Intro

L’infection d’ascite
H Lécuyer, F Bert
Laboratoire de Microbiologie, Hôpital Beaujon (APHP)
1 Les infections chez le patient cirrhotique
La cirrhose est une maladie dont la prévalence est estimée en France entre 1500 et 2500
cas par million d’habitants et dont l’incidence est comprise entre 150 et 200 nouveaux cas par an
par million d’habitants. Seuls 100 000 malades ont une cirrhose décompensée et sont
symptomatiques 1. Cette maladie est responsable de 15 000 décès par an, les infections
représentant, avec 25% des décès, la deuxième cause de mortalité 2, 3.
Le cirrhotique est particulièrement sujet aux infections bactériennes du fait de sa
maladie : la cirrhose entraîne en effet une diminution des capacités phagocytaires du système
réticulo-endothélial (SRE, composé des cellules endothéliales et des cellules de Küppfer situées
au niveau des capillaires sinusoïdes hépatiques), liée sans doute à l’existence de shunt
intrahépatique, ou à l’altération des fonctions des macrophages 4, 5. Ainsi Hassner et al ont montré
que les monocytes présentent des capacités de phagocytose et de cytotoxicité diminuées 6. La
diminution de l’activité phagocytaire du SRE a été confirmée chez le malade, avec un
parallélisme entre la diminution de la captation de particules isotopiques par le SRE et le risque
d’infections du liquide d’ascite (ILA) ou de bactériémies
7, 8
. Il existe également chez le
cirrhotique une diminution du complément sérique et donc des capacités d’opsonisation 9.
Runyon et al ont ainsi montré une relation inverse entre la diminution de l’activité opsonisante du
liquide d’ascite et le risque d’infection de celui-ci 10.
Les cytokines pro-inflammatoires sécrétées en réponse à l’infection participent à
l’altération progressive du tissu hépatique, au développement de l’encéphalopathie, et aux
troubles hémodynamiques qui aggravent l’hypertension portale et le syndrome hépato-rénal
11-13
.
En dehors même de toute infection, des cytokines (TNF, IFN, IL6, IL12...) et des effecteurs
toxiques de l’inflammation (monoxyde d’azote, radicaux oxygénés...) sont sécrétés en réponse au
passage dans la circulation sanguine de composés bactériens (ADN, LPS …) provenant de la
flore digestive, réalisant une véritable « endotoxinémie intestinale » 14.
L’infection est également un facteur de risque important de récidive précoce
d’hémorragies digestives, ces hémorragies étant par ailleurs elles-mêmes facteurs de risque
d’infection 15, 16.
Ainsi, l’évolution de la maladie cirrhotique est un véritable cercle vicieux où la
détérioration progressive du tissu hépatique favorise les infections bactériennes, qui favorisent
elles-mêmes certaines complications de la cirrhose.
-1-
Les infections bactériennes représentent donc un événement majeur dans l’évolution
d’une cirrhose ; elles témoignent de la sévérité de la maladie hépatique, et sont un facteur
accélérant l’évolution de la maladie 17. Elles touchent près de 50% des malades hospitalisés. Les
ILA sont les plus fréquentes (31%), suivie des infections urinaires (25%) et des pneumopathies
(21%). Le taux de mortalité est élevé notamment pour les infections respiratoires (40%) et les
infections du liquide d’ascite (30%) 2.
2 Formation de l’ascite
L’ascite correspond à un épanchement liquidien dans la cavité péritonéale.
Cette accumulation de liquide peut être d’origine maligne (carcinose péritonéale) et
compliquer un cancer digestif ou ovarien ; elle peut également survenir au cours de la
tuberculose, de maladie pancréatique (rupture des canaux pancréatiques dans le péritoine) ou
d’insuffisance cardiaque.
