Professeur Y. PACHECO MASTER IMMUNOLOGIE CLINIQUE 2013
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ASTHME Professeur Y. PACHECO MASTER IMMUNOLOGIE CLINIQUE 2013 DÉFINITION CLASSIQUE L’asthme est une maladie liée à un dérèglement de la broncho motricité, caractérisé par sa réversibilité dans le temps et par l’hyperactivité bronchique en associant : ¾ Un bronchospasme ¾ Un œdème de la muqueuse ¾ Une hypersécrétion de mucus EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE DE L’ASTHME ¾L’asthme est une maladie considérée comme résultant d’interactions complexes entre des facteurs endogènes et exogènes. FACTEURS ENDOGENES ¾ Génétiques ¾ Stress psychologiques ¾ RGO ¾ Hormonal ¾ Sinusite ou polypose nasale FACTEURS EXOGENES ¾ Les allergènes ¾ La pollution domestique ¾ La pollution atmosphérique ¾ Les infections des voies respiratoires ELEMENTS PHYSIOPATHOLOGIQUES ¾Les grands mécanismes ¾Les acteurs cellulaires ¾Une maladie aux confins de la génétique et de l’environnement PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHME I. DE LA BRONCHORÉACTIVITÉ À L’HRB a. Rappel sur les voies aérophores b. Les voies neurovégétatives, les neuropeptides et les catécholamines c. Les mécanismes de l’HRB et la façon de la reconnaître II. L’INFLAMMATION CHRONIQUE DE L’ASTHME : DE L’INFLAMMATION À LA CICATRISATION a. Les événements cellulaires dans l’inflammation bronchique. Rôle des cytokines et des molécules d’adhésion b. L’hyperréactivité cellulaire conduit à l’hyperproduction des médiateurs lipidiques c. Médiateurs lipidiques et poumon LES DIFFÉRENTS CONSTITUANTS DES VOIES AÉROPHORES ¾Epithélium ¾Muscle lisse ¾Vaisseaux ¾Glandes ¾Structures immunologiques DIFFERENTS ROLES DANS LA CELLULE EPITHELIALE BRONCHIQUE ¾ Rôle de barrière ¾ Rôle immunobiochimique ¾ Rôle charnière dans l’orchestration de la défense immunitaire LES MOLECULES D’ADHESION Molécules d’adhésion luminales Molécules d’adhésion intercellulaire Molécules d’adhésion à la matrice LA REGULATION NEUROVEGETATIVE :VOIES AFFERENTES Récepteurs Fibres Trajets Tension (stretch) (muscles lisses) X R. Hering Breuer BC Myélinisées X Sensibles aux agents irritants → toux BC Non myélinisées X BC par réflexe d’axone Myélinisées Irritation (irritant) (épithélium) Terminaison C Rôle « Cellules neuroendocrines » au contact de l’épithélium LA REGULATION NEUROVEGETATIVE: VOIES EFFERENTES Nature Origine Trajet Relai Terminaison Médiateur Fonction CHOLIN Noyau du X Vague gg muraux Muscle lisse Glandes Vx AC BC ADREN Centreε Nerfs ε gg ε gg muraux NA BC ? Muscle lisse Mastocyte Glandes VIP P BD BC NANC Noyau X Vague LA REGULATION NEUROVEGETATIVE: LES NEUROPEPTIDES Nerfs VIP PHI/PHM* SP Neurokines A et B NPY*** CGRP*** Galanine Cholécystokinine Somatostatine Cellules neuro-endocrines Bombésine Encéphalines CGRP*** (uniquement chez le rat, 35) Katacalcine * Peptide histidine isoleucine / peptide histidine méthionine ** Neuropeptide Y *** Calcitonin gene related peptide VIP – INHIBITEUR NON ADRENERGIQUE ¾ Récepteurs VIP ¾ VIP exogène bronchodilatateur et vasodilatateur ¾ VIP stimule une relaxation non adrénergique ¾ Rôle dans les sécrétion de mucus? ¾ Rôle dans le transport muco-ciliaire? ¾ VIP stimule la production d’IgM (IgA) ¾ VIP inhibe la prolifération des T lymphocytes ¾ Mise en évidence d’une tachyphylaxie in vitro PHI et PHM