Traitement adjuvant du cancer colique : standards et nouveautés

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Traitement adjuvant du cancer colique :
standards et nouveautés
Adjuvant treatment of colorectal cancer: standards and innovations
● G. Breysacher*
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■ Un cancer colique (CCR) non métastatique doit être opéré.
■ La chimiothérapie adjuvante a montré une efficacité pour
les CCR de stade III.
■ La place de la chimiothérapie adjuvante pour les CCR de
stade II reste discutée du fait de son bénéfice limité en
termes de survie.
e cancer colorectal (CCR) est fréquent, avec un peu plus
de 36 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en
France. Sa détection précoce permet d’envisager la résection à visée curative pour 70 à 80 % des patients. Malgré la chirurgie, plus d’un tiers d’entre eux vont récidiver, expliquant l’intérêt
déjà ancien (années 1960) porté à la chimiothérapie adjuvante. Son
efficacité a été prouvée en 1988 par une méta-analyse. L’augmentation du taux de survie à 5 ans était modeste mais significative,
de l’ordre de 3 % (1).
Depuis cette date, de nouveaux essais ont confirmé l’efficacité de
la chimiothérapie adjuvante pour les CCR de stade III alors que
le doute persiste pour les CCR de stade II, entretenu par les récents
résultats de la méta-analyse de la Mayo Clinic (2), de l’étude
QUASAR (3) et de l’essai MOSAIC (4).
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LES STANDARDS
Le traitement d’un cancer colique opérable est chirurgical. L’indication d’un traitement complémentaire par chimiothérapie dépendra essentiellement du résultat de l’analyse anatomopathologique
* Service d’hépato-gastroentérologie, CHU de Vandœuvre-lès-Nancy.
de la pièce opératoire. Le degré d’envahissement pariétal et l’atteinte
ganglionnaire sont à ce jour les facteurs pronostiques majeurs de
récidive.
L’indication d’une chimiothérapie adjuvante pour les CCR de
stade III fait l’objet d’un consensus international mais avec des
schémas thérapeutiques parfois différents selon les pays, alors que
la place de la chimiothérapie adjuvante reste discutée pour les CCR
de stade II (5).
Les cancers coliques de stade III
La chimiothérapie adjuvante est devenue un traitement standard
en avril 1990, à la suite d’une conférence de consensus organisée
aux États-Unis par le National Institute of Health. Le traitement de
référence était à cette époque l’association 5-fluoro-uracile (5-FU)
et lévamisole. Cette décision faisait suite notamment aux résultats
de l’étude de Moertel et al. publiée en 1990, qui comparait l’association 5-FU et lévamisole au lévamisole seul et à la chirurgie
seule (6). La réduction relative du taux de récidives et du nombre
de décès était respectivement de 44 % (p < 0,0001) et 33 %
(p = 0,006) dans le bras 5-FU et lévamisole par rapport au bras
chirurgie seule.
La longueur et la toxicité de ce schéma ont justifié la mise en place
d’essais comparant le schéma 5-FU bolus/acide folinique (AF),
actif en situation palliative et peu toxique, à la chirurgie seule.
L’analyse conjointe des trois premiers essais, publiée sous le sigle
IMPACT, a montré des taux de survie comparables à ceux obtenus
avec le schéma 5-FU-lévamisole, mais avec une toxicité moindre (7).
Le schéma 5-FU bolus/AF est par conséquent devenu, dès 1996,
le traitement standard international et son efficacité a été régulièrement confirmée par d’autres essais plus récents (8, 9), y compris l’essai FFCD 8802, avec un recul de dix ans (10).
Un nouveau schéma à base de 5-FU infusionnel (LV5FU2), efficace
dans les formes métastatiques, est également évalué en adjuvant
par rapport au 5-FU bolus (FUFOL). Dans une première étude
randomisée, sa tolérance s’avère être meilleure et son efficacité
similaire (11). Cette option thérapeutique devrait être prochainement
validée à l’issue des résultats de l’essai FFCD-PETACC 2.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 6 - vol. VII - novembre-décembre 2004
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La survenue, malgré les protocoles actuels de chimiothérapie adjuvante, de récidive chez plus d’un tiers des patients opérés a motivé
des essais d’intensification par adjonction d’une deuxième drogue
de chimiothérapie. Le schéma FOLFOX-4 a été le premier à être
évalué, donnant des résultats encourageants. L’absence d’AMM
pour l’oxaliplatine dans cette indication ne permet pas de considérer ce schéma comme un standard.