Mais l’ascite survient la plupart du temps au décours de maladies hépatiques compliquées
d’hypertension portale et en particulier au cours de la cirrhose. L’hypertension portale est en effet
un facteur essentiel à la formation de l’ascite : l’élévation des pressions intra sinusoïdales entraîne
une fuite liquidienne vers la circulation lymphatique. Lorsque les capacités de drainage du canal
thoracique sont dépassées, cette fuite liquidienne se fait vers la cavité péritonéale. La formation
de ce troisième secteur entraîne une baisse de la volémie sanguine, qui conduit à l’activation des
systèmes sympathiques et rénine-angiotensine-aldostérone, et donc à une rétention rénale hydrosodée, augmentant l’hypertension portale. Parallèlement, la diminution de la production
hépatique des protéines plasmatiques entraîne une baisse de la pression oncotique, ce qui amplifie
le phénomène de fuite liquidienne.
3 Epidémiologie
L’ILA est une des complications les plus graves et les plus fréquentes chez le patient
cirrhotique. La prévalence de l’ILA chez les malades hospitalisés souffrant d'ascite est de 8 à
35%
2, 18, 19
. Chez les malades asymptomatiques non hospitalisés, la prévalence de l'ILA est
faible, de l'ordre de 5%.
-2-
4 Physiopathologie : La translocation bactérienne
L’ILA consiste en une péritonite bactérienne primaire ou spontanée (« spontaneous
bacterial peritonitis » pour les Anglo-Saxons), où l’ascite est infectée à l’occasion d’une
bactériémie. Cette définition exclue les péritonites secondaires à une perforation digestive ou à
une fistule, avec passage direct des bactéries du tube digestif dans la cavité péritonéale.
En dehors des cas d’ILA consécutives à une septicémie à point de départ non digestif (par
exemple, lors de pyélonéphrites), la plupart des ILA sont la conséquence d’une translocation
bactérienne, c’est à dire du passage de bactéries du tube digestif dans les ganglions lymphatiques,
puis d’une bactériémie transitoire et d’un passage dans le liquide d’ascite (figure 1).
Hypertension portale
Hypomobilité intestinale
Altérations de l’immunité
locale
Pullulation
Altérations de l’épithélium
Altérations de l’immunité locale
Facteurs de virulence
bactériens ?
Translocation
bactérienne
Bactéries présentes dans les
ganglions mésentériques
Bactériémie
Pas de réponse inflammatoire
Bactérascite
« Ensemencement » du
liquide d’ascite
Réponse inflammatoire
Infection du
liquide d’ascite
FIGURE 1. Physiopathologie de l’infection du liquide d’ascite.
d’après Such et Runyon, Clin Infect Dis 1998 ;27 :669-76
20
.
-3-
La translocation bactérienne est un mécanisme complexe, conséquence de la rupture de
l’équilibre subtil qui existe dans le tube digestif entre colonisation bactérienne et défenses de
l’hôte.
Le tube digestif est en effet largement colonisé par des bactéries : on estime qu’il existe
105 unités-formant-colonies (ufc) par mL dans le jéjunum, 108 ufc/mL dans l’iléum et jusqu’à
1012 ufc/mL dans le colon
21
. Cette flore digestive est composée à 99% de bactéries anaérobies
(Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Bifidobacterium, Peptostreptococcus...), la flore sousdominante étant représentée par des espèces aéro-anaérobies ou aéro-tolérantes, essentiellement
des entérobactéries type Escherichia coli. Les bactéries anaérobies constituent une véritable flore
de « barrière » qui empêche la prolifération des autres germes. Elles présentent peu de capacités
de translocation 22. Il a été ainsi démontré dans des modèles animaux qu’une destruction sélective
de la flore anaérobie provoquait une prolifération bactérienne dans le tube digestif et facilitait la
translocation des bactéries aérobies
23
. Cette prolifération digestive est un élément primordial
dans la translocation bactérienne : il existe par exemple chez la souris un lien entre le nombre de
bactéries présentes dans le tube digestif et dans les ganglions lymphatiques mésentériques
24
.
Chez le rat cirrhotique, le nombre de bactéries dans le tube digestif est significativement
supérieur chez les animaux ayant une translocation bactérienne (définie par la présence de
bactéries dans les ganglions lymphatiques mésentériques), qu’elle soit associée ou non à une
infection du liquide d’ascite
25
. Chez l’homme, Chang et al ont rapporté une flore microbienne
digestive plus abondante chez les patients cirrhotiques ayant souffert d’ILA par rapport à ceux
n’ayant pas connu d’épisode d’ILA
26
. Cette pullulation microbienne pourrait être expliquée par
une diminution de la motilité intestinale. Une étude prospective n’a pourtant pas rapporté de lien
entre pullulation microbienne et survenue d’ILA 27.
