Physiologie médullosurrénale Médullo-surrénale C’est une glande située sur le rein. C’est la partie centrale de la glande surrénale. Elle est composée de 2 parties : cortico-surrénale : sécrète les hormones corticoïdes : glucocorticoïdes : cortisol minéralo-corticoïdes : aldostérone médullo-surrénale : sécrète l’adrénaline (A) et la noradrénaline (NA) en moins grande quantité. Elle a la même origine embryologique que le système nerveux sympathique. Elle libère 3 catécholamines : dopamine nor adrénaline adrénaline. L’adrénaline est une hormone. Elle est représentative de l’activité de la médullo surrénale (synthétisée et sécrétée à partir d’une glande) la NA est une hormone mais aussi un neuromédiateur : effecteur du SN orthosympathique. La médullo-surrénale n’intervient que dans certaines situations. NA et A font partie du groupe des catécholamines (avec dopamine). Les catécholamines contribuent au fonctionnement du système adrénergique représenté par la médullo-surrénale (assimilable à un ganglion) et les terminaisons nerveuses du système orthosympathique. L’activité de NA est permanente La mise en jeu de A est intermittente. Les catécholamines sont des composés formés d’un noyau catéchol : diphénol les catécholamines sont facilement oxydables. HO OH noyau catéchol A. 1. ce sont des composés labiles (non stables). Il vient se fixer une chaîne aliphatique avec à son extrémité une fonction amine. DESCRIPTION DES GLANDES MEDULLO-SURRENALES Structure Les glandes surrénales sont situées sur le rein. Elles pèsent 6 à 7 g. Le cortex et la médullaire ont une origine embryologique différente la médullo-surrénale dérive du neuro-ectoderme ainsi que les cellules chromaffines (elles montrent une forte affinité pour le chrome). Les cellules chromaffines sont comparables aux extrémités nerveuses sympathiques qui comportent des vésicules synaptiques à l’intérieur desquelles se trouve la nor adrénaline. Les granules chromaffines leur sont comparables. Ces granules sont le siège de la synthèse et du stockage des catécholamines (ganules chromaffines). Les cellules chromaffines sont polyédriques. Elles synthétisent soit A (prépondérante) soit NA suivant leur équipement enzymatique. Les neurones sympathiques ne possèdent que les enzymes leur permettant d’aboutir à NA. Les granules chromaffines possèdent tous les enzymes nécessaires à la synthèse de l’adrénaline : tyrosine hydroxylase phényl-éthanolamine N Méthyl transférase : PMNT. Do Comme au niveau des terminaisons nerveuses, la libération de l’adrénaline se fait par un processus d’exocytose : entrée du calcium à l’intérieur de la cellule chromaffine par dépolarisation de sa membrane. Les cellules chromaffines sont innervées par des fibres sympathiques préganglionnaires dont le corps cellulaire se trouve dans la moelle épinière. La transmission est de type cholinergique, (avec décharge d’acétylcholine). Un PA provoque la libération d’ACh entrée de Ca2+ et sortie de A dans les sinus veineux et le sang : libération d’hormones dans le torrent circulatoire. 2. (La NA libérée par les nerfs sympathiques dans la fente synaptique va directement au contact des cellules effectrices : action directe.) Innervation L’activité sécrétoire des granules est sous contrôle nerveux. Les fibres nerveuses sont contenues dans le nerf grand splanchnique à transmission cholinergique. assimilation de la médullo-surrénale à un ganglion sympathique. La sécrétion de l’A permet le contrôle de l’homéostasie dans certaines situations. il existe des détecteurs, des centres d’intégration et des effecteurs. Une voie descendante donne naissance aux environ de D1 à des neurones préganglionnaire innervant la médullo surrénale. L’activité de la voie descendante est sous le contrôle des noyaux sympathique de la réticulée bulbaire. Ils sont sous le contrôle d’autres structure du SNC dont le noyau du tractus solitaire qui reçoit des afférences de baro récepteurs sur le sinus carotidien et la crosse de l’aorte. Les variations de la PA sont détectées par les barorécepteurs, passent par des nerfs afférents. PA activation de la voie descendante A libérée, vasoconstrictrice. Autre exemple : l’A est hyperglycémiante, stimule