En résumé, en l’absence de contre-indication au 5-FU, tous les
patients opérés d’un CCR de stade III doivent recevoir systématiquement avant le 35e jour postopératoire une chimiothérapie durant
six mois selon le protocole FUFOL ou FUFOL faible ou LV5FU2.
Les personnes âgées (70 ans et plus), après évaluation gériatrique,
doivent tout autant bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante que
les patients plus jeunes, et ce quel que soit leur âge (12). La crainte
d’une toxicité majorée n’est pas fondée (13).
FUFOL
Acide folinique 200 mg/m2/j ou acide L-folinique 100 mg/m2/j
en bolus i.v. de 10 mn, puis 5-FU 375 mg/m2/j en perfusion
de 30 mn dans 250 ml de G 5 % de J1 à J5 tous les 28 jours.
Option : augmentation du 5-FU à 400 mg/m2 si bonne tolérance du premier cycle.
FUFOL faible
Acide folinique 20 mg/m2/j ou acide L-folinique 10 mg/m2/j en
bolus i.v. de 10 mn, puis 5-FU 425 mg/m2/j en bolus i.v. de 3 mn
dans du sérum physiologique de J1 à J5 tous les 28 jours.
LV5FU2
Acide folinique 200 mg/m2 (ou L-folinique 100 mg/m2) en 2 h
dans 250 ml G 5 %, rincer, puis 5-FU 400 mg/m2 en 10 mn
dans 100 ml de G 5 %, puis 5-FU 1 200 mg/m2 en perfusion
continue de 44 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP
220 ml, 5 ml/h), pompe ou pousse-seringue portable ; à J2,
clamper infuseur de H24 à H26 pour passer AF en 2 h et 5-FU
bolus idem à J1.
Les cancers coliques de stade II
La chirurgie seule est le traitement standard (14). Pour autant,
plus d’un patient sur cinq recevrait une chimiothérapie adjuvante
en France. Cette pratique, contradictoire par rapport aux recommandations, est la conséquence de l’ambiguïté des résultats issus
des nombreux essais rapportant une tendance à l’augmentation des
taux de survie sans rechute ainsi que des taux de survie globale.
Cela semble suffire à la plupart des auteurs pour promouvoir cette
indication. Le manque de puissance de ces études (nombre de
patients insuffisant pour pouvoir observer un faible nombre d’événements) est l’argument principal pour expliquer l’obtention de
résultats non significatifs.
Parmi les études anciennes, la méta-analyse des études du National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) est celle
qui plaide le plus en faveur d’un bénéfice pour la chimiothérapie
adjuvante, avec un avantage en survie brute de l’ordre de 6,5 % (15).
La méthodologie de l’analyse est cependant discutable, car elle
a regroupé des essais très différents avec des critères de sélection
et des qualités d’exérèse chirurgicale et d’examens anatomopathologiques hétérogènes. D’autre part, cette analyse ne nous dit pas
quelle chimiothérapie adjuvante proposer en pratique.
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Dans une deuxième méta-analyse, rapportée sous le sigle IMPACTB2 (7), le gain en survie brute n’est que de 2 %, les taux de survie
globale étant de 82 % dans le bras chimiothérapie par 5-FU/AF
versus 80 % dans le bras chirurgie seule (p = 0,057). Les taux de
survie sans événement sont respectivement de 76 % et 73 %
(p = 0,061). Les résultats à dix ans de l’essai FFCD 8802 pour les
cancers coliques, rapportés dans cette méta-analyse, confirment
l’absence d’effet de la chimiothérapie adjuvante (10).
Dans l’étude intergroupe nord-américaine, les taux de survie brute
sont identiques dans les bras 5-FU-lévamisole et chirurgie seule
(72 %), bien qu’il existe une tendance à l’amélioration de la survie
sans rechute en faveur du bras chimiothérapie (79 % versus 71 % ;
p = 0,10) (16).
Beaucoup plus récemment, les résultats de l’analyse “poolée” présentée par la Mayo Clinic, de l’étude anglo-saxonne du groupe
QUASAR et de l’essai MOSAIC ont alimenté de nouvelles discussions, parfois vives, sans permettre toutefois de dégager un nouveau
consensus.
Dans l’analyse “poolée” de la Mayo Clinic (3 341 patients), le taux
de survie sans rechute à 5 ans est supérieur dans le bras chimiothérapie adjuvante par rapport au bras chirurgie seule, mais à la limite
de la significativité (76 % versus 72 % ; p = 0,049), et le taux de survie globale est quasiment identique dans les deux bras (81 % versus 80 % ; p = 0,1127) (2). Malgré tout, les auteurs semblent
convaincus du bien-fondé de la chimiothérapie dans les CCR de
stade II, compte tenu de la réduction du risque de récidive et de
décès, respectivement de 17 % et 15 % grâce à la chimiothérapie.
