURS
1. DESINTERET SOCIAL
2. NEGLIGENCE PHYSIQUE
3. APATHIE
4. HYPERORALITE
5. HYPERACTIVITE
6. INDIFFERENCE AFFECTIVE
7. IRRITABILITE
8. DESINHIBITION COMPORTEMENTALE
100%
95%
94%
86%
81%
78%
76%
70%
Symptômes présents dans ≥ 70% des cas dans une série de 74 patients (Pasquier et al., 1999)
VARIANTE FRONTALE: EXAMEN AU LIT
1. TESTER LES FONCTIONS FRONTALES:
Par ex, BREF (Batterie Rapide d ’Efficience Frontale) (Dubois et al., 2000)
2. MONTRER QU ’IL N ’Y A PAS:
De syndrome amnésique sévère
D’atteinte instrumentale significative
De désorientation spatiale
3. EXAMEN NEUROLOGIQUE:
• Syndrome parkinsonien modéré,
• Bégaiement, echolalie/pallilalie, apraxie bucco-facio-linguale,
• Atteinte du motoneurone,
• PA basse et labile
• Troubles sphinctériens
IMAGERIE DANS LA VARIANTE FRONTALE
•Atrophie
• lobe frontal et temporal antérieur, gyrus cingulaire, insula
•respect relatif de l’hippocampe et de l’amygdale
TRAITEMENT ACTUEL DE LA MA
TRAITEMENT DES SYMPTOMES
1. Médicamenteux:
Anticholinestérasiques
MA forme légère à modérée (extension à sévère)
Aricept* (donepezil)
Exelon* (rivastigmine)
Reminyl* (galantamine)
Antagoniste des récepteurs glutamatergiques
MA modérément sévère à sévère
Ebixa* (mémantine)
2. Stimulation cognitive
Orthophonie, ergothérapie, HdJ…
3. Mesures médico-sociales
Aides au domicile, protection des personnes et des biens,
soutien psychologique des aidants…
Peptide A-B (APP-précurseur prot.amyloide)
Amyloidogénèse
APP soluble (s-alpha-APP)
Bêta-secrétase
Alpha-secrétase
Membrane neuronale
Gamma-secrétase
Plaques séniles
(extra-cellulaires)
PS1/2
Bêta amyloïde
A-Bêta I-42
(« Bêta-plissée »)
TAU insolubles
hyperphosphorylées
?
•Inflammation
•(microglie/astrocytes)
•Apo E-4
•Alpha-1-chemotrypsine
DNF
Mort cellulaire
Perte cellulaire
LES TRAITEMENTS DE DEMAIN
Evaluer les nouvelles pistes thérapeutiques
1. Facteurs de croissance & apparentés:
•
•
•
NGF, insulin-like factor, ciliary nerve factor (Phase II/III)
Neotropine (pro-NGF) (Phase II)
Cerebrolysine (CERE)
2. Oestrogénothérapie substitutive:
•
•
•
•
•
Diminue la formation de la beta-amyloïde
Neurotrophique
Pro-cholinergique
15 essais: diminue le risque de 30%
Dans MA avérée: essais en cours
LES TRAITEMENTS DE DEMAIN
3. Anti-Amyloides:
• Bloquer la formation de la plaque sénile
• Inhibiteur des sécrétases beta et gamma
•Activateur de l ’alpha-sécrétase
• Immunothérapie (« vaccin anti-amyloïde »)
4. Inhibiteur phosphorylation de la protéine tau :
•Bloquer la formation des dégénérescences neuro-fibrillaires
5. Anti-inflammatoires non stéroïdiens/ inhibiteur Cox2:
•Bloquer l ’effet inflammatoire pathogène dans la formation des PS
6. Autres
•Anti-oxydants (selegiline, vit. E)
•Thérapie génique
•Transplantation neuronale
•Anti-calciques et inhibiteurs de l’apoptose
•Prévention du risque cérébro-vasculaire
Cas clinique : scénario 2
Rappel libre diminué
Rappel total normal
Syndrome frontal « modéré »
Examen neurologique et évaluation neuropsychologique
normaux
Tristesse + Asthénie + Insomnie
SYNDROME PSEUDO-AMNESIQUE
DYSFONCTIONNEMENT FRONTAL
1. SOUVENT « FONCTIONNEL »
DEPRESSION
ANXIETE
PSYCHOTROPES
TROUBLES DU SOMMEIL (APNEES DU SOMMEIL)
SI EVIDENT, FAIRE UN TRAITEMENT D’EPREUVE
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
La dépression:
Entraîne de réels troubles cognitifs (de type frontaux pseudo-amnésique)
• Distorsion entre plainte importante et les capacités réelles
• Le début est facilement datable, les troubles sont récents
• Signes d’une dépression en cours ou ATCDS psychiatriques
• Abandonnent facilement les tests ("je ne sais pas")
• Amélioration quand plus de temps & encouragements.
• Les résultats sont souvent inconsistants
(mauvais résultats dans les tâches simples et bons dans les tâches
plus compliquées)
• Variabilité avec le temps pour des tâches de difficultés équivalentes.
• ! Les démences peuvent débuter par un syndrome dépressif
(mélancolie d'involution)
• Dans le doute, traitement d'épreuve par antidépresseurs
(énergique et prolongé)
Cas clinique : scénario 3
Rappel libre diminué
Rappel total diminué
Examen neurologique et examens complémentaires
normaux
Trouble mnesique vrai mais isolé
Plainte mnésique
Altérée
Troubles mnésiques isolés
(surveillance tous les 6 mois)
Troubles mnésiques associés
à d’autres déficits cognitifs
Mild Cognitive
Impairment
Démence
« No man ‘s land » entre normal et pathologique
(La question: est-ce une MA pré-démentielle?)
CE QUE VOUS DEVEZ SAVOIR
1. Reconnaître une démence (définition)
2. Evoquer une MA débutante: comprendre la plainte mnésique
3. Faire un examen des fonctions supérieures (pour raisonner
devant des troubles intellectuels et du comportement)
4. Evoquer le diagnostic de maladie d’Alzheimer démentielle
5. Evoquer les diagnostics différentiels de la MA
6. Les bases physiopathologiques actuellement reconnues
7. Les principes de la prise en charge des démences