Parallèlement, de multiples mécanismes s’opposent à la translocation. En premier lieu, la
muqueuse digestive sécrète une couche glycoprotéique composée de mucines chargées
négativement et qui empêche tout contact étroit entre bactéries et muqueuse. Ces sécrétions sont
également riches en immunoglobulines de type A (IgA) qui participent au phénomène
« d’exclusion » et neutralisent les toxines bactériennes. La bile joue également un rôle par son
action anti-adhérente et anti-toxinique. L’épithélium intestinal est en lui-même une barrière
efficace : les jonctions serrées (tight junctions) au pôle apical des entérocytes permettent le
passage paracellulaire de petites molécules (2 kD) mais empêchent normalement le passage de
bactéries et même de lipopolysaccharides (LPS) bactériens. De plus, il existe une immunité non
spécifique locale, composée de différentes molécules anti-bactériennes comme le lysozyme, les 
ou  defensines.
Chez le patient cirrhotique, il a été montré diverses altérations de la muqueuse digestive.
-4-
Il existe une baisse des défenses immunitaires locales, et en particulier une baisse de la sécrétion
d’IgA, facilitant la pullulation bactérienne. Parallèlement, l’épithélium lui-même est altéré, avec
une augmentation de l’espace intercellulaire. Plus concrètement, le patient cirrhotique a une
intestinale
perméabilité
avancée
28-31
augmentée,
et
ce,
d’autant
plus
que
la
cirrhose
est
. Campillo et al ont montré que les patients qui développaient une complication
infectieuse (bactériémie et/ou ILA) étaient ceux qui présentaient au préalable une perméabilité
intestinale augmentée 28. Inversement, Ersoz et al n’ont pas trouvé de différence de perméabilité
entre les patients qui souffraient ou non d’ILA au moment de l’épreuve fonctionnelle 29.
La translocation bactérienne au cours de la cirrhose a été étudiée dans différents modèles
animaux
24, 25
. Ainsi Llovet et al ont montré que la translocation avait lieu uniquement chez les
animaux cirrhotiques, dans 45% des cas, et que cette translocation était associée dans 60% des
32
cas à une ILA
. Dans une autre étude, les germes retrouvés dans l’ascite étaient identiques à
ceux isolés des ganglions mésentériques selon leur profil de restriction après électrophorèse en
champ pulsé
. Garcia-Tsao et al ont montré que la translocation était beaucoup plus fréquente
33
chez l’animal ascitique que chez l’animal cirrhotique sans ascite 34. Chez l’homme, les études se
heurtent à la difficulté de démontrer la translocation bactérienne en raison de l’impossibilité de
prélever des ganglions mésentériques sans chirurgie. Cependant, dans une large étude prospective
regroupant 101 patients cirrhotiques et 35 témoins non cirrhotiques, tous devant subir une
laparotomie, Cirera et al ont montré que la translocation bactérienne, définie par la présence de
bactéries dans les ganglions lymphatiques mésentériques, était d’autant plus fréquente que la
cirrhose était avancée : le score de Child-Pugh (score de sévérité de la cirrhose) était le seul
facteur de risque indépendant de translocation bactérienne chez le cirrhotique. Ainsi, la
translocation bactérienne a pu être mise en évidence chez 2,6% des témoins, 3,4% des patients au
stade Child A, 8,1% des patients au stade Child B, et 31% des patients au stade Child C. Chez les
patients cirrhotiques au stade Child C recevant une décontamination digestive sélective, la
translocation bactérienne n’a pu être mise en évidence que chez 4,5% d’entre eux 35.
Après translocation, les bactéries sont drainées par le canal thoracique jusqu’à la
circulation sanguine, réalisant une véritable bactériémie qui leur permet d’atteindre l’ascite.