Cette étude a permis de dégager en analyse multivariée trois facteurs
pronostiques de récidive, qui sont le stade T, l’atteinte ganglionnaire N et le degré de différenciation tumorale, et de créer ainsi un
modèle mathématique permettant d’estimer pour chaque patient,
selon le traitement, le pourcentage de chances d’être en vie à 5 ans,
sans récidive. Ces informations sont accessibles gratuitement sur
le site Internet de la Mayo Clinic, http://www.mayoclinic.com/
calcs (tableau I).
Tableau I. Exemple.
Informations données
Réponse
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–
–
Survie à 5 ans sans récidive
– chirurgie seule : 73 %
– 5-FU: 77 %
– FOLFOX-4: 81 %
Survie globale à 5 ans
– chirurgie seule : 83 %
– 5-FU: 85 %
– FOLFOX-4: 87 %
ganglions positifs : 0
stade T : T3
grade : mal différencié
âge : ≤ 49 ans
L’étude anglo-saxonne du groupe QUASAR a randomisé
3 238 patients opérés d’un cancer colique (71 %) ou rectal (21 %)
pour soit recevoir une chimiothérapie adjuvante, soit bénéficier
d’une surveillance. La majorité des patients ont été opérés d’un
cancer stade Dukes B (91 %) et les autres d’un stade Dukes A
(0,5 %) ou C (8 %) (3).
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Après un suivi médian de 4,2 ans, pour les stades II (Dukes B),
le risque relatif de décès dans le bras chimiothérapie par rapport au
bras chirurgie seule était de 0,88 (p = 0,15 ; IC 95 % : 0,75-1,05)
et celui de récidive de 0,82 (p = 0,02 ; IC 95 % : 0,70-0,97). L’efficacité du traitement ne différait pas de façon significative en fonction du stade, de la localisation tumorale et de l’âge. Selon les auteurs,
le bénéfice en termes de survie est faible pour les stades B, de l’ordre
de 1 % à 5 %, mais suffisant pour proposer une chimiothérapie à
des patients jeunes, à haut risque de récidive.
La place du FOLFOX-4 est très discutée dans cette indication. Les
résultats de l’essai MOSAIC, présentés en détail dans le chapitre
suivant, sont peu différents de ceux obtenus avec le 5-FU, mais au
prix d’une toxicité bien supérieure.
En résumé, il n’y a pas d’indication à réaliser une chimiothérapie
adjuvante, car aucune étude randomisée n’a apporté la preuve de
son efficacité.
Mais en cas de non-respect des règles d’exérèse carcinologique,
d’un nombre de ganglions examinés insuffisant (inférieur à 12)
ou de facteurs de risques majeurs de récidive, l’indication d’une
chimiothérapie adjuvante doit être discutée en comité de concertation pluridisciplinaire. Les facteurs de risque à prendre en compte
sont l’atteinte d’un organe de voisinage (tumeur classée T4), la
perforation colique au niveau du siège de la tumeur, une occlusion,
une tumeur peu différenciée, la présence d’emboles lymphatiques
ou vasculaires, une invasion périnerveuse.
LES NOUVEAUTÉS
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Le détail de l’analyse permet de remarquer que les patients opérés
d’un cancer colique de stade III tirent plus bénéfice du traitement
par oxaliplatine que ceux opérés d’un cancer colique de stade II
(OR à 0,76 et 0,80 respectivement). Le taux de survie sans rechute
des patients opérés d’un CCR de stade III est de 72,2 % dans le
groupe ayant reçu le traitement par FOLFOX et de 65,3 % dans
le groupe traité par LV5FU2. Pour les patients opérés d’un CCR
de stade II, les taux de survie sans rechute sont très proches dans
les deux bras de traitement (respectivement 87 % et 84,3 %), mais
non comparables, car le schéma de l’étude n’a pas prévu d’analyse
en sous-groupe (tableau II).
La probabilité de survie globale à trois ans (objectif secondaire)
des deux groupes n’a pas été communiquée.
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Tableau II. Survie sans rechute (SSR) à trois ans en fonction du bras de
traitement et du stade TNM.