la libération de glucose par le foie. Il existe des glucorécepteurs diencéphaliques : l’hypoglycémie les active activation de la voie descendante, jusqu’à ce que la glycémie soit rétablie. Dans les situations de stress, une partie du SNC (système limbique) est activé activation des noyaux sympathiques de la réticulée bulbaire. Mis en évidence en mettant en présence un chat et un chien : réaction de fight and flight : fuite ou combat. s’intègre dans les processus d’homéostasie. une variation de PA est détectée par les barorécepteurs réponse régulatrice de la médullosurrénale. Il existe dans le diencéphale des glucorécepteurs qui agissent sur le bulbe variations des taux de glycémie la médullo-surrénale est impliquée dans les situations de stress. La stimulation du circuit se fait par : Pression artérielle (circuit baroréflexe) glycémie glucorécepteurs (chute du glucose) diencéphale système limbique émotions barorécepteurs chémorécepteurs crosse aortique Bulbe Noyau (réticulée bulbaire) solitaire (chute de pression, augmentation de PCO2) neurone préganglionnaire nerf grand splanchnique ACh médullosurrénale (cellules chromaffines) 3. B. 1. Vascularisation la glande médullosurrénale reçoit une double irrigation directe par l’artère médullaire par un système porte provenant de l’artère corticale : la médullosurrénale reçoit du sang artériel qui a déjà irrigué la cortico-surrénale. Celle-ci sécrète du cortisol qui comme l’adrénaline est une hormone du stress. Le cortisol par le système porte arrive au contact des cellules chromaffines et stimule la synthèse de l’adrénaline. L’adrénaline principalement, la NA et DA se retrouvent dans la veine médullo surrénale puis la veine rénale et le circuit général. SECRETION Adrénaline : 86 % NA : 10 % sécrétées par les cellules chromaffines DA : 4 % Biosynthèse Le précurseur est un acide aminé, la tyrosine hydroxylée en présence d’hydroxylase, donnant la DOPA. qui est décarboxylée par la DOPA décarboxylase donnant la dopamine : première catécholamie active. NA NA est N méthylée par PMNT A. (les formules ne sont pas à savoir). La capacité de la médullosurrénale ou des terminaisons nerveuses sympathiques à synthétiser les différentes catécholamines dépend de la présence des enzymes : il n’y a pas de PMNT dans les terminaisons nerveuses : la synthèse s’arrête à la NA. La plupart des granules chromaffines contiennent de la PMNT mais pas tous. COOH CH 2 CH NH 2 Tyrosine OH + 1/2 O 2 tyrosine hydroxylase COOH HO CH 2 CH NH 2 DOPA OH - CO2 HO DDC CH 2 CH 2 NH 2 Dopamine OH + 1/2 O 2 HO DpH CH CH 2 NH 2 NA OH OH + CH3 PNMT A Effet direct du stress sur certaines enzymes : stimule l’activité de la Tyrosine hydroxylase, de la DpH et de la PMNT activation de la synthèse des catécholamine. Le cortisol active la PMNT. Il existe un effet inhibiteur rétroactif de A et NA sur la tyrosine hydroxylase. 2. 3. Le rétrocontrôle évite un emballement de la biosynthèse des cathécolamines. Stokage Il se fait dans les granules chromaffines. Les quantités stockées sont importantes, permettant la libération de A en cas de besoin (les quantités disponibles sont largement suffisantes aux besoins et le stress induit par ailleurs la synthèse). Libération Principalement sous le contrôle d’influx nerveux (neurone pré-ganglionnaire) Acétyl choline : dépolarisation de la cellule chromaffine entrée de calcium migration des granules chromaffines et libération de A et NA. Les stimulants : L’hypoglycémie stimule la sécrétion des catécholamines (capteurs diencéphaliques) l’hypercapnie, C. D. 1. 2. E. 1. l’hypotension (par exemple par hémorragie), l’effort physique, le stress, les émotions, le froid. Lors d’un choc : on utilise l’adrénaline ; effort physique : stimulation de la cortico et de la médullo surrénale stress froid CIRCULATION Les catécholamines et surtout l’A se retrouvent dans la circulation sanguine. On retrouve plutôt de la NA : 400 picog / ml A : 100 picog / ml (pas à savoir). 