Sujet de MASTER 2 ou niveau ingénieur en Biostatistique 2015

Sujet de MASTER 2 ou niveau ingénieur
en Biostatistique 2015-2016
Méthodes pour la validation de critères de substitution :
Simulations et Application à des méta-analyses sur les cancers
1. Contexte
Dans les essais cliniques sur le cancer, le critère de jugement clinique le plus
fréquemment utilisé pour évaluer l'effet de nouveaux traitements est la survie
globale. Cependant, ce critère de jugement nécessite d’inclure un grand
nombre de patients et de les suivre suffisamment longtemps pour mettre en
évidence une différence significative de l’effet d’un traitement. L’utilisation d’un
autre critère observable plus tôt, tel que la progression du cancer, permettrait
donc de raccourcir la durée de l'essai clinique tout en apportant des
conclusions plus tôt sur le critère d’intérêt principal.
Prentice a initialement proposé 4 critères de validation d’un critère de
substitution : le critère de substitution doit prédire le critère de jugement
principal, puis le traitement doit avoir un effet significatif à la fois sur le critère de
substitution et sur le critère principal, enfin le l’effet du traitement sur le critère
de substitution doit capturer tout l’effet traitement sur le critère de jugement
principal (1). Cette dernière condition a été démontrée comme irréaliste, et par
conséquent d‘autres définitions ont été proposées. Bien que les critères de
validation soient encore un sujet de recherche intense, le consensus actuel
serait de baser la validation sur une approche de « corrélation » à deux niveaux
à partir de données de méta-analyses (2). Au premier niveau, individuel, le
critère candidat doit être associé au critère principal, telle que la survie, sans
faire référence à des effets traitements. Au deuxième niveau, niveau essai,
l’effet du traitement sur le critère de substitution doit être étroitement corrélé à
l’effet du traitement sur le critère principal. Cet aspect de la substitution est
généralement évalué au niveau essai puisque cela concerne un groupe de
patients d’un essai clinique. Une récente revue de la littérature décrit dans le
contexte des essais cliniques en oncologie les différentes approches possibles
(3). Récemment, plusieurs travaux ont été proposés pour valider des critères de
substitution (tels que la réponse au traitement, la survie sans événement, les
temps de progression ou de récidives) dans l’analyse de données de méta-
analyses ou d’études multicentriques (2,4–6). La validation de critères de
substitution a fait l’objet de plusieurs publications mais les méthodes ne sont
toujours pas satisfaisantes notamment en terme d’identifiabilité ou
d’optimisation dans des schémas de méta-analyse (7,8). Renfro et al. (8)
décrivait récemment que des problèmes de convergence étaient fréquemment
rencontrés dans l’étape 1. Mais quand l’étape 1 (individual level) fournit des
estimateurs, l’étape 2 (trial level) ne fournit pas toujours une estimation du

coefficient de détermination R2 ajusté. Des problèmes numériques sont
fréquemment rencontrés et sont influencés par le nombre et la taille des groups
(ou essais) ainsi que les hypothèses qui sont faites sur le risque de base
(dépendant ou non de chaque essai).
Ces problèmes numériques ou de non-convergence arrivent souvent (2,7) ce
qui illustre le besoin de développer de nouvelles méthodologies de validation
des critères de substitution.
2. Objectif
Notre objectif est d’étudier les performances des méthodes actuelles de
validation des critères de substitution en survie (2) et de les comparer à de
nouvelles approches.
3. Méthode et Applications
Nous allons travailler sur une étude par simulations pour étudier les
performances de la méthode de validation proposée par Burzykowski et al.
(4,9). Nous nous intéresserons plus particulièrement à l’influence de la taille et
du nombre d’essais, de la proportion de données censurées, du niveau de
« surrogacy » au niveau individuel ou essai et de l’effet traitement. Ces
performances seront comparées à celle d’une nouvelle approche proposée.
Ces développements seront également illustrés sur des données réelles de
méta-analyses (3,10).
Compétences requises :
Très bonnes connaissances en biostatistique (modélisation) et bonne
connaissance de la programmation sous R. Ecole d’ingénieur en statistique
(ENSAI, INSA, ENSAE, ISUP … ou équivalent) ou Master 2 en Biostatistique.
Ce projet pourra se poursuivre par une thèse de doctorat en Biostatistique.
Structure d’accueil :
Centre de Recherche INSERM U897 – Equipe Biostatistique
ISPED – Université Bordeaux Segalen
146, rue Léo Saignat
33076 Bordeaux Cedex
http://www.isped.u-bordeaux.fr/
Encadrement : Virginie Rondeau (INSERM, U897, Bordeaux)
Durée du stage : 5-6 mois

Gratification du stage : selon les grilles prévues par l’INSERM (~550 euros /
mois)
Contact :
Virginie Rondeau
[e-mail]
Tel: [phone]
REFERENCES :
1. Prentice RL. surrogate endpoints in clinical trials: definition and
operational criteria. Stat Med. 1989;8:431–40.
2. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M. The Evaluation of Surrogate
Endpoints. Springer. Springer, editor. 2005. 410 p.
3. Buyse M, Molenberghs G, Paoletti X, Oba K, Alonso A, Van der Elst W, et
al. Statistical evaluation of surrogate endpoints with examples from
cancer clinical trials. Biom J. 2015 Feb 12;
4. Michiels S, Le Maître A, Buyse M, Burzykowski T, Maillard E, Bogaerts J,
et al. Surrogate endpoints for overall survival in locally advanced head
and neck cancer: meta-analyses of individual patient data. Lancet Oncol.
2009 Apr;10(4):341–50.
5. Buyse M, Burzykowski T, Carroll K, Michiels S, Sargent DJ, Miller LL, et
al. Progression-free survival is a surrogate for survival in advanced
colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25(33):5218–24.
6. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M, Geys H, Renard D. Validation
of surrogate end points in multiple randomized clinical trials with failure
time end points. Appl Stat. Blackwell Publishers; 2001;50(4):405–22.
7. Li Y, Taylor JMG, Elliott MR, Sargent DJ. Causal assessment of
surrogacy in a meta-analysis of colorectal cancer trials. Biostatistics. 2011
Jul;12(3):478–92.
8. Renfro L a, Shi Q, Sargent DJ, Carlin BP. Bayesian adjusted R2 for the

meta-analytic evaluation of surrogate time-to-event endpoints in clinical
trials. Stat Med. 2012 Apr 13;31(8):743–61.
9. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M. The validation of surrogate end
points by using data from randomized clinical trials: a case-study in
advanced colorectal cancer. J R Stat Soc Ser A (Statistics Soc. 2004
Feb;167(1):103–24.
10. Pignon J-P, le Maître A, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of
chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93
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