L’ascite a un faible taux de complément, et par conséquent une faible capacité d’opsonisation et
de bactéricidie
36, 37
. Un taux faible de complément dans le liquide d’ascite représente d’ailleurs
un facteur de risque d’ILA. L’immunité locale joue un rôle important dans la pathogénie :
l’absence de réaction immunitaire et inflammatoire donne lieu à une simple colonisation souvent
transitoire de l’ascite, appelée bactérascite. A l’inverse, les réactions immunitaires et
inflammatoires sont à l’origine de toute la symptomatologie de l’ILA et des conséquences non
infectieuses, notamment sur la fonction rénale.
-5-
La translocation bactérienne est donc un mécanisme complexe dans lequel interviennent
l’intégrité des défenses immunitaires locales ou générales et l’intégrité de la muqueuse digestive.
Le rôle probable des facteurs de virulence bactériens n’a pas été étudié à l’heure actuelle.
5 Espèces bactériennes en cause dans l’infection du liquide d’ascite
L’ILA n’est documentée que dans 30 à 80% des cas, selon les techniques mises en oeuvre.
Parmi les ILA documentées, on retrouve des entérobactéries dans près de 70% des cas,
probablement en raison de leur plus grande capacité de translocation. Il s’agit en grande majorité
d’E. coli. Les streptocoques, en particulier les streptocoques ingroupables, sont le deuxième genre
responsable d’ILA. La proportion des espèces anaérobies est faible (moins de 4%) au regard de
leur large prédominance dans le tube digestif, mais ce sont des bactéries dont les capacités de
translocation sont limitées.
Il faut noter que l’utilisation croissante de traitements antibiotiques prophylactiques et
l’augmentation des procédures invasives sont responsables de modifications épidémiologiques et
d’infections à Gram positif de plus en plus fréquentes, en particulier à Staphylococcus aureus
résistant à la méticilline 38, 39.
Le tableau 1 résume les différentes espèces rencontrées dans l’ILA.
TABLEAU 1. Bactéries responsables des infections du liquide d’ascite.
Données cumulées de la littérature, d’après J.D. Grangé, EMC 2004:28
Micro-organismes
.
Prévalence dans l’infection
du liquide d’ascite (%)
Bacilles à Gram négatif
68,2
Escherichia coli
45,3
Klebsiella spp.
11,5
Autres
11,4
Cocci à Gram positif
40
26,8
Streptocoques
19,5
Entérocoques
3,7
Staphylocoques
3,6
Bactéries anaérobies
3,8
Autres (levures…)
1,2
-6-
6 Facteurs de risque
Tout patient ascitique est susceptible de développer une ILA.
Un antécédent d’ILA représente le premier facteur de risque : après une première
infection, la probabilité de récidive à 1 an est de 40 à 70% 41-43.
Le taux de protides du liquide d’ascite est également un facteur prédictif important, et le
reflet des défenses locales (complément, immunoglobulines…). Avec un taux de protides
inférieur à 10 g/L, la probabilité d’ILA à un an est comprise entre 20 et 35%, et le risque de
rechute au cours de l’hospitalisation est de 15%. A l’inverse, si le taux de protides est supérieur à
10 g/L, le risque d’ILA n’est plus que de 3% à 3 ans
44-47
. L'insuffisance hépato cellulaire est à
l'origine de la diminution de complément sérique. Le système du complément ayant une activité
importante dans l'opsonisation et le chimiotactisme, la destruction des bactéries par les
polynucléaires neutrophiles (PNN) est diminuée. Ceci explique en partie le risque important
d'ILA chez les patients dont le taux de protides dans l'ascite est inférieur à 10 g/L.
La présence d’hémorragie digestive chez le cirrhotique est un facteur de risque d’infection
bactérienne en général. Chez les malades hospitalisés pour hémorragie digestive (par exemple
lors de rupture de varices œsophagiennes), l’incidence des infections est comprise entre 30 et
60%, dont 15% d’ILA.
48, 49
. Le risque augmente encore si des manœuvres d’hémostase par voie
endoscopique (sclérothérapie) sont réalisées 50.
7 Principaux signes cliniques et biologiques
L’ILA est évoquée chez tout patient ascitique sur la base de signes cliniques : hyper ou
hypothermie, douleur abdominale, diarrhée ou constipation, apparition d’une encéphalopathie ou
d’une insuffisance rénale aiguë. Mais l’infection est asymptomatique dans 10% des cas.