2 raisons : dans les circonstances physiologiques normales, le stress est minime. l’activité de la MS est épisodique. l’A subit un catabolisme important. La demi vie est courte : 20 sec. CATABOLISME Il se fait principalement de 2 manières : inactivation enzymatique Catéchol-O-Méthyl transférase Mono Amine Oxydase inactivation physique : C’est la plus importante 2 modalités : capture (ou recapture) neuronale : la NA libérée dans la fente synaptique – retourne à 70 % dans le neurone : uptake 1. Il est spécifique aux catécholamines, saturable. tissus non neuronaux : uptake 2 – non spécifique, non saturable peut stocker des quantités importantes de catécholamines. NA neuronale : surtout inactivation physique neuronale La voie enzymatique concerne surtout la sécrétion des médullo surrénales. Le foie est très riche en COMT. En un seul passage hépatique, 90 % de A est inactivée. A métadrénaline NA normétadrénaline. Ces 2 composés sont transformés par la Mono Amine Oxydase en VMA acide vanil mandélique qui est le principal produit de dégradation des catécholamines. Dans l’urine définitive les catécholamines et leurs métabolites vont être excrétés : on trouve A, NA, métadrénaline et normétadrénaline, VMA : rendent compte de l’activité des neurones sympathique et de la médullosurrénale (A : MS – NA ROLES PHYSIOLOGIQUE DES CATECHOLAMINES Elles doivent dans un premier temps se lier à des récepteurs membranaires spécifiques. liaisons aux récepteurs membranaires On distingue les terminaisons nerveuses sympathiques TNS de la médullosurrénale MS. Les TNS libèrent de la Noradréaline dans une fente synaptique. Elle diffuse et agit sur des La MS libère A principalement et NA à un moindre degré : il s’agit d’hormones, véhiculées par la circulation, vont diffuser dans le LI à travers les fenêtres des capillaires et vont agir sur des récepteurs des cellules cibles : récepteurs post synaptiques. Il existe également des récepteurs pré synaptiques qui modulent la libération de la nor adrénaline. Les récepteurs ont été mis en évidence par des agents pharmacodynamique : des agonistes ou antagonistes (exemple : isoprotérénol). 2 classes de récepteurs. : adrénaline beaucoup plus active que NA et que isoprotérénol. constriction ou contraction musculaire vasoconstriction contraction de utérus mydriase : dilatation de la pupille par stimulation des fibres musculaires lisses circulaires et radiales de l’iris. : isoprotérénol plus actif que adrénaline, plus active que NA. : libération d’acides gras à partir du tissu adipeux. On a plutôt des effets de dilatation et relaxation : bronchodilatation vasodilatation vasodilatation sur les On a pu cloner les récepteurs et mettre en évidence la cascade métabolique qui permet de comprendre les effets des récepteurs. Il est stéréospécifique de A, NA ou de certains de leurs agonistes. Activation de la protéine G activation de adényl cyclase permettant la synthèse d’AMP cyclique (AMPc) à partir d’AMP. AMPc active la protéine kinase phosphorylation de plusieurs protéines. En final, ouverture du canal calcique voltage dépendant entrée de calcium dans la cellule myocardique, activation de l’actine et myosine contraction des cellules musculaires du myocarde. G. production d’AMPc par adényl cyclase, activation d’une protéine kinase. La protéine kinase agit sur une pompe du réticulum qui va séquestrer le calcium dans le réticulum. effet inverse de relaxation. : passe par GTP phospholipase C, entrée de calcium intracellulaire contraction : vasoconstriction en particulier. : Hypertension glycogénolyse : libération de glucose par hydrolyse du glycogène du foie hyperglycémie . pré et post synaptique présynaptique : libération de NA post synaptique : lipolyse stimule l’agrégation des plaquettes. contraction stimulation cardiaque stimulation de la lipolyse. le calcium intracellulaire relaxation bronchodilatation vasodilatation stimulation de glycogénolyse hépatique et musculaire. entrée du K+ dans la cellule : en particulier après le repas. importance pharmacologique : salbutamol. La réponse physiologique dépend du type prédominant de récepteur. Par exemple : peau : pâleur muscles lisses : muscles à l’exercice du débit utilisation d’antagonistes phénomènes de désensibilisation : les récepteurs réagissent moins à l’agoniste nombre de récepteurs affinité des récepteurs pour l’agoniste quand les récepteurs reçoivent des agonistes en