SSR à 3 ans (%)
FOLFOX-4 (n = 1 123)
LV5FU2 (n = 1 123)
Stades II-III
77,8 %
72,9 %
Stades III
71,8 %
65,5 %
Stades II
87 %
84,3 %
Les toxicités digestives et hématologiques du schéma FOLFOX-4
sont globalement acceptables, bien que plus fréquentes que dans
le bras LV5FU2. Le taux de neutropénie est particulièrement
élevé dans le bras FOLFOX (41 %), dont 12,2 % de grade 4
(tableau III).
La toxicité neurologique résultant de l’oxaliplatine était attendue.
Durant le traitement, 92 % des patients traités par FOLFOX ont
présenté des paresthésies, non totalement régressives à l’issue du
traitement pour 23,7 % des patients. Une toxicité de grade 3
(perte de la sensibilité ou paresthésies interférant avec la vie de
tous les jours) est rapportée à un an et dix-huit mois après la fin
du traitement pour, respectivement, 1,1 % et 0,5 % des patients
(tableau IV).
Les résultats de cette étude semblent donc démontrer l’intérêt d’un
traitement par FOLFOX en situation adjuvante, tout au moins
pour les stades III.
Tableau III. Toxicités par patient en fonction du bras de traitement.
NCI ≥ grade 3 (%)
FOLFOX-4
n = 1 108
LV5FU2
n = 1 111
p
1,6
41,0 (grade 4 : 12,2)
1,8
0,4
4,7
0,2
0,001
< 0,001
< 0,001
Diarrhée
Mucite
Vomissement
10,8
2,7
5,9
6,7
2,2
1,4
< 0,001
0,41
< 0,001
Allergie
Alopécie (gr. 2)
3,0
5,0
0,2
5,0
< 0,001
Toute cause
de mortalité
0,5
0,5
Le FOLFOX-4
L’étude européenne MOSAIC (2 246 patients) a comparé la survie
sans rechute à trois ans des patients opérés d’un CCR de stade II
ou III, randomisés pour recevoir une chimiothérapie adjuvante par
FOLFOX (oxaliplatine à la dose de 85 mg à J1 tous les 14 jours
associé au schéma LV5FU2) ou par LV5FU2 pendant six mois (4).
Les deux groupes étaient homogènes.
Après un suivi médian de 36 mois, la probabilité de survie sans
récidive était de 78,2 % dans le groupe ayant reçu le traitement par
FOLFOX et de 72,9 % dans le groupe traité par LV5FU2
(p = 0,002), ce qui est équivalent à une réduction de 23 % du
risque de rechute (OR à 0,77 ; IC 95 % : 0,62-0,92).
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Thrombocytopénie
Neutropénie
Neutropénie fébrile
ou sepsis
Tableau IV. Taux de neuropathie sensitive périphérique par patient.
Paresthésies
Bras FOLFOX-4 (n = 1 108)
(NCI version 1)
Par patients
Un an
Dix-huit mois
durant
après la fin
après la fin
le traitement du traitement du traitement
Grade 0
7,9 %
70,5 %
76,3
Grade1
48,2 %
23,6 %
19,8
Grade 2
31,6 %
4,8 %
3,4
Grade 3
12,4 %
1,1 %
0,5
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Mais, d’une part, ils sont obtenus au prix d’effets indésirables
nombreux, parfois irréversibles (persistance de neuropathie grade
2 et 3 à l’arrêt de la chimiothérapie).
D’autre part, le critère “survie sans récidive à trois ans” comme
objectif principal d’une étude n’est pas consensuel, l’hypothèse
qu’il pourrait remplacer le critère “survie globale à cinq ans” n’étant
pas totalement vérifiée selon les résultats présentés par Sargent
lors du dernier congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). La concordance entre ces deux critères est de 92 %,
avec un coefficient de corrélation à 0,94 (17).
Les fluoropyrimidines orales
Deux méta-analyses réalisées sur la base de données individuelles
de plusieurs essais japonais ont montré des résultats prometteurs,
mais, compte tenu de leur méthodologie et des protocoles de
chimiothérapie utilisés, la confirmation de ces résultats à partir
d’études occidentales est nécessaire (18, 19).
Deux études en cours d’analyse, l’une européenne (étude X-ACT),
l’autre américaine (essai NSABP-C06), devraient prochainement
permettre de conclure (20, 21). Des résultats issus de ces deux études
ont été présentés cette année à l’ASCO.
