INSERM – Unité 897

Sujet de thèse de doctorat en Biostatistique
Date : 18/02/2015
METHODES
POUR EVALUER DES CRITERES DE SUBSTITUTION DANS LA
PREDICTION DE LA SURVIE DES PATIENTS ET EVALUATION DE L’EFFET DES
NOUVEAUX TRAITEMENTS EN ONCOLOGIE
Equipe d’accueil
Centre de Recherche INSERM U897 – Equipe Biostatistique
ISPED – Université Bordeaux Segalen
146, rue Léo Saignat
33076 Bordeaux Cedex
http://www.isped.u-bordeaux.fr/
Contexte de travail
Dans les essais cliniques sur le cancer, le critère de jugement clinique le plus
fréquemment utilisé pour évaluer l'effet de nouveaux traitements est la survie
globale. Cependant, ce critère de jugement nécessite d’inclure un grand nombre de
patients et de les suivre suffisamment longtemps pour mettre en évidence une
différence significative de l’effet d’un traitement. L’utilisation d’un autre critère
observable, tel que la progression du cancer, permettrait donc de raccourcir la durée
de l'essai clinique tout en apportant des conclusions plus tôt sur le critère d’intérêt
principal Prentice a initialement proposé que pour qu’un critère de substitution soit
validé, il faut qu’il prédise le critère de jugement principal, puis le traitement doit avoir
un effet significatif à la fois sur le critère de substitution et sur le critère principal,
enfin le l’effet du traitement sur le critère de substitution doit capturer tout l’effet
traitement sur le critère de jugement principal (Prentice, 1989). Cette dernière
condition a été démontrée comme irréaliste, et par conséquent d‘autres définitions
ont été proposées. Bien que les critères de validation soient encore un sujet de
recherche intense, le consensus actuel serait de baser la validation sur une
approche de « corrélation » à deux niveaux (Buyse, SMMR 2008). Au premier
niveau, individuel, le critère candidat doit être associé au critère principal, telle que la
survie, sans faire référence à des effets traitements. D’autre part, l’effet du traitement
sur le critère de substitution doit être étroitement corrélé à l’effet du traitement sur le
critère principal. Cet aspect de la substitution est généralement évalué au niveau
essai puisque cela concerne un groupe de patients d’un essai clinique. Récemment,
plusieurs travaux ont été proposés pour valider des critères de substitution (tels que
la réponse au traitement, la survie sans événement, les temps de progression ou de
récidives) dans l’analyse de données de méta-analyses ou d’études multicentriques
(Burzykowski, Molenberghs, & Buyse, 2005; Burzykowski, Molenberghs, Buyse,
Geys, & Renard, 2001; Buyse et al., 2007; Michiels et al., 2009). La validation de
critères de substitution a fait l’objet de plusieurs publications mais les méthodes ne
sont toujours pas satisfaisantes notamment en terme d’identifiabilité dans des
schémas de méta-analyse (Li, Taylor, Elliott, & Sargent, 2011).
Par exemple, dans les cancers oto-rhino-laryngologiques, ont été évalué le temps
jusqu’à la rechute locorégionale ou la survie sans évènement (critères candidats),
évalués à plus court terme, comme critères de substitution de la survie globale dans
l’estimation de l’effet de la radiothérapie et de la chimiothérapie (Michiels Lancet
Oncol 2009). L’approche des corrélations est employée pour estimer au niveau
individuel, l’association entre les distributions des critères candidats et de la survie
globale et au niveau des essais, l’association entre les effets du traitement sur les
critères candidats et sur la survie globale. Malheureusement, l’approche « state of
the art » n’a pas pu être appliquée à cause de problèmes de convergence de
l’algorithme. Pour cette raison nous avons dû simplifier le modèle appliqué ce qui
laisse un doute sur la conclusion que la survie sans événement apparaît comme un
critère de substitution convenable de la survie globale dans les essais des cancers
oto-rhino-laryngologiques. Ce problème de non-convergence arrive souvent ce qui
illustre le besoin de développer une nouvelle méthodologie de validation des critères
de substitution
D’autre part dans les analyses de recherche médicale sur le cancer il est souvent
impossible, non éthique ou trop couteux d’observer le critère principale pour tous les
patients d’un essai. De ce fait des données incomplètes, censurées ou manquantes
vont conduire à une perte de précision dans l’estimation des paramètres d’intérêt.
Lorsque l’on utilise une variable auxiliaire (telle que les temps de récidive du cancer),
qui est fortement associée au critère principal (tel que le décès), il est naturel de
s’attendre à un gain d’efficacité, se traduisant par une amélioration de la précision de
l’effet traitement et de la puissance statistique associée à l’effet du traitement sur le
critère de jugement principal.
Objectifs de la thèse
Notre objectif est de proposer de nouvelles méthodes de validation d’un critère de
substitution pour la survie globale après un premier cancer. D’autre part nous
souhaitons utiliser l’information sur les récidives recueillie dans les premières années
de l'étude pour améliorer la précision de l’effet du traitement sur le critère principal.
Globalement nous souhaitons utiliser une information intermédiaire (les temps de
récidives) à la fois comme un critère de substitution pour le vrai critère principal mais
aussi comme une information auxiliaire pour améliorer l’efficacité de l’effet du
traitement sur le critère principal (le décès).
Compétences requises
 Rigueur, autonomie et sens de l’organisation
 Bonnes aptitudes de rédaction et de communication
 Capacité à s’adapter à l’environnement d’une unité de recherche et à dialoguer
avec les autres membres de l’équipe, ainsi qu’avec les investigateurs du
programme de recherche,
 Maitrise de l’anglais scientifique
 Très bonnes connaissances en biostatistique (modélisation)
 Bonne connaissance de la programmation sous R
Profil souhaité du candidat
La thèse est ouverte aux candidats titulaires d’un master 2 en Biostatistique ou d’un
diplôme jugé équivalent (ex : école d’ingénieur).
Disponibilité du poste
A partir de la rentrée universitaire 2015
Durée de la thèse
3 ans
Directeur de thèse
Virginie Rondeau
Collaboration avec l’IGR (Stefan Michiels de l’Institut Gustave Roussy, Villejuif).
Mode de financement
Bourse doctorale
Adresse email où envoyer la candidature
[email protected]
Tel 05 57 57 45 31
Plus d’informations
http://www.isped.u-bordeaux.fr/
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