permanence : dans l’asthme les F. salbutamol. hypersensibilisation : qu : le nombre des récepteurs leur affinité pour l’agoniste difficultés lors du sevrage : réduction progressive des doses. CONCLUSION Aux concentrations normales : A : rôle métabolique NA : rôle dans la régulation de la pression artérielle. Dans le cas de la chute de la pression artérielle : activation du système sympathique et de la médullo surrénale. Physiologie de la Médullo-Surrénale 1- Description Elle est constituée d’une partie cortico-surrénale (origine mésoblastique) qui va sécréter les corticostéroïdes comme les minérano et gluco stéroïdes La médullo-surrénale qui est située au centre de la structure va sécréter les catécholamines qui sont NA, A, DA qui sont des substances actives mais se sont aussi des substances oxydables de part leur fonction OH donnée par leur structure diphénolique. Partie intégrante du système adrénergique qui a une activité nerveuse sympathique innervation par une fibre préganglionnaire du système sympathique qui est considéré comme un ganglion. Les terminaisons nerveuses libèrent du NA et des sécrétions d’A avec un petit peu de NA et de DA au niveau de la MS c’est le système adrénergique. La NA est libérée dans le tissu interstitiel plus ou moins en contact avec les récepteurs et à moindres degrés par le tissu interstitiel lui-même. Les hormones de la MS sont déversées dans la circulation pour agir à distance. Structure Elle a un poids de 1g et contient 6 mg de catécholamines. Elles sont contenues dans des cellules chromaffines (se colorent au sel de chlorure) cellule polyhydrique. Ces cellules contiennent des granules chromaffines. Elles se différencient des cellules du système sympathique car elles synthétisent de la NA grâce à une enzyme PNMT qui fait passer de A à NA TH : Tyrosine Hydroxylase D H : Dopamine -Hydroxylase PNMT : Phényl-N-Méthyl Transferase Innervation Les fibres libèrent de l’Ach (comparaison de la MS avec un ganglion sympathique) + schéma p60. Libération du contenu des granules des cellules chromaffines directement dans la circulation. Vascularisation double (sang portiel et sang artériel) Le système porte est composé d’une artère corticale qui irrigue la cortico-surrénale et la medullo-surrénale. Cette dernière est aussi irriguée directement par l’artère médullaire (sous capillaire). La cortico-surrénale va déverser ses sécrétions dans la veine médullo-surrénale et y vont être en lien avec la MS (en particulier le cortisol). Cortisol exerce une action sur la MS. Il y a une synergie entre la CS et la MS qui agissent toutes les 2 en situation de stress : CS cortisol MS Adrénaline Synthèse de catécholamines 2- Sécrétion A : 86% Sécrétion MS (différentes des fibres nerveuses qui NA : 10% l’innervent)NA car système sympathique DA : 4% Les granules chromaffines sont assimilables aux vésicules synaptiques. Biosynthèse Les situations de stress provoquent une activité enzymatique qui va augmenter, ceci va entraîner une sécrétion de cortisol qui va se déverse dans le système porte puis dans les cellules chromaffines où va agir l’enzyme PNMT. IL existe un feed-back négatif de l’A et NA sur TH c’est ce mécanisme qui assure la régulation. Stockage Dans les cellules chromaffines Libération de leur contenu par exocytose c’est le même système que dans les synapses. Libération L’influx nerveux au niveau de la MS va provoquer la libération de son contenu par exocytose. Les principaux stimuli qui provoque cette libération sont l’hypoglycémie, hypercapnie, hypotension, les efforts physiques, le stress, les émotions et le froid entres autres ce sont des conditions pour lesquelles les catécholamines sont indispensables. L’A est surtout indispensable pour l’hypoglycémie car elle permet de rétablir la glycémie. L’hypotension est rétablit par une catécholamine hypertensive. Le stress et les émotions sont aussi régulées par l’A. Schéma du cours L’activation se fait quand il y a diminution du PA jusqu’à la MS qui va activer la sécrétion de catécholamines. Les glucorécepteurs vont avoir une activité quand la glycémie sera diminuer activation de la MS. Le stress et les émotions passent par le système limbique activation de la MS. Les efforts physiques sont régulés par un système d’anticipation il y a libération de catécholamines avant que l’effort commence. 