L’étude X-ACT a randomisé 1 987 malades pour recevoir, à la
suite d’une chirurgie à visée curative pour un cancer du côlon de
stade III, soit de la capécitabine (XelodaTM), soit un FUFOL Mayo
Clinic. Une équivalence de survie sans maladie à trois ans avec
les deux schémas est rapportée (p = 0,0528 ; OR à 0,87 ; IC 95 % :
0,75-1). En ce qui concerne les effets indésirables, les patients
recevant la capécitabine ont présenté moins d’épisodes de diarrhée,
de stomatites, de nausées/vomissements et de neutropénies, quel
que soit leur grade (p < 0,001) mais, en revanche, plus de syndromes mains-pieds (22).
L’essai américain NSABP-C06 a randomisé 1 608 patients opérés
d’un cancer colique de stade II ou III pour recevoir soit l’association tegafur et uracile (UFT®) soit un 5-FU bolus selon le schéma
de Roswell Park (21). Les taux de survie sans récidive (66,9 % versus 68,3 % ; p = 0,79) et de survie globale (78,7 % versus 78,7% ;
p = 0,88) n’étaient pas différents dans les bras de traitement, de
même que les taux de toxicité.
La publication des résultats de ces deux études est attendue avec
grand intérêt, car ils pourraient modifier nos prescriptions.
CONCLUSION
En l’absence de contre-indication, une chimiothérapie adjuvante
doit être proposée aux patients atteints d’un cancer colique de stade III,
quel que soit leur âge si l’évaluation gérontologique est satisfaisante.
Les schémas FUFOL, FUFOL faible et LV5FU2 sont les standards.
Les précurseurs oraux du 5-fluoro-uracile pourraient devenir prochainement une alternative aux chimiothérapies administrées par
voie intraveineuse.
L’intérêt du FOLFOX est hautement probable chez les patients
opérés d’un cancer du côlon de stade III à haut risque de récidive
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(c’est-à-dire avec plus de 3 ganglions envahis ou avec un envahissement pariétal au-delà de la séreuse). Les résultats de la probabilité de survie globale à 5 ans, ainsi que les données concernant
les facteurs de mauvais pronostic devraient permettre de mieux
définir la place du FOLFOX.
Concernant les cancers coliques de stade II, il n’existe pas d’attitude commune à l’ensemble des cancérologues français. La chirurgie seule est le traitement standard. La chimiothérapie adjuvante
diminue le taux de récidive et augmente le taux de survie globale.
Cependant, aucune étude de phase III bien conduite n’a montré des
résultats statistiquement significatifs. Le risque est de traiter inutilement un grand nombre de patients. Il est donc nécessaire de
dégager des facteurs de mauvais pronostic afin de sélectionner les
patients qui pourraient réellement en tirer bénéfice. De nombreuses
pistes sont explorées, comme le rôle de l’instabilité microsatellite,
de l’expression de la thymidylate synthétase, du Ki-67 ou de la p53
(23, 24).
Dans l’attente de résultats significatifs, l’invasion tumorale au-delà
de la séreuse (T4), une chirurgie en urgence pour occlusion ou perforation, une tumeur indifférenciée, des emboles vasculaires ou
lymphatiques, un nombre de ganglions examinés inférieur à 12
doivent conduire à la discussion d’une chimiothérapie en comité
de concertation pluridisciplinaire.
L’information du patient est essentielle pour les CCR de stade II,
avec désormais la possibilité de donner une estimation précise du
risque de récidive selon le traitement grâce au site Internet de la
Mayo Clinic.
■
Mots-clés : Cancer colorectal - Chimiothérapie adjuvante.
Colorectal cancer - Adjuvant chemotherapy.
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Protocol C-06. J Clin Oncol 2004;22,14S:247.
22. Scheithauer W, McKendrick J, Begbie S et al. Oral capecitabine as an alternative to i.v. 5-fluorouracil-based adjuvant therapy for colon cancer: safety
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National Cancer Institute-National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
collaborative study. J Clin Oncol 2003;21:241-50.
10e séminaire organisé par le GETAID,
Lille, vendredi 28 janvier 2005,
consacré à l'endoscopie au cours des MICI.
Des progrès importants ont été faits dans ce domaine ces dernières années et les sujets les plus actuels seront
abordés par des experts français et étrangers qui interviendront au cours de démonstrations en direct le matin
et d’exposés l’après-midi. Une large place sera laissée à la discussion !
Pour tout renseignement complémentaire :
S. Garafoli (Nex & Com RP Congrès),
9, rue Henri-Martin, 92772 Boulogne-Billancourt cedex
Tél. : 01 46 43 33 00 - Fax : 01 46 43 33 34
E-mail : [email protected] – mailto:[email protected]
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 6 - vol. VII - novembre-décembre 2004
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