28. Méta-analyse sur données individuelles

28.
Méta-analysesurdonnéesindividuelles
Laméta-analysesurdonnéesindividuellesregroupelesfichiersdedonnéesdeses-
sais.Laméta-analyse estdoncréalisée directementàpartirdesinformationsconcer-
nant lesindividuseux-mêmesetnon plusàpartirdedonnéesrésuméesrelativesà
desgroupesdesujets[202, 203].
28.1.Techniques statistiquesd’analyses
Lesméta-analyses surdonnéesindividuellesavec critèredejugementbinairepeu-
ventêtreréaliséesen utilisantdifférentstypesdeméthodes statistiques.Larégres-
sion logistiquepermetde combinerdesdonnéesd’essaisoù lecritèredejugementest
mesurésanstenircomptedeleurmomentdesurvenuedanslesuivi(parexemplela
mortalitéà 6moisregroupesansdistinction desdécès survenusà5joursou à2mois).
Lorsquel’on souhaitetenircomptedela chronologiedesurvenuedesévénements,
unetechniqued’analysedesdonnéesdesurvie,commeletestdu logrank stratifiéou
lemodèledeCox, estutilisable.Quellequesoit latechnique choisie,ellepeutêtre
utilisée pour rechercherl’effet traitement(régression univariée)etdesinteractions
del’effet traitementavec descovariables(recherchedesrépondeurs,analysemul-
tivariée).Dansles sections suivantes, nousdémontronstoutd’abord que cestech-
niquespermettentbien de combinerdesrésultatsd’essais,en prenant l’exemplede
larégression logistique.Ilestaussi montréque, dansce cas,larégression logistique
surdonnéesindividuelles seramèneàlaméta-analysesurdonnéesrésumées.
A)Régressionlogistique
Laréalisation d’uneméta-analysesurdonnéesindividuellesavec larégression lo-
gistique consisteàfaireune analysestratifiée surl’essai,afin deprendre encompte
unevariabilitédu risquedebase entrelesessais.
LaprobabilitépG
idesurvenued’un événementdanslegroupedetraitement
G2(C;T)du i-ème essais’exprimeàl’aidedu modèlelogistiquepar:
pG
i
1¡pG
i
=exp(¯i+¸G)

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Méta-analysesurdonnéesindividuelles
¯ireprésenteune constante caractéristiquedu i-ème essai, quis’obtient,enfait,à
l’aidedeivariablesindicatricesEi(« dummy variables»);pourlei-ème essai,
Ei=1etEj6=i=0, donc¯i=¯1E1+:::+¯iEi+:::+¯kEk.
Exemple28.1 Pour3essais,lesvaleurs desvariablesindicatrices sont les sui-
vantes:
EssaiE1E2E3
1 1 0 0
2 0 1 0
3 0 0 1
et l’équation du modèles’écrit40 :
logit¡pG
E1;E2;E3¢=¯1E1+¯2E2+¯3E3+¸G
Encodant l’appartenance au groupe contrôleparG=¡1=2etcelle au groupe
expérimentalparG=1=2,laprobabilitédesurvenued’un événementdansle
groupe contrôle etdanslegroupe expérimentaldu i-ème essaisont :
pC
i
1¡pC
i
=exp(¯i¡¸=2)(28.1)
pT
i
1¡pT
i
=exp(¯i+¸=2)(28.2)
En partantdecemodèle,lerapportdescotes s’écrit :
RCi=pT
i(1¡pT i)
pC
i(1¡pC i)
=exp(¯i+¸=2)
exp(¯i¡¸=2)
=exp[(¯i+¸=2)¡(¯i¡¸=2)]
=exp(¸)
Cerésultatbienconnu montrequ’il existeunerelation étroite entrele coefficientde
lavariable codantpourletraitementdansun modèlelogistique et lerapportdescotes
calculéàpartirdelatable2£2. Larégression logistiquepermettradoncd’estimer
parun rapportdescotesun effet traitementglobal,supposéidentiquepourchaque
essai(modèlefixe).
40 Lafonction logit(p)estéquivalenteàp=(1¡p).

Techniques statistiquesd’analyses
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B)Relationentrerégressionlogistique etméthodespourdonnées
résumées
Danslarégression logistique,l’estimation descoefficientsdesvariablesdu modèle
s’effectueparlemaximumdevraisemblance.En notant,respectivement, parxC
iet
xT
ilenombred’événementsdu groupe contrôle etceluidu groupe expérimental,et
parnC
ietnT ileseffectifsde cesdeux groupes,lavraisemblance du modèle calculée
àpartirdekessaisest :
V¡¸;¯i;xC
i;xT i¢=
k
Y
i=1
V¡¸;¯i;xC
i¢V¡¸;¯i;xT i¢(28.3)
=
k
Y
i=1
xC
1
Qexp(¯i¡¸=2)
nC
1
Q1+exp(¯i¡¸=2)
xT
1
Qexp(¯i+¸=2)
nT
1
Q1+exp(¯i+¸=2)
(28.4)
(28.4)s’obtientfacilementenexprimant lavraisemblance d’uneloibinomiale,
àpartird’un échantillon rapportantxévénementscodés1surun totaldenobser-
vations[204].Lesévénements survenantavec laprobabilitép,lavraisemblance de
l’échantillon est laprobabilitéd’observerxévénementsetn¡xnon événements,
soit :
V(p;x)=
x
Y
i=1
p
n
Y
i=x+1
(1¡p)(28.5)
Danslemodèlelogistiquep=1 /1 +exp(À)où Àreprésentela combinaison
linéairedesvariablesexplicatives.Eneffet,(28.1)estparexemple équivalentà:
pC
i=exp(¯i¡¸=2)
1+exp(¯i¡¸=2)
(28.5)devientdonc:
V(p;x)=
x
Y
i=1
1
1+exp(À)
n
Y
i=x+1µ1¡1
1+exp(À)¶
=
x
Yexp(À),n Y(1+exp(À))