3- Circulation Les catécholamines sont en circulation mais à un taux faible car leur catabolisme est très importants. Les catécholamines en circulation ont deux origines car il y a tout d’abord celles qui proviennent de la Ms elle-même mais aussi celles qui proviennent du système nerveux sympathique. En ce qui concerne la teneur plasmatique normale : [A] < 100 pg/m [NA] < 400 pg/m se sont des taux faibles et ces composés ont en plus une demi-vie très courte d’environ 20s. 4- Catabolisme (=inactivation) Captage TNS Pour 70 à 80 % il y a un recaptage par l’élément premier qui sécrète lui-même la NA, cela permet une économie de NA. Il existe aussi un recaptage extra-neuronal fait par le deuxième élément où se situe les récepteurs. Enfin, le NA peut ne pas être inactiver mais peut diffuser dans le liquide interstitiel puis passage dans le sang (d’où une [NA] dans la circulation). A savoir que l’enzyme qui active la NA est appelée la MAO soit Mono Amine Oxydase. Les inhibiteurs de la MAO ont donc pour but d’inhiber le catabolisme de la NA. Récepteurs Adrénergiques Présynaptiques 2 NA Diffusion dans la fente synaptique Rôle physiologique des catécholamines L’activation se fait que s’il y a une liaison de A sur ses récepteurs spécifiques soit les G. H. I. J. Les récepteurs adrénergiques NOTION D’AGONISTE (amine sympathomimétique qui mime l’action du système sympathique). Par exemple, l’isoprotérénol qui est un agoniste ß se lie aux récepteurs en entraînant une réponse qui a le même effet que les catécholamines car il a une structure proche du NA. NOTION D’ANTAGONISTE (ont un effet bloquant en se fixant sur les récepteurs qui n’auront plus d’action), c’est un phénomène de substitution et de désensibilisation. SENSIBILISATION Agoniste augmente le nombre de récepteur. Si on arrête l’agoniste subitement il y aura un effet rebond car les récepteurs seront trop sensibles et une réaction anormalement élevée va se développer hypersensibilisation. DESENSIBILISATION Trop d’agoniste provoque une adaptation des récepteurs qui va diminuer l’affinité et le nombre de récepteurs adaptation des récepteurs aux traitements administrés par exemple. K. AFFINITE DES RECEPTEURS POUR LES LIGANDS : adrénergique A>NA>ISO : adrénergique ISO>A>NA NA : pas d’action sur les récepteurs ß. L. SOUS CLASSIFICATION DES RECEPTEURS : A=NA Ils ont un mécanisme d’action différent et cœur, tissu adipeux, AJG. : réponse physiologique dépend du type prédominant car par exemple a 2 sont en rapport avec les muscles squelettiques et vaisseaux coronaires pour l’adaptation à l’exercice ce qui peut provoquer une vasodilatation en augmentant le débit sanguin d’où une meilleure oxygénation. Effet cardio-vasculaire A augmentation de la fréquence cardiaque et augmentation du débit + vasoconstriction de presque tous les territoires (rein, peau …) et vasodilatation des muscles squelettiques. NA vasoconstriction et augmentation du débit cardiaque ; surtout en ce qui concerne la NA qui provient du système sympathique effets hypertenseurs. Effets métaboliques Plus pour A que pour NA sécrétion de rénine par AJG tissu adipeux qui augmente la lipolyse et transforme donc les TG en AGL. augmentation de A dans le foie avec production de glucose car A stimule la gluconéogenèse et glucogénolyse = hyperglycémie. muscle squelettique glycogénolyse + hyperlactémie pancréas avec augmentation de la sécrétion de glucagon qui est une hormone mobilisant le glucose. pancréas avec diminution de la sécrétion d’insuline sur le tissu adipeux avec diminution de la lipolyse. - Autres effets plaquettes qui augmente l’agrégation yeux , contraction du muscle radial de l’iris (mydriase car dilatation). relaxation du muscle ciliaire donc accommodation à la vision. muscle utérin avec contraction du myomètre. muscle utérin avec relaxation du myomètre. intestin avec relaxation muscle bronchique avec relaxation et dilatation des bronches. Conclusion A surtout un rôle métabolique (dans la glycémie) NA rôle de régulation de la PA A et NA ont des effets opposés.