Le diagnostic de certitude n’est possible que par l’examen du liquide d’ascite obtenu après
ponction. L’urgence thérapeutique que constitue l’ILA a conduit à la recherche de marqueurs
sensibles de l’infection. Plusieurs auteurs ont étudié les intérêts respectifs du pH du liquide
d’ascite, du gradient de pH ascite-sérum, du taux de lactates, de la détection de l’estérase
leucocytaire par bandelette urinaire, ou du nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN) dans le
liquide d’ascite. Le meilleur marqueur d’ILA en terme de sensibilité et spécificité est un nombre
de PNN supérieur ou égal à 250/mm3 18, 19, 51-54.
Le nombre de germes dans le liquide d’ascite est souvent très faible. L’examen direct
n’est donc que rarement contributif et n’a pas d’intérêt en pratique. De ce fait, l’antibiothérapie
instaurée dans l’ILA est probabiliste dans un premier temps. L’isolement du germe responsable
par culture standard n’est réalisé que dans environ 30% des cas, mais atteint 80% lorsque l’ascite
-7-
a été ensemencée directement au lit du malade dans des flacons d’hémoculture 55-57. L’association
d’une culture négative et d’un nombre de polynucléaires neutrophiles supérieur à 250/mm3
correspond à une entité appelée ascite à polynucléaires neutrophiles et à culture négative. Les
patients ont le même pronostic que ceux qui présentent une ILA à culture positive et l’urgence du
traitement est la même
58, 59
. Ils doivent donc être considérés comme présentant une
véritable ILA (18).
L’ILA est donc définie par un nombre de PNN supérieur à 250/mm3 avec ou sans culture
positive 18.
Une bactérascite (BA) correspond à une colonisation de l’ascite sans réaction
inflammatoire péritonéale. Elle est donc définie par un nombre de PNN inférieur à 250/mm3,
associé à une culture positive. Il peut exister des signes infectieux. L’évolution d’une bactérascite
est variable. La colonisation bactérienne peut être transitoire ou se compliquer d’une véritable
ILA. Il semble cependant qu’une bactérascite asymptomatique est plutôt transitoire, tandis qu’une
bactérascite symptomatique évolue plus volontiers vers l’infection 60-62.
8 Traitement
Le traitement de l’ILA passe avant tout par l’antibiothérapie. Instaurée en urgence, elle est
probabiliste dans un premier temps, et doit tenir compte de la physiopathologie de l’infection, en
visant essentiellement les bactéries à Gram négatif. Il existe de très nombreuses études comparant
l’efficacité des différents traitements antibiotiques, que ce soit en terme de guérison
microbiologique, ou de survie à court ou long terme, et plusieurs schémas thérapeutiques ont été
validés. Le cefotaxime est recommandé en première intention à la dose de 4 g/24h pendant 5
jours (18). Il permet une guérison de l’épisode infectieux dans 80% à 93% des cas
63-65
. D’autres
céphalosporines de troisième génération peuvent être utilisées avec une efficacité similaire de
même que l’association amoxicilline/acide clavulanique à la dose de 1g/0,125g 4 fois par jour 66.
Une antibiothérapie per os avec une fluoroquinolone, comme l’ofloxacine à 400 mgx2 est
également possible
67
. Les aminosides ne doivent pas être utilisés, compte tenu de leur
néphrotoxicité importante et de leur apport modeste 63.
Dans l’ILA nosocomiale, le traitement probabiliste doit tenir compte de l’existence
d’autres foyers infectieux, des germes retrouvés dans ces autres foyers (infection urinaire,
infection de cathéter, pneumopathie …), de l’administration préalable d’antibiotiques au malade,
ou encore du portage ou non de bactérie multi résistante.
La guérison de l’infection est affirmée par l’amélioration des signes cliniques, un nombre
de PNN inférieur à 250/mm3 dans l’ascite, et une culture du liquide négative. Un critère
-8-
d’efficacité de l’antibiothérapie est la diminution de plus de 50% du nombre de PNN dans le
liquide d’ascite à 48 h de traitement. Dans le cas contraire, la mortalité de l’ILA est très élevée 68.