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Méta-analysesurdonnéesindividuelles
Un peu d’algèbrepermetderéécrire(28.4):
V¡¸;¯i;xC
i;xT i¢=
k
Y
i=1
exp"xC
1
P(¯i¡¸=2)#
(1+exp[¯i¡¸=2])nC
i
exp"xT
1
P¯i+¸=2#
(1+exp[¯i+¸=2])nT
i
=
k
Yexp£xC
i(¯i¡¸=2)+xT i(¯i+¸=2)¤
(1+exp[¯i¡¸=2])nC
i(1+exp[¯i+¸=2])nT i
=
exphPk¡¡xC
i+xT i¢¯i+¡xT i¡xC i¢¸=2¢i
k
Qh(1+exp(¯i¡¸=2))nC
i(1+exp(¯i+¸=2))nT ii
=exp³Pk£¡xC
i+xT i¢¯i¤+¡xT ²¡xC ²¢¸=2´
k
Q(1+exp(¯i¡¸=2))nC
i(1+exp(¯i+¸=2))nT i
avec xC
²=Pk
i=1xC
i(mutatismutandispourxT ²).
Cox montreque(xT
²¡xC ²)estunestatistique efficace pourl’estimation de¸,
etquepouréliminerles¯i, quiontvaleurdeparamètresdenuisance dansl’esti-
mation de¸,il estnécessaired’avoir recoursàune expression conditionnellede
lavraisemblance (équivalantaufait de considérerlestotaux marginaux de chaque
tablefixés) [145].Ainsi l’inférence concernant¸doit êtrebasée surladistribu-
tion conditionnelledesxT
i¡xC i,xT i+xC iétantfixé.Cequirevientà étudierla
distribution conditionnelledesxT
i.Cette étude estàl’originedesméthodesd’esti-
mation présentéesdansle chapitre19. Cestechniques surdonnéesrésumées sont
donctotalementéquivalentesàl’analysedesdonnéesindividuellesparlarégression
logistiquestratifiée surl’essai,lorsqu’aucune covariablen’estprise encompte.
C)Stratégiesd’analyses
–Dansle casleplus simple,seul l’effetdu traitementestrecherché etaucune
covariablen’estenvisagée.Lemodèleserésume à :
Evénement=Essai+Traitement
Cettenotation signifie, parexempledanslarégression logistique, quela
probabilitédesurvenuedel’événementestdéduited’un modèle associantdeux
facteurs,lefacteurEssaiet lefacteurTraitement.Chacun de cesfacteursest
représentéparun coefficientquiestsignificativementdifférentde zéro quand

Autrestechniquesd’analyses
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lefacteurauneinfluence significativesurlaprobabilitédel’événement.Le
facteurEssaiestsystématiquement introduit danslemodèlepouréviterde
fairel’hypothèsequelespatients sontsemblablesdanstouslesessais.Ainsi la
méta-analysesurdonnéesindividuellesrespectelesmêmeprincipesdebasede
laméta-analysesurdonnéesrésumées(cf. 3.2).L’écrituredétaillée du modèle
fait appelàdesvariablesindicatrices(«Dummy variables»)pourcoderle
facteuressai(cf. 28.1.A).
–Descovariables sont introduitesdanslemodèlelorsqu’ellespeuventconstituer
desfacteursdevariationsdu risquedebase.Ils’agit alorsderéaliserun
ajustementsurcescovariables, danslebutderéduirelavariabilitétotale et
d’accroîtredecefait lapuissance delarecherche.Lesmodèlesprennent la
formesuivante:
Evénement=Essai+Traitement+Covariable1+:::+Covariablen
–Une autresituation où laprise encomptede covariablesestpotentiellement
intéressante est larecherchedefacteursmodifiant latailledel’effet
traitement.Enterminologiestatistique,il s’agit d’uneinteraction entreune
ou descovariableset l’effet traitement.Sicescovariablesreprésententdes
caractéristiquesdespatients,cette approchedébouchesurlarecherchedes sujets
devant tirerleplusgrand bénéfice du traitement(sujetsrépondeurs)ou devant
subirdeseffetsdélétèrescompensant lebénéfice thérapeutique(situation où le
traitementnedoit pasêtreprescrit).Untel modèlefait intervenirl’interaction
Traitement£Covariable:
Evénement=Essai+Trait.+Covariable1+Trait.£Covariable1+:::
–Larecherched’unehétérogénéitédel’effetàtraverslesessaiséquivautàla
recherched’uneinteraction entrelefacteurTraitementet lefacteurEssai:
Evénement=Essai+Trait.+Trait.£Essai+:::
Sicetteinteraction serévèlesignificative,l’effetdu traitementn’estplus
identiquepourtouslesessaistémoignantainsid’unehétérogénéité.
28.2.Autrestechniquesd’analyses
Larégression logistiquenereprésentepaslaseuletechniqued’analyseutilisable
enméta-analysesurdonnéesindividuelles.Laprise encomptedeladynamique
desurvenuedesévénements s’effectueparlestechniquesclassiquesd’analysedes
donnéesdesurvie.Untestdu logrank, stratifiéparessai, permetdetesterglobale-
ment ladifférence entrelesgroupes.