effets et structure proche du VIP SUBSTANCE P ¾ Contracte le muscle lisse bronchique ¾ Vasodilatateur puissant ¾ Perméabilité capillaire ↑ ¾ Sécrétion mucus ↑ ¾ ↑ activité muco-ciliaire ¾ Facilite la libération des médiateurs mastocytaires ¾ Facilite la chémotaxie des cellules inflammatoires ¾ Facilite la phagocytose ¾ Stimule la prolifération des fibroblastes INFLAMMATION NEUROGENIQUE Stimulation des terminaisons sensitives Virus Cigarette Isocyanates Phosphoramidon Libération, tachykinines (SP, Neurokinines, CGRP) Thiorphan INHIBITION Endopeptidase neutre (NEP) Inflammation Neurogénique •Extravasation plasmatique •Adhésion des neutrophiles •Hypersécrétion •Bronchoconstriction •Toux ACTIVATION Glucocorticoïdes Endopeptidases LES CATECHOLAMINES CIRCULANTES ET LES RECEPTEURS ADRENERGIQUES ¾ L’ adrénaline est sécrétée par la médullo surrénale ¾ Elle est un puissant bronchodilatateur ¾ Elle agît sur des récepteurs adrénergiques de type α et β ¾ Ses taux sériques suivent des variations nycthémérales LES RECEPTEURS β ADRENERGIQUES ¾ Ont une distribution ubiquitaire : muscle lisse, cellules épithéliales, cellules immunitaires, cellules ganglionnaires nerveuses, ¾ Ont une localisation membranaire, ¾ Ont une structure complexe : trois chaînes α, β et γ avec 7 domaines transmembranaires, ¾ Sont reliés à l’adénylate cyclase par une G. protéine, ¾ Règlent les taux d’AMP cyclique LE MUSCLE LISSE BRONCHIQUE Possède de nombreux récepteurs spécifiques vis-à-vis de neuromédiateurs ou de substances médiatrices de l’inflammation : A fonction relaxatrice : Rβ2 adrénergique, RVIP, RPGE2 A fonction constrictrice : R Cholinergique, R Leucotriènes (LT1, LT2) RPGF2α, R Histamine, R Tachykinines. LES ALTERATIONS NEURO-VEGETATIVES BRONCHODILATATION NANC ADRENALINE BRONCHOCONSTRICTION M. Cholinergiques M. Adrénergiques M. NANC DES MECANISMES CHOLINERGIQUES ¾ Augmentation de la densité des récepteurs sensitifs épithéliaux ¾ Hyperstimulation de ces récepteurs par la destruction épithéliale, ¾ Facilitation de la transmission cholinergique au niveau ganglionnaire par certains médiateurs de l’inflammation (leucotrienes, bradykinine) ¾ Augmentation de la réponse cholinergique de l’organe cible (l’acétylcholine reproduit l’action du nerf vague) LE REFLEXE D’AXONE L’atteinte épithéliale bronchique favorise l’exposition des terminaisons nerveuses sensitives aux médiateurs de l’inflammation tels que certaines prostaglandines et bradykinines. Ceci déclenche un réflexe local dit « d’axone » dont le point de départ se situe au niveau des terminaisons des fibres C, dont la médiation est favorisée par la substance P et le « calcitonine gene related peptide » et qui correspond à une stimulation nerveuse antidromique activant différentes structures (vaisseaux, glandes, mastocytes). DES MECANISMES ADRENERGIQUES ¾ Défaut d’adaptation des taux d’adrénaline circulante, lors des situations de stress chez le sujet asthmatique alors que les taux de base sont normaux, ¾ La perturbation du fonctionnement des récepteurs β adrénergiques comme l’attestent : L’hypersensibilité des hyperréactifs bronchiques aux β bloquants. Les réponses physiologiques (cardiaques, métaboliques) aux beta agonistes sont différentes chez le sujet asthmatique, La diminution de la densité des récepteurs β adrénergiques leucocytaires chez l’asthmatique. ¾ L’augmentation de l’activité a adrénergique broncho constrictrice chez l’asthmatique LES ALTERATIONS DU MUSCLE LISSE BRONCHIQUE Différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer le rôle du muscle lisse bronchique dans l’HRB : ¾Une hypertrophie du muscle lisse bronchique a été décrite chez l’asthmatique et dans la bronchite chronique, ¾Une perturbation de l’acétylcholinestérase musculaire, ¾Une hypersensibilité de la cellule musculaire par altération des protéines contractiles. La part des phénomènes innés et acquis dans l’HRB est difficile à préciser dans l’état actuel de nos connaissances. LES ATTEINTES DE LA MUQUEUSE BRONCHIQUE CAUSES ¾Infectieuses ¾Allergiques ¾Toxiques MECANISMES ¾Destruction épithéliale ¾Inflammation bronchique DE LA BRONCHOREACTIVITE à l’HRB ENVIRONNEMENT HRB NEURO SYSTEME EPITHELIUM IMMUNITAIRE GENETIQUE ASTHME ALLERGIE GENES IMPLIQUES DANS L’ASTHME SEVERE QUESTION ? ASTHME LEGER ASTHME SEVERE βR : allèle GLY 16 TGF-β : allèle C-509T TIMP1 : allèle 158 IL IL4-IL4RA EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE ¾ L’hyperréactivité bronchique (HRB) se définit comme une tendance excessive qu’ont certaines bronches à se contracter (bronchoconstriction) en réponse à des stimuli pharmacologiques (histamine, métacholine…) ou non (air froid et sec, exercice…) qui n’entraînent pas de réaction chez le sujet normal. ¾ La prévalence en population générale est, chez les adultes jeunes, presque le double de celle de l’asthme (15 % environ versus 8 %). Ceci illustre l’hétérogénéité de l’HRB qui peut être en partie liée à des facteurs environnementaux. ¾ Cliniquement, l’HRB peut être asymptomatique ou se manifester par de la toux, de la dyspnée ou des sibilances. EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE ¾L’HRB est présente chez 70 à 93 % des asthmatiques symptomatiques : elle est alors corrélée à la sévérité et à l’activité de l’asthme. ¾ Elle est variable dans le temps, rythmée par l’exposition allergénique et notamment elle apparaît ou elle s’aggrave avec la survenue de la saison pollinique et elle diminue à distance de la saison. ¾ L’HRB régresse sous traitement par glucocorticoïdes inhalés sans toutefois disparaître totalement (l’efficacité est moindre par voie orale). EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE L’HRB est classiquement mesurée chez les sujets à risque d’asthme, mais elle est également retrouvée dans d’autres circonstances : 1.Chez le sujet normal : ¾ Les infections virales basses sont capables d’induire, aussi bien chez l’asthmatique que chez le sujet sain, une hyperréactivité bronchique non spécifique liée à l’hypertonie vagale (celle-ci est inhibée par l’atropine). ¾ La pollution par O3 peut induire une HRB (les résultats pour les autres polluants sont plus contreversés). ¾ Le tabagisme peut induire une HRB (30 % des fumeurs ont une HRB contre 10 % des sujets normaux non fumeurs). L’arrêt du tabac stabilise cette hyperréactivité bronchique qui ne disparaît cependant pas. EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE 2. Associée à d’autres pathologies, l’HRB est présente chez : ¾ 40 % des rhinitiques ¾ 46 % des BPCO ¾ 58 % des sujets souffrant de mucoviscidose, ¾ 48 % des sujets atteints de dilatation des bronches, ¾ 15 % des cas de sarcoïdose LES MOYENS D’ETUDE DE L’HRB ¾ TECHNIQUES EFR o Test pharmacodynamiques de Bronchoconstriction o Test de Bronchoconstriction spécifique o Test de réversibilité du bronchospasme ¾ TECHNIQUES ENDOSCOPIQUES ¾ TECHNIQUES ALLERGOLOGIQUES ¾ METHODES NON INVASIVES: NO, EXPECTORATIONS INDUITES, CONDENSATS D’AIR EXHALE DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION HRB INFLAMMATION BRONCHIQUE REMODELAGE BRONCHIQUE L’ATOPIE ¾ C’est la capacité d’un patient à synthétiser une quantité anormale d’anticorps IgE en réponse à un allergène, elle a souvent un caractère familial, ¾ Elle s’accompagne souvent d’une Hyperéosinophilie sanguine, ¾ La réaction immunitaire en cause est l’hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie médiée par des IgE fixés à la surface des mastocytes tissulaires et des basophiles circulants, ¾ L’atopie peut être responsable d’autres syndromes : urticaires, œdème de Quincke, rhinite allergique, conjonctivite allergique, eczéma à rechercher par l’interrogatoire. (cf. documents attachés : immunologie de l’asthme) INFLAMMATION ALLERGIQUE La stimulation du système immunitaire est une étape nécessaire dans le développement des allergies. Au moins 50 % des asthmatiques ont une composante allergique décelable par les méthodes actuelles. Dans l’asthme allergique, l’allergène pénétrant dans les voies aériennes est pris en charge pour aboutir à la réaction immunitaire et inflammatoire. Cette réponse immunitaire se déroule en 3 phases successives. INFLAMMATION ALLERGIQUE ¾Phase afférente : captation de l’antigène par les cellules présentatrices d’antigène, principalement cellules des lignées mono-macrophagique et dendritique (mais la cellule épithéliale bronchique serait également capable de capter directement l’antigène), puis remaniement de l’antigène afin de le présenter aux lymphocytes T, ¾Phase effectrice : c’est la phase d’activation des lymphocytes T, de leur prolifération et de leur différenciation en lymphocytes sécréteur de lymphokines ou en lymphocytes cytotoxiques, ¾Phase efférente : il ya recrutement des lymphocytes T dans le poumon qui libèrent leurs lymphokines et déclenchent une série d’interactions cellulaires et moléculaires en cascade déterminant l’inflammation allergique. Cette réaction inflammatoire explique l’obstruction bronchique par un effet mécanique chimique ou neurologique. SENSIBILISATION Environnement Allergène Epithélium DC Capture de l’allergène Migration de DC vers Ganglion (MHC II, B7-1, B7-2) Lymphatique afférent DC B Ganglion nTh Sang mTh IgE Présentation de l’allergène à des cellules T naïves → activation Génération de Th mémoire Passage de Th mémoire et d’IgE solubles Bε P MAC Pré THε IgE THε MASTOCYTE SNV NEURO PEPTIDES MEDIATEURS ORGANE CIBLE CELLULE PRESENTATRICE d’ANTIGENE • A l’interface entre l’immunité innée et l’immunité adaptative • Fabrique des cytokines potentialisant la réaction TH2 • Important travail de l’équipe de Lambrecht sur le rôle de TLR4 des cellules épithéliales dans l’allergie aux acariens (Nat Med) AG Cellules épithéliale LE FILTRE APC AG T Orientation type I ou II CYTOKINES B IgE MASTOCYTE Médiateurs CELLULE DE L ’ENVIRONNEMENT POLARISATION (?) MATURATION Cellule présentatrice d ’antigène POLARISATION LYMPHOCYTE T TH1 TH0 Profil cytokines B TH2 HDM TLR4 ENDOTOXIN CELLULE DE L ’ENVIRONNEMENT POLARISATION MATURATION Cellule