lymphistiocytose_f_et_mabcampath_FHL CAMPATH

1.
RESUME DU PROTOCOLE :
Traitement de la lymphohistiocytose familiale
par l’Alemtuzumab (MabCampath®) en première intention
Introduction et hypothèse :
La lymphohistiocytose familiale (LHF) est une maladie rare du système immunitaire qui est
létale en l’absence de traitement spécifique, consistant en une mise en rémission du syndrome
d’activation lymphohistiocytaire préalable à une greffe de moelle osseuse allogénique, seul
traitement curatif connu à ce jour.
Le traitement de référence pour la LHF, initié en 1994 par la Histiocyte Society (HLH-94), est
fondé sur l’association d’une chimiothérapie myélotoxique par l’étoposide associée à des
corticoïdes. Malgré des progrès importants dans la prise en charge thérapeutique, la mortalité
reste élevée, un nombre important de patients mourant avant de pouvoir bénéficier d’une
greffe de moelle osseuse.
Une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la LHF a ouvert la voie à une
approche par immunothérapie. Fondée sur nos observations préalables concernant l’utilisation
de du sérum anti-lymphocytaire (Anti-thymoglobuline ou ATG) pour le traitement initial des
patients atteints de LHF, nous proposons maintenant une nouvelle stratégie thérapeutique par
l’Alemtuzumab en première ligne associé aux corticoïdes. Cette proposition repose sur
l’hypothèse que l’Alemtuzumab, capable de tuer des lymphocytes T de manière efficace in
vivo, devrait être mieux toléré que l’ATG. En effet, contrairement au mécanisme d’action de
l’ATG, l’Alemtuzumab n’active pas les lymphocytes T.
Nous attendons ainsi une meilleure tolérance et efficacité de l’Alemtuzumab dans le
traitement de l’activation lymphohistiocytaire, ce qui pourrait se traduire dans une
amélioration de la survie jusqu’à la greffe, mais également en une augmentation de la survie
globale et de la qualité de vie quant aux éventuelles séquelles neurologiques. Des résultats
préliminaires pour dix patients traités en première intention par Alemtuzumab sont
encourageants, avec notamment 100% de survie jusqu’à la greffe, et 70% de survie après la
greffe.
Objectif principal :
 Evaluation du nombre de patients survivants jusqu'à la greffe.
Objectifs secondaires
 Evaluer l’efficacité par le nombre des patients qui obtiennent une rémission complète et
par le délai nécessaire afin d’obtenir cette rémission complète.
 Etudier la pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’Alemtuzumab et apprécier le
lien éventuel entre les paramètres de la pharmacocinétique et l’efficacité du traitement.
 Etudier la tolérance du traitement.
Critère de jugement principal :
 Le taux de survie jusqu'à la greffe de moelle osseuse.
Critères de jugement secondaires :
 Le nombre des patients qui présentent tous les critères d’une rémission complète à J28 du
traitement selon la définition qui est détaillée dans le protocole.
 Estimation de la pharmacocinétique avec l’approche de population.
 Documentation de tout événement infectieux intercurrent.
Critères d’inclusion :
 Tout patient <16 ans avec syndrome d’activation lymphohistiocytaire sans traitement
spécifique préalable ou sous traitement par corticoïdes et/ou ciclosporine.
 Le diagnostic de syndrome d’activation lymphohistiocytaire est confirmé par un
diagnostic moléculaire compatible avec une LHF. En l’absence d’un diagnostic génétique
établi ou des antécédents familiaux, au moins 5 sur les 8 critères diagnostiques de la
« Histiocyte Society » 1 doivent être remplis au diagnostic initial.
Critères de non inclusion :
 Age > 16 ans ou refus de consentement
Critères d’exclusion:
 Traitement préalable avec Anti-Thymoglobuline, étoposide (VP16) ou Alemtuzumab.
Méthodologie, type d’étude :
Etant donné la rareté de cette pathologie, nous proposons une étude ouverte de phase I/II, non
comparative, non-randomisée et multicentrique.
Nombre de sujet nécessaire:
L’objectif principal est l’évaluation d’une survie jusqu'à la greffe qu’on estime à 90% (succès
attendu). Pour 21 succès sur 23 tirages (p=0.9), l’intervalle de confiance à 95% est 0.72 <
p=0.9 < 0.981. On peut montrer une différence significative avec le succès théorique, observé
lors du traitement standard, qui est de 71% 1 avec un p = 0.036. Pour un effectif de 30
patients, on a une significativité de p = 0.024. Nous prévoyons donc d’inclure 30 patients, ce
qui semble faisable selon l’estimation d’environ 15 nouveau cas en France par an.
Déroulement de l’étude :
Après inclusion, le traitement par Alemtuzumab est débuté selon le schéma thérapeutique.
Durée de l'étude :
36 mois
Durée de participation pour un patient :
Jusqu’à 6 mois après la greffe de moelle
Nombre de centres investigateurs :
10 centres
Résultats attendus :
Nous attendons une augmentation du nombre des patients survivants jusqu’à la greffe lors de
l’utilisation de l’Alemtuzumab (MabCampath®) en traitement de première ligne pour la mise
en rémission d’un syndrome d’activation lymphohistiocytaire.