Les bactérascites ne sont en général pas traitées sauf en cas de signes cliniques infectieux
compte tenu de la fréquence d’évolution vers une ILA et de la mortalité observée dans ce groupe
de patients. Une bactérascite asymptomatique doit cependant nécessiter une ponction de contrôle
deux à quatre jours après la première, et un nouveau compte des PNN doit être effectué 18.
9 Evolution
L’amélioration de la prise en charge des ILA (critères diagnostiques stricts et
antibiothérapie) a permis d’améliorer considérablement le pronostic : en 30 ans, la survie
hospitalière est passée de 10% à près de 70 à 80 % 63-67, 69. La mortalité est liée à la survenue d’un
choc septique ou à des évènements non infectieux (syndrome hépato-rénal, hémorragie
digestive…)
Le principal facteur de risque de mortalité hospitalière est la survenue, dans 30% des cas,
d’une insuffisance rénale fonctionnelle
70
. Elle est la conséquence d’une production de grandes
quantités de cytokines pro inflammatoires (TNFα et IL6 principalement) par le péritoine, en
réponse à l’infection. Elle peut précipiter ou aggraver le syndrome hépato-rénal (SHR),
complication des cirrhoses avancées. Le SHR est caractérisé par une vasodilatation splanchnique
et systémique entraînant une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et du système
sympathique. Le tout entraîne une vasoconstriction artériolaire rénale très marquée. Cette
vasoconstriction diminue le débit plasmatique rénal et induit une hypoperfusion glomérulaire. Il
en résulte un effondrement du débit de filtration glomérulaire (< 40 mL par min). Le pronostic est
très péjoratif puisque la mortalité au cours du SHR est supérieure à 90 % à deux semaines
71
.
L’évolution d’une ILA est donc étroitement liée à la survenue d’un SHR. Le risque de
développer un SHR est diminué lors de la perfusion d'albumine à 20% associée à
l'antibiothérapie. La mortalité hospitalière de l’ILA passe de 30% à 10% en cas d’utilisation
d’albumine 69.
La récidive de l’ILA est fréquente et atteint 40% à 70% à un an en l’absence de
prophylaxie 41-43.
La mortalité à long terme après un premier épisode est élevée, puisque la médiane de
survie après une ILA est de 9 mois. La survie à un an est seulement de 30%. Le pronostic à long
terme reste évidemment lié à la sévérité de la maladie hépatique, et la survenue d’une ILA est un
critère à prendre en compte dans la décision d’inscription sur liste d’attente de transplantation
hépatique 72.
-9-
10 Prophylaxie
Deux indications principales ont été retenues pour la prophylaxie : hémorragie digestive et
antécédent d’ILA.
La prophylaxie primaire de l'infection d'ascite concerne les malades hospitalisés pour
hémorragie digestive (norfloxacine 400 mgx2 pendant 7 jours). Elle peut également être proposée
chez les patients à haut risque d'infection, c'est à dire ceux dont le taux de protides dans le liquide
est inférieur à 10 g/l (norfloxacine 400 mg/j pendant 6 mois). Elle réduit de façon significative le
taux d’infection et la survie à court terme chez ces patients 73-76.
La prophylaxie secondaire de l'ILA est justifiée devant le très fort taux de récidive à un
an. L’utilisation de norfloxacine (400 mg/j) réduit le risque de récidive de l’ILA de 70 à 20%
environ 41, 77.
L'utilisation de fluoroquinolones pour la prévention primaire ou secondaire de l'infection
d'ascite entraîne une sélection de souches résistantes dans les selles des patients. L’impact de ce
phénomène sur l’incidence des ILA due à une bactérie résistante aux fluoroquinolones reste
controversée. Pour certains auteurs, il n’y aurait pas plus d’infections à germes résistants
78
.
D’autres études rapportent une augmentation globale du nombre de cas d’infections à germes
résistants aux quinolones
39, 79
. Il semble cependant que ce phénomène ne concerne pas l’ ILA,
peut-être en raison d’une moindre capacité de translocation des souches résistantes (faible
concentration dans le tube digestif, ou moindre virulence d’une manière générale 79).
- 10 -
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