présentatrice d ’antigène TSL, GMCSF,IL25,IL33 POLARISATION LYMPHOCYTE T TH1 TH0 Profil cytokines BN LAMBRECHT. Nat MED 2009;15(4):410-16 B TH2 CELLULE DENDRITIQUE IL10 DC IL12 DC1 DC2 TH0 TH1 TH2 LYMPHOCYTE T TH0 TH1 TH2 IL4 IL2 IL5 IFNγ IL10 TNFβ IL3, IL6, GMCSF, TNFα IL13 TH0 TH1 THREG TH2 Amplification + TGFβ Homing Immunorégulation Tissu allergique NOUVEAUTES CONCERNANT LES LYMPHOCYTES T dans l’ASTHME • TH9 et accumulation de mastocytes Wenzel S. Am J Resp Crit Care Med 2011 • TH17 et afflux de neutrophiles dans l’asthme sévère • TH favorisent la prolifération musculaire lisse JG MARTIN.Am J Respir Crit Cre Med 2010 Relations lymphocytes T et cellules musculaires • Colocalisation de lymphocytes T avec des cellules à propriétés proliférentes alphaactin + dans la muqueuse bronchique • Interactions directes entre ces 2 cellules par des molécules d’adhésion VCAM • Inhibition par le peptide RGDS MEDIATEURS MASTOCYTAIRES IgE FcεR CELLULE CIBLE MEDIATEURS NEOFORMES - SRSA : LTC4, LTD4, LTE4 - HETE, HPETE - Prostaglandines - Thromboxanes - PAF MEDIATEURS PREFORMES - Histamine - NCF - Sérotonine - LTB4 - Anions superoxydes - Enzymes (exoglycosidases arylsulfatase, peroxydase, chymotrypsine) L’EOSINOPHILE DIFFERENTES PROTEINES ONT ETE ISOLEES DANS LES GRANULATIONS - Major basic protein (MBP) toxique pour les parasites, mais aussi pour les tissus où elle se dépose - Eosinophil cationic protein (ECP) toxique pour les parasites et pour le système nerveux - Eosinophil derived neurotoxin toxique (EDN) - Eosinophil peroxydase (EPO) : EPO + H2O2 dégranulation mastocytaire PROTEINES MEMBRANAIRES - Recepteurs pour IgG pour C3 pour l’IgE - Lysophospilipase DOUBLE VISAGE DE L’EOSINOPHILE histaminase Réaction anaphylactique arysulfalase lysophospholipase R.A. LTC4 EPO H2O2 MATURATION DE L’EOSINOPHILE RXO2 MBP CD34+ EDN ECP IL3 IL5 GMCSF RXO2 DEGRANULATION DE L’EOSINOPHILE IL3 IL5 GMCSF TNFα RANTES DEGRANULATION ROLE DES CHEMOKINES de la CEB: EXEMPLE CEB EOTAXINE CCR3 Eo TH2 Baso LES ALLERGENES ¾Les PNEUMALLERGENES : saisonniers (pollens), perannuels (acariens) ¾ LA SEVERITE DE L’ASTHME est corrélée à l’intensité de l’exposition aux allergènes Augmentation du pool allergénique domestique (occidentalisation du mode de vie) Allergènes professionnels multiples POLLUTION DOMESTIQUE Concerne plus particulièrement les petits enfants : ¾ Tabagisme passif, ¾ Combustion des chauffages et des cuisinières, ¾ Allergènes domestiques. ATMOSPHERIQUE Sujet controverse : ¾ Relation aves les crises (NO2, SO2, H2SO4, O3, Particules), ¾ Pas de rôle sur l’apparition de l’asthme LES INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES ¾La responsabilité des épisodes viraux dans l’exacerbation de l’asthme est unanimement reconnue chez l’enfant comme chez l’adulte ¾Ils sont responsables d’une altération de l’épithelium bronchique ¾Relations étroites entre ASTHME et SINUSITE ASTHME SEVERE – EXACERBATIONS - VIRUS NORMAL Réponse antivirale ASTHMATIQUE Réponse antivirale déficiente ( IFN β α) Clairance virale Disparition de l’inflammation Diminution Clairance virale Inflammation persistante Remodelage INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES Elles ont permis d’illustrer les phénomènes inflammatoires bronchiques et le principe du remodelage. Mais cette technique reste agressive en routine L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION I. Les altérations de l’épithélium bronchique A. La désépithélialisation, différents aspects : ¾ Observée en MO et ME autant sur les prélèvements autopsiques que sur les biopsies perfibroscopiques (LAITINEN 1985), ¾ Gonflement des cellules épithéliales et élargissement des espaces intercellulaires (altération des « tight junctions » Hogg), ¾ Métaplasie malpighienne + prolifération de cellules à mucus par plages, ¾ Présence de mastocytes, d’éosinophiles et de lymphocytes T au contact des cellules épithéliales au dessus de la membrane basale, ¾ Augmentation de l’expression de certaines intégrines comme la molécule ICAM, qui participe aux phénomènes d’adhésivité cellulaire. INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES B. ALTERATION DE L’EPITHELIUM INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISOTOLOGIQUES BRONCHIQUES B. EOSINOPHILES. LYMPHOCYTES. NEUTROPHILES. PLAQUETTES L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION II. Infiltration de la muqueuse par des cellules inflammatoires ¾ Eosinophiles, neutrophiles, lymphocytes et plasmocytes participent à cette inflammation muqueuse, ¾ L’éosinophile apparaît cependant comme la cellule prédominant « Bronchite Chronique à Eosinophiles », ¾ La cellule éosinophile infiltre toute l’épaisseur de la muqueuse, traverse la MB et se retrouve au contact des cellules épithéliales. Elle est retrouvée aussi dans les régions périvasculaires et au contact des cartilages, ¾ Neutrophiles et monocytes et lymphocytes sont retrouvés dans les régions périvasculaires. L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION D - Un faux aspect d’épaississement de la membrane basale : ¾ Il s’agit en fait d’une « FIBROSE sous EPITHELIALE » faite de collagène III et V et de fibronectine; alors que la membrane basale contient du collagène IV et de la lamine (travaux d’immunomarquage de Holgate), ¾ Résultats de l’activation de fibroblastes sous épithéliaux. INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISOTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES D. FIBROSE SOUS EPITHELIALE L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION Conséquences possible de cette fibrose localisée « Processus régionaux » de cicatrisation ¾ Modifications des propriétés mécaniques de la bronche, ¾ Perturbations des relations entre épithélium et structures sousjacentes, ¾ Retentissement sur les terminaisons neuro-végétatives. LES MULTIPLES CONSEQUENCES DE CETTE INFLAMMATION ¾Cliniques : la réaction bronchique non immédiate et l’hyperréactivité bronchique sont en parties liées à cette inflammation ¾Pronostiques : degré d’inflammation bronchique et sévérité de l’asthme sont souvent corrélées ¾Thérapeutiques : l’inflammation est la principale cible des traitements antiasthmatiques, le contrôle de l’inflammation ayant comme conséquence le contrôle de la destruction de la muqueuse bronchique. DES MEDIATEURS INFLAMMATOIRES NOMBREUX ¾ Cytokines orchestrant les réactions immunitaires ¾ Molécules d’adhésion intervenant dans les relations intercellulaires ¾ Immunoglobulines en particulier IgE ¾ Protéines diverses: MBP, ECP,MMP… ¾ Médiateurs de l’inflammation de petite taille: -histamine , sérotonine -leucotrienes -prostaglandines HISTAMINE HISTAMINE RECEPTEURS H1 H2 Muscle lisse Vaisseaux Glandes Estomac H3 Cerveau Mastocyte GLYCEROPHOSPHOLIPIDES Lecithines Acetal PC Plasmalogènes PLA2 LIPIDES (esters du cholestérol, TG) Lyso GPL ACIDE GRAS Estérase Lyso PAF acether PAF acether ACIDE ARACHIDONIQUE Lipooxygenase 5 HPETE LEUCOTRIENES Cyclooxygenase PROSTANOIDES LTB4 ORIGINE * Neutrophiles, monocytes, macrophages * Parenchyme pulmonaire après challenge allergénique, après stimulation par ionophore A23187 ou PGFA PROPRIETES * Activité chimiotactante pour les neutrophiles, éosinophiles, monocytes (rôle du macrophage dans l’alvéole pulmonaire) * perméabilité vasculaire * adhérence des PMN aux cellules endothéliales * Contraction du muscle lisse en favorisant la libération de TXA2 * Récepteurs spécifiques sur les leucocytes(BLT1 et BLT2) LES SULFIDOPEPTIDO LEUCOTRIENES (LTC4, LTD4, LTE4) ORIGINE • LTC4- LTD4 proviennent surtout des éosinophiles (A23187) • Dans le système IgE dépendant, LTC4 provient des mastocytes et macrophages PROPRIETES • Contraction du muscle lisse LTC4 et LTD4 sont 1000 fois plus actifs que l’histamine • Les sujets asthmatiques sont plus sensibles que les sujets normaux à ces deux substances en terme de bronchoconstriction • perméabilité vasculaire • Secretagogue LTD4 > LTC4 > PGF2α = PGD2 = PGI2 = PGE1 = PGA2 > Histamine • Rôle dans l’asthme à l’Aspirine ACTIONS SUR LES ORGANES CIBLES Étant donnée la distribution périvasculaire ubiquitaire des mastocytes de nombreux tissus peuvent être concernés par les réactions d’HI : la peau, les muqueuses : respiratoire, digestive, conjonctivale… Si bien que l’HI peut réaliser de multiples tableaux cliniques. Les fausses réactions ou phénomènes anaphylactoïdes sont très fréquents. Les phénomènes observés sont la conséquence de l ’ action des médiateurs de l’inflammation sur : - la perméabilité vasculaire - la contraction musculaire lisse - la sécretion des glandes muqueuses - l’attraction des cellules à potentialité inflammatoire HISTOIRE NATURELLE DE L’ASTHME LES FACTEURS DECLENCHANTS ¾Allergie : 70 % des cas de l’enfant, 50 % des cas de l’adulte ¾Facteurs infectieux ¾Facteurs environnementaux : Professionnels tabac, pollution ¾Facteurs neuropsychologiques Stress inobservance thérapeutique ¾Facteurs digestifs : RGO ¾Facteurs médicamenteux ¾Facteurs hormonaux LES LIMITES DES INFORMATIONS CLINIQUES : patients situés aux extrêmes, les hypersensibles et au contraire ceux qui ne perçoivent pas leur obstruction bronchique SPIROMETRIQUES : - souvent normales chez des sujets gênés - problème du TVO fixé - les difficultés de répéter l’examen - mesure une réduction du calibre bronchique qui n’est qu’un paramètre de de l’asthme SANGUINES : Elles sont un reflet lointain et très partiel de l’inflammation bronchique METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME PERTUBATIONS INFLAMMATOIRES DANS L’ASTHME TT CLINIQUE Toux, sifflements Eveils nocturnes Limitation d’activité Exacerbations Hospitalisation Décès ? MARQUEURS BIOLOGIQUES - NO - EOSINO (Expectorations induites) - HRB RECHERCHE DE MARQUEURS - Eosinophilie SANG - Eos activés - ECP Techniques microarrays - Protéomique - acides nucléiques BRONCHIQUES BIOPSIES INVASIFS LBA NON INVASIFS - Test HRB - NO et condensats - Expect induites LE LAVAGE BRONCHOALVEOLAIRE A rendu de précieux service pour la compréhension de l’orchestration immunitaire : - Rôle, cinétique, activation des cellules immunitaires : éosinophile, macrophage, lymphocyte ; et des cellules épithéliales - Secrétion de cytokines, profil TH1 TH2 - Etude des molécules d’adhésion - Médiateurs de l’inflammation : PGS, LTS, PAF… ASTHME SEVERE : RESISTANCE AUX GLUCOCORTICOIDES Mécanismes 1) Activation immunitaire : - réponse aux GCs des PBMC - CD25 - production IL10 - réponse inhibitrice à la dexamethasone pour IL2 HLADR sur les LT du sang - Résistance de l’éosinophilie et des T actives au niveau du LBA 2) Anomalie du GR - à distinguer des « syndrome généralisé de résistance aux GC » par mutation du gène du GR - Ici pas de différence de structure génétique ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE I) EXTENSION du processus TH2 de l’asthme modéré - TH2 – Éosinophiles en grande quantité (2/3 MIRANDA) - IL4 et IL5 - Persistance de l’inflammation - Affinité GR, GRβ, compétition au niveau du GRE II) PROCESSUS INFLAMMATOIRE DIFFERENT - Présence de PNS peu sensibles à la corticothérapie ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE III) REMODELAGE BRONCHIQUE - Fibrose sous épithéliale - Épaississement musculation lisse IV) EXTENSION DU PROCESSUS INFLAMMATOIRE AUX PETITES BRONCHES ASTHME SEVERE : GRβ marqueur de résistance aux GCS - Asthme mortel GRβ des cellules immunocopétentes des biopsies bronchiques - Asthme nocturne GRβ sur les macrophages alvéolaires ASTHME SEVERE : RESISTANCE AUX GLUCOCORTICOIDES ANOMALIES DU GR Type 1 : Résistance induite par les cytokines IL2 – IL4 – IL12 ( AP, cFos, GRb) Concerne uniquement les tissus inflammatoires Les tissus non inflammatoires restent sensibles aux GCs Type 2 : Persistance généralisée associée à une mutation du gène GR ou des gènes régulateurs ASTHME SEVERE : AUTRES MECANISMES DE RESISTANCE AUX GCs TNFα IL1β + + IL4 p38 MAP KINASE Phosphorylation GR Affinité aux GCs Sβ 203580 IL2 + ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE NO EXHALE - Augmente dans les formes d’asthme les plus graves - Corrèle surtout avec les exacerbations EPAISSISSEMENT DES PAROIS BRONCHIQUES AU SCANNER THORACIQUE ASTHME SEVERE : ETUDES ENFUMOSA et SARP A LA RECHERCHE de MARQUEURS NON INVASIFS NON INVASIFS - NO exhalé ENFUMOSA : pas de différence significative de NO exhalé entre les différents groupes de sévérité Mais dans le groupe CS oraux : NO > x 3 groupe CS Inhalés - Expectorations induites Persistance d’une hyper-éosinophilie malgré une corticothérapie INVASIFS - Biopsies bronchique ASTHME SEVERE : Facteurs contribuant à la résistance aux GCs - Génétique : IL4 variant (C-589 - Exposition allergénique : - Superantigène microbien : - Neutrophiles T) (Burchard et col) affinité du GR sensibilité aux GL GENES IMPLIQUES DANS L’ASTHME SEVERE QUESTION ? ASTHME LEGER ASTHME SEVERE βR : allèle GLY 16 TGF-β : allèle C-509T TIMP1 : allèle 158 IL IL4-IL4RA ADAM 33 - Associé à HRB et dégradation accélérée de la fonction respiratoire - Les variants F + 1 et ST + 7 sont associés à l’asthme (BLAKEY et col, Thorax 2005) sur une population de 1299 patients/1665 contrôles - Bon candidat car situation sur les cellules mesenchymateuses UN TERRAIN GENETIQUE ¾Une génétique de l’allergie ¾Une génétique de l’asthme ¾Une génétique de l’HRB L’interrogatoire permettra souvent de retrouver ces différents